基于中西醫病因特點的射血分數保留性心力衰竭小動物模型建立分析

鐘森杰 李靜 楊夢 黃淑敏 李琳 胡志希 胡思遠

〔摘要〕 射血分數保留性心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction， HFpEF）的發病率逐年上升，成為心力衰竭的主要患病形式，但其病理機制尚未明確，目前缺乏有效治療方案。通過合理模擬臨床病因，以復制出穩定可靠的HFpEF病證一體化模型，是開展HFpEF中西醫基礎研究的前提?；贖FpEF的中西醫病因病機特點，概述現有HFpEF及其中醫證候模型的建立方法，探討不同方法的優勢與局限，闡明發展思路。HFpEF建立方法主要涉及主動脈縮窄或高血壓引發的心室壓力超負荷、心肌缺血損傷、糖尿病心肌損傷等。其中，主動脈縮窄所致的壓力超負荷模型為優先選擇，但存在每類模型僅反映HFpEF部分特征或僅代表整體病程某一階段的局限；證候建立方法主要涉及HFpEF辨證與額外施加“證”的致病因素，兩類方法相互矛盾且各自具有一定局限。據此提出多種西醫病因共同作用以聯合誘導HFpEF、施加中醫病因應遵循HFpEF證候本質、合理把握病證發生的時間窗等發展思路，以期促進HFpEF病證一體化模型的有效建立。

〔關鍵詞〕 射血分數保留性心力衰竭；嚙齒類動物；動物模型；舒張功能障礙；病證一體化；病因

〔中圖分類號〕R256.2 ? ? ? 〔文獻標志碼〕A ? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674－070X.２０23.03.005

Modeling the small animal with HFpEF based on etiological characteristics of

Chinese and western medicine

ZHONG Senjie1，2， LI Jing1， YANG Meng1， HUANG Shumin1， LI Lin1， HU Zhixi1*， HU Siyuan1*

1. Diagnostic Institute of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China;

2. The First Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine， Guangzhou， Guangdong 510405， China

〔Ａｂｓｔｒａｃｔ〕 The incidence of heart failure with preserved ejection fraction （HFpEF） is increasing year by year and HFpEF has become the main form of heart failure. However， its pathological mechanism remains unclear， and there is no effective treatment scheme at present. It is the premise of basic studies on HFpEF in Chinese and western medicine to replicate a stable and reliable integrated pattern-disease model of HFpEF by reasonably simulating clinical etiology. Based on the etiology and pathogenesis characteristics of HFpEF in Chinese medicine and western medicine， this paper summarized the existing establishment methods of HFpEF and its TCM pattern model， explored the advantages and limitations of different methods， and clarified the development ideas. The establishment of HFpEF mainly involved ventricular pressure overload caused by aortic coarctation or hypertension， myocardial ischemia injury， diabetic myocardial injury， and the others. Among them， the pressure overload model caused by aortic coarctation was preferred， but each model type only reflected partial characteristics of HFpEF or only represented a certain stage of the overall disease course. The methods of pattern establishment mainly involved HFpEF pattern differentiation and the pathogenic factors of additional pattern. The two methods were contradictory and each had certain limitations. Therefore， it is proposed that various western medicine etiologies should act together to induce HFpEF， and the application of TCM etiology should follow the essence of HFpEF pattern and control the time window of disease occurrence reasonably， thus enabling to establish the integrated HFpEF disease-pattern model.

〔Ｋｅｙｗｏｒｄｓ〕 heart failure with preserved ejection fraction; rodents; animal model; diastolic dysfunction; integration of disease and pattern; etiology

心力衰竭（heart failure， HF）是心臟結構或功能異常導致心室充盈或射血能力受損的一種復雜臨床綜合征，為多種心血管疾病的終末階段[1]。目前的HF指南根據左室射血分數（left ventricular ejection fraction， LVEF），將HF主要分為兩大類，即射血分數下降的HF（heart failure with reduced ejection fraction， ?HFrEF）與射血分數保留的HF（heart failure with preserved ejection fraction， HFpEF）[2]。流行病學調查數據顯示，HFpEF約占HF患病人數的50%，并隨老齡化趨勢而升高，成為HF患病的主要形式[3]。HFpEF的病理機制尚未完全明確，目前缺乏行之有效的治療策略，并由此帶來的高發病率、高死亡率，使其成為心血管領域的研究重點[4]。

中醫藥治療HF具有獨特的優勢，研究人員將愈來愈多的目光聚集于中醫藥領域。中醫藥應用于HFpEF的基礎研究日趨增多，動物模型是HF基礎研究的重要載體，嚙齒類小動物模型（大鼠、小鼠）因實驗開展便利、成本低廉、適合大規模運用等特性，是制作HF模型最為常用的動物種屬[5]。在穩定的HFpEF小動物模型基礎上，進一步建立符合臨床實際的中醫證候模型，是開展HFpEF中醫藥基礎研究的首要前提，有助于深入闡明HFpEF病理機制與探求藥物療效機制[6]。本文查閱相關研究文獻，對HFpEF的中西醫病因病機、現有小動物模型與模型證候本質進行概述，探討不同模型建立思路的優勢、局限，以及與臨床實際的吻合程度，闡明發展思路，旨在為HFpEF病證結合模型的合理建立提供新思路。

1 HFpEF病因病機分析

1.1 ?現代醫學病因病機

HFpEF具有HF的常見臨床表現特征，如心臟結構異常、心肌纖維化、呼吸困難、肢體水腫等，但大多數HFpEF患者出現的左心室向心性重構截然不同于HFrEF的偏心性重構，同時LVEF無顯著改變或輕度下降，主要病理特點為靜息或壓力下心室舒張功能障礙[7]。導致心室舒張功能障礙的因素眾多，如鈣離子復位延緩、心室順應性減退、心室充盈障礙、心室舒張勢能減弱等，高血壓、肥厚型或浸潤性心肌病、冠心病、心律失常等心血管疾病與代謝綜合征、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病等心外疾病均可引發心室舒張功能障礙[8-9]。由此可見，HFpEF的病因復雜，誘發HFpEF的基礎性疾病多樣且相互間差異性大。

現階段有觀點認為高血壓與冠心病是HFpEF的獨立危險因素，其中高血壓更是血管疾病相關HFpEF的重要病因[10]。一項研究發現，高血壓人群較血壓正常人群具有更高的HF發病率[11]。高血壓引發HFpEF的病理機制較為明確，血壓升高與外周阻力增加將加重心室后負荷，直接引發心室向心性肥厚與心室重構，伴隨腎素-血管緊張素系統激活，促進心肌纖維化，心室順應性下降，并最終導致舒張功能障礙[12]。此外，盡管冠心病對HFpEF發病的影響較小，但冠心病引起的心肌缺血和動脈血管損傷亦是導致舒張功能障礙的重要因素[13]。

1.2 ?中醫學病因病機

根據臨床癥狀與體征，中醫學將HF歸為“心悸”“水腫”“心水”“心脹”等范疇，現已規范命名為心衰病。中醫學對HF的病因病機已形成較為統一的認識，即為本虛標實之證，心氣、心陰、心陽虛衰為發病之本，瘀血、痰濁、水飲停聚為發病之標，病位以心為主，但也與五臟密切相關[14]。舒張功能障礙是多種因素共同作用的慢性病理過程，飲食失常、情志內傷、年老體衰、勞累過度、久病耗傷、感受外邪等諸多因素，均可損傷心之氣血陰陽，致血行不利或水飲停聚，臟腑功能衰退而發為心衰病[15]。

值得注意的是，HFpEF雖具有HF的共性特征，但在病理機制與臨床表現上又異于HFrEF，兩者的中醫病因病機必然有所區別。大量HF病因病機研究因納入HFrEF患者，故其結論并不完全適用于HFpEF。HFpEF病情較HFrEF輕，發病也較早，其病機應為HF早中期的本虛為主或標本并重?？傮w而言，中醫學仍缺乏對HFpEF病因病機特異性的深入探討，也未能實現HFpEF與HFrEF病因病機的細化區分。近年來，有學者進行了前瞻性探索，基于證素分布規律的研究發現，HFpEF以氣虛或陰虛為本，水停、血瘀、痰濁為標，氣虛水停證為主要證型[16-17]。

2 HFpEF小動物模型的建立方法概述

2.1 ?壓力超負荷型

壓力超負荷型HFpEF模型的建立原理在于增加心臟負荷，多兼具血壓升高，使心臟長期負荷過載，常以心肌肥厚作為主要代償機制，逐步引發心室重構、心肌纖維化等，終致舒張功能下降而出現HFpEF[18]。壓力超負荷是建立HFpEF模型的常用方法，具體方法概述如下。

2.1.1 ?主動脈縮窄 ?主動脈縮窄的原理是通過特殊器具縮窄主動脈直徑，造成血流阻力升高并加重心室后負荷，以此建立HFpEF。根據縮窄部位分為主動脈弓縮窄（transverse aortic constriction， TAC）與腹主動脈縮窄（constriction of the abdominal aorta， AAC）。

TAC模型貼近臨床上因主動脈狹窄而致HF的病理特點，該模型手術方法成熟，已形成較統一的共識：研究動物品系多選用雄性C57BL/6小鼠，將主動脈弓縮窄為26G（0.46 mm）或27G針頭（0.41 mm）外徑大小，術后2周出現左心室向心性肥厚、收縮功能代償性增強、舒張功能損傷，術后4～8周發展為失代償階段[19-20]?？s窄程度決定TAC模型的病理改變嚴重與否和失代償期的發生時間。研究發現27G針頭模型比26G針頭模型具有更嚴重的心功能障礙與心肌纖維化，存活率更低[20]。C57BL/6系小鼠對壓力負荷的心臟反應較理想，故大量研究優先使用該動物品系[21]。近年來，亦有研究對常用的SD或Wistar大鼠行TAC術，探索建立TAC大鼠模型的可行性，結果發現大鼠模型同樣可模擬“代償性心室肥大-失代償性HF”病理過程，其病理特點與小鼠模型存在共性，但大鼠模型的病理進程與失代償期略晚于小鼠模型，行TAC術3周以后發生心肌肥厚，術后約9周出現失代償表現[22-23]。

AAC模型的縮窄部位多為大鼠雙側腎動脈分支上方，縮窄方法與TAC術相似，造成腹主動脈縮窄50%～60%，以增加外周循環阻力，術后4周為高血壓心室肥厚階段，術后8周HF模型成模率達70%以上，逐步進入失代償期[24-25]。TAC小鼠模型所需時間短，模型成功率高，但傳統TAC術需要打開胸廓與氣管插管，高難度的手術操作致使模型死亡率也相對較高，AAC術的操作難度與動物損傷則要低于TAC術[26]。近年有研究探索非開胸式的TAC術，有效降低模型死亡率[27]。TAC與AAC模型均具有時間依賴性特點，即HFpEF的形成是逐步進展，但隨長期的心室擴張與心功能障礙，模型可能會收縮功能損傷而發展為HFrEF，模型亦存在一定局限[28]。

2.1.2 ?自發性高血壓 ?此模型對動物品系有特殊要求，選用由遺傳基因調控的自發性高血壓大鼠（spontaneously hypertensive rats， SHR）。SHR的高血壓自發率可達100%，無需特殊技術干預即可模擬人類原發性高血壓與高血壓性心血管病的病理過程，模型首先出現持續性高血壓，隨后發展為進展性心室肥厚，后期引發舒張功能障礙而成HFpEF模型[29]。此模型的建立方法亦存在顯著局限，即模型建立周期長，HFpEF的成模時間不定，目前的研究文獻未形成統一結論[30]。高血壓性HF多發于老年人群，采用老齡SHR更能貼近人類的病理狀態，且性別也是重要的影響因素，有研究發現，雄性SHR在15～18個月齡階段出現心室擴張、舒張功能障礙、紅細胞超氧化物增多等病理表現[31]。

2.1.3 ?鹽敏感性高血壓 ?此類模型的建立方法有醋酸脫氧皮質酮（deoxycorticosterone acetate， DOCA）鹽敏感與Dahl鹽敏感。其中Dahl鹽敏感大鼠對鹽高度敏感，其高血壓形成機制與高鹽負荷下的腎功能障礙相關，模型所患高血壓屬低腎素鹽敏感型高血壓，腎功能不全是影響該模型病理進展的重要因素[32]。Dahl鹽敏感性高血壓模型在造模過程中定量飼養高NaCl含量飼料，12周時可出現舒張功能障礙、舒張末期容積下降，16周以后進入失代償階段，LVEF維持在正常范圍[33]。DOCA鹽敏感模型的操作則相對復雜，首先切除單側腎臟，隨后皮下給予DOCA，并結合高鹽飲食或溶液灌胃，可持續發展為HFpEF。已有研究證實，小鼠在術后11～14 d出現高血壓與舒張功能障礙，且無收縮功能障礙[34-35]。Dahl鹽敏感模型特點與SHR相似，操作方法簡便，且造成HFpEF的時間節點更明確，但周期長。而DOCA鹽敏感模型的舒張功能障礙進展極為迅速，周期雖短，但不適用于高血壓發展至HFpEF的慢性病理過程。

2.2 ?心肌缺血型

當因各種因素造成心肌缺血時，可致心室松弛性減低或心肌僵硬度升高，伴隨炎癥、水腫等病理變化，最終可引發HFpEF。心肌缺血是舒張功能不全的重要因素之一，故引發心肌缺血損傷亦是HFpEF模型的建立方法。

2.2.1 ?注射異丙腎上腺素 ?異丙腎上腺素作為非選擇性β腎上腺素受體激動劑，大劑量可造成心肌組織急性供血不足，誘導心肌缺血缺氧，已廣泛應用于建立心肌缺血損傷模型。對大鼠或小鼠采用腹腔注射或皮下注射或泵植入等干預方式，旨在激動心肌細胞β1受體，心肌細胞強烈收縮，心臟耗氧與負荷上升而引發缺血損傷，所造模型的心肌缺血與酶學病變特點貼近于臨床的急性心肌梗死[36-37]。有研究探索每日皮下注射2.5 mg/kg的方式，約4周可成HFpEF模型[38]。此方法通過不同的注射方式、劑量、周期等因素，還可應用于建立心肌肥厚、心肌梗死等模型，受諸多因素限制而發生HFpEF的時間窗具有不穩定性。

2.2.2 ?冠狀動脈微栓塞 ?通過微創介入方法栓塞冠狀動脈，阻斷心肌供血，可導致慢血流或無復流現象，引發冠狀動脈儲備減少與心肌缺血病變，進而損傷心功能，建立原理與冠狀動脈結扎類似[39]?，F階段的冠狀動脈微栓塞HF模型多建立在豬、羊、犬等大型動物上，小動物模型仍在不斷探索中，且造成微栓塞的方法多樣。有研究在阻斷大鼠升主動脈的同時向左心室注射同源血栓微顆粒，術后2周出現明顯的微梗死、心肌細胞凋亡、心功能降低與左室擴張，收縮功能雖受損，但LVEF仍高于50%[40]。

2.3 ?糖尿病心肌病型

糖尿病明顯增加HF的發生風險，心血管并發癥是糖尿病患者死亡的主要原因之一[41]。糖尿病過程中出現的糖脂代謝失衡、胰島素抵抗、氧化應激增加、炎癥等病理反應，對心肌具有多重損傷效應，可誘導心室重構與舒張功能障礙，引發HFpEF，糖尿病導致的HFpEF多見于糖尿病心肌病的早中階段[42-43]。目前應用較廣泛的造模方法為以下兩種。

2.3.1 ?鏈脲佐菌素誘導 ?鏈脲佐菌素對某些種屬動物的胰島β細胞具有選擇性破壞作用，通過單次較大劑量或多次小劑量的給藥方式可建立Ⅰ型或Ⅱ型糖尿病模型。在鏈脲佐菌素干預大鼠10周后，出現左心室肥厚、舒張功能不全、收縮功能受損，但LVEF維持在正常范圍[44]。高糖高脂膳食可誘導胰島素抵抗與糖脂代謝紊亂，另有研究將高糖高脂膳食與小劑量鏈脲佐菌素誘導相結合，12周后出現心室肥厚與舒張功能障礙[45]。

2.3.2 ?瘦素受體缺陷 ?此模型需采用特殊的db/db瘦素受體缺乏小鼠，該鼠種敲除了Leptin受體基因，可自發病理性肥胖，并伴隨繼發于Ⅱ型糖尿病的高血糖，常應用于探討肥胖和糖尿病對HFpEF的共同作用[46]。有研究發現db/db小鼠在5個月齡以后出現HFpEF，表現為心臟結構和功能損傷，氧化應激增加，舒張功能障礙，而LVEF保持正常[47]。

2.4 ?其他建立方法

除上述較為常用的建立方法外，目前的研究人員亦進行了諸多創新性探索，如自發性衰老、血管緊張素Ⅱ誘導、心房起搏誘導、腎血管性高血壓等，以及高血壓合并糖尿病、高血壓合并高血脂等復合型建立方法[48]。這些方法對于建立HFpEF模型的意義值得更為深入探討。HFpEF小動物模型建立方法詳見表1。

3 HFpEF小動物模型的中醫證型建立方法概述

病證結合是中醫藥基礎研究的重要指導原則，故在穩定的HFpEF模型基礎上，模擬中醫病因或探索模型證候本質，從而建立HFpEF與中醫學“證”共存的病證一體化模型，具有重要意義。本課題組已撰文論述病證結合模型建立的兩類基本思路，即病因型（施加病因因素以誘導特定的“證”）或辨證型（通過合理評價以檢驗模型未知的“證”）[49-51]?；谏鲜鰞深愌芯克悸?，概述HFpEF小動物模型的中醫證型建立方法。

3.1 ?氣虛血瘀證

目前的大量HFpEF模型均涉及血壓升高誘導的心室后負荷增加。有觀點認為高血壓是導致舒張功能障礙的重要因素，舒張功能不全與心氣虛損存在密切關聯，心氣虛衰則致血行不暢，氣虛血瘀證又為高血壓致舒張功能障礙的主要證型[52]。一項基于宏觀表征、行為學、心功能指標的客觀評價研究發現，TAC模型術后4周持續存在氣虛證候要素，并于術后8～12周發展為氣虛血瘀證，與前文觀點相一致[53-54]。另一項基于方藥療效反證的前瞻性研究有相同發現，在TAC模型的失代償HFpEF階段，活血化瘀法的療效顯著且優于益氣養陰法與益氣溫陽法，驗證模型與血瘀狀態具有高度相關性，但益氣法與活血法聯用的干預效應仍待探討[55]。學術界普遍認為左冠狀動脈前降支結扎法制作的HF模型較好地體現氣虛血瘀證特點[56-57]，而關于HFpEF模型與氣虛血瘀證的關系則知之甚少，上述研究證據認為TAC模型在某一階段與氣虛血瘀證確有關聯。

3.2 ?氣陰兩虛證

心氣虛衰為HF發病的始動因素，隨病程發展可進而損及陰陽，而出現心氣陰虛或心陽氣虛。一項關于高血壓致HF患者的中醫證候分型規律研究發現，氣陰兩虛證亦是主要證型之一[58]。這一規律亦在動物實驗中得到證實。兩項關于益氣養陰法與益氣溫陽法對HFpEF模型的療效對比研究發現，無論是鹽敏感性高血壓模型，還是AAC模型，益氣養陰法均展現出顯著療效，且優于益氣溫陽法，推測兩類模型屬氣陰兩虛證[59-60]。氣陰兩虛證多見于HF的早中期，與舒張功能障礙的發生時間節點相符合，現有動物研究證據也佐證兩者間的內在聯系。

3.3 ?陽虛證

心體陰而用陽，心陽虛衰是導致心功能減退的重要因素，HF進展中往往伴隨畏寒肢冷、脈沉弱等虛寒之象。故對動物模型施加可導致陽氣虛衰的病因因素，以模擬陽氣損傷的病理過程，亦是主要研究思路之一。在AAC術所致的HFpEF模型基礎上，將動物每日定時冷藏于低溫冰柜中，持續4周以上，模擬“寒邪傷陽”的病理過程，以此建立陽虛證模型[61-62]。此類“寒邪傷陽”的模擬方法是致動物陽氣虛損的經典研究思路，應用較為廣泛，同樣適用于HFrEF模型或HF以外的其他疾病模型。

3.4 ?其他證型

由前文可知，心之氣、血、陰、陽異常是HFpEF證候模型建立的切入點。HFpEF由多種基礎病發展而來，可能兼具基礎病的病機特點，近年亦有學者根據基礎病的病機特點建立證候模型，進行了諸多創新探索。如濕熱證為2型糖尿病的常見證型，有研究在db/db小鼠糖尿病模型的基礎上，通過高脂飲食結合濕熱環境的復合因素建立濕熱證模型，持續10周直至心臟舒張功能減退[63]。另有研究發現晚期SHR符合肝腎陰虛證的證候特點，但暫未結合心功能進行探討[64]。上述有益探索為HFpEF模型的建立提供新思路。

HFpEF小動物模型的中醫證型建立方法詳見表2。

4 模型建立方法分析與展望

4.1 ?HFpEF建立方法分析

HFpEF的病因與發病機制復雜多變，其動物模型的建立方法亦呈現多樣化。當前HFpEF小動物模型的建立思路，在于精確控制可引發心臟舒張功能障礙的風險因素，如高血壓導致心室壓力超負荷、心肌缺血損傷、糖尿病心肌損傷等，從而模擬臨床實際的發病過程。其中，高血壓誘發HFpEF的病理機制較明確，且貼近臨床調查結果，故目前應用最為普遍的是血壓升高導致的心室壓力超負荷模型[65]?；谀Ｐ偷姆€定性考慮，TAC是優先選擇，其所造模型的可重復性好、個體間差異小，發生HFpEF的時間節點明確且可通過調整縮窄程度把控，但有較高技術要求，手術創傷亦是不可忽視的干擾因素?；诜椒ǖ牟僮餍钥紤]，Dahl鹽敏感性高血壓、異丙腎上腺素誘導亦是理想選擇，兩類方法的操作簡便可控，有效避免因技術差異所導致的誤差。但Dahl鹽敏感性高血壓的周期較長，異丙腎上腺素誘導原理與抑制心臟功能有關，且受劑量、周期、注射方式影響而穩定性欠佳。此外，糖尿病心肌病、自發性高血壓、冠狀動脈微栓塞等方法雖存在成模時間不穩定或技術難度大等局限，而應用于HFpEF的研究較少，但均立足于不同的發病機制角度，模擬不同基礎病發展至HFpEF的病理過程，具有各自的病理變化側重點而更具針對性。

現階段的HFpEF模型建立存在兩個亟須注意的關鍵要點，每類模型僅反映了HFpEF的部分特征，或僅代表了HF病程的某一階段。一方面，HFpEF并非為上述建立方法的最終結局，而是整體病理過程的某一階段，即階段性結局，如TAC模型等大部分HFpEF模型會伴隨心室擴張、收縮功能障礙進展為HFrEF[66]。而且同一方法不同條件下（如TAC術的不同縮窄程度）的舒張功能障礙出現時間會有所差異，故HFpEF發生的時間窗把握極為重要，模型成功后也應定期測定心功能以確保仍處于HFpEF階段。另一方面，每類模型均具有獨特的發病特點、病理過程，每一模型僅能從一個或數個側面模擬HFpEF的部分病理特點?，F有技術條件下，某些驅動舒張功能障礙的遺傳或環境因素仍難以在動物中復現。當然，一種動物模型涵蓋HFpEF所有病因與特征是不現實的，并不存在普遍適用的最佳模型，應綜合考慮研究方案以選擇適用方法。臨床中HFpEF往往與多種基礎病或并發癥共存，近年有研究探索了壓力超負荷聯合高脂飲食等復合因素法[67-68]。與單一因素致病比較，這一思路更符合HFpEF的復雜發病機制，也更貼近老齡化HFpEF的基礎病多、并發癥多等特點，涵蓋更多病理變化而適用范圍更廣泛。多種因素如何協同作用以合理誘發HFpEF，是今后的重要命題。

4.2 ?中醫證型建立方法分析

以穩定合理的HFpEF模型為前提，施加病因制作證候或合理評價檢驗證候，是建立HFpEF病證一體化模型的主要思路，當前以辨證型思路應用模型更廣，其中又以方藥療效反證最為常用。盡管臨床四診方法無法套用于小動物，但仍可通過某些動物外在表征與可量化的行為學、心功能、心臟結構等指標，或以方藥療效為依據的反證法，從中管窺出各HFpEF模型的潛在證候?，F階段的HFpEF模型辨證研究較少，集中于壓力超負荷型模型，而缺乏對其他模型尤其是自發性模型的探討。從當前結果而言，本虛以氣虛或氣陰兩虛為主，標實以血瘀為主，壓力超負荷模型的證候特點與臨床中高血壓致HF的證型分布規律較契合[58]。即使同屬壓力超負荷模型，不同方法所制模型也存在證型差異，如基于方藥療效反證的研究結果顯示，益氣養陰法對TAC模型與鹽敏感性高血壓模型展現出不一致的療效反應。提示造模方法、病理階段的異質性可影響HFpEF證候本質，不同方法建立的同類型模型存在顯著的內環境差異，難以將舒張功能障礙或血壓升高等微觀特征必然等同于某一證候，這也與中醫學“同病異證”理論具有趨同性。此外，由于HFpEF與證候的動態發展性，合理的時間窗選擇同樣重要[69]。

病因型與辨證型的建立思路各有優勢與局限。病因型因施加“證”的致病因素，會使證候表現更顯著突出，但存在主觀偏向性；辨證型從疾病中探索證候而更具客觀性，但在某些動物表現評價、方藥選擇等方面的可信度仍存爭議[70]?？v覽兩類思路在HFpEF模型的應用，相互之間可見矛盾之處，即病因型多建立陽虛證，未與辨證型所探討的氣陰兩虛證或氣虛血瘀證相一致，而是另有目的建立另一證候?！安　迸c“證”本質上是中西醫學體系對同一病理狀態的不同角度認知，只要模型存在客觀病理變化，即可能有相關的證候特征表達。概括而言，疾病模型上的“證”，可能已自發形成而無須額外病因。若某類HFpEF模型確實存在自身特有的證候特征，此時施加額外病因，且所制證候非HFpEF本質證候，則可導致“兩證共存”。鑒于兩類思路均有一定局限性，故將兩類思路有機結合、優勢互補，應是重要發展方向。筆者以TAC模型為例提出設想：現已探索TAC模型在某一時間窗與血瘀證密切關聯，故可在此基礎上施加血瘀證的致病因素，以使證候特征更顯著，即遵循模型證候本質施加病因，這一思路也可為各類病證結合模型提供借鑒。

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〔收稿日期〕2022-11-16

〔基金項目〕國家自然科學基金項目（82274412，81774208）；湖南省自然科學基金項目（2020JJ4062，2020JJ5408）。

〔第一作者〕鐘森杰，男，博士，在站博士后，研究方向：心血管疾病證本質與診治規律研究。

〔通信作者〕*胡思遠，男，博士，講師，E-mail：6484808@qq.com；胡志希，男，博士，教授，博士研究生導師，E-mail：003405@hnucm.edu.cn。