基于Meta分析和網絡藥理學探討五苓散降眼壓和治療黃斑水腫的“異病同治”療效及機制

湯鈺 陳惠媚 陳雄 姚小磊

〔摘要〕 目的 基于中醫學“異病同治”理論，采用Meta分析評價五苓散降眼壓和治療黃斑水腫的效果，并結合網絡藥理學預測其可能的作用機制。方法 檢索知網、萬方、維普、PubMmed、Web of science、Embase、Cochrane library等數據庫，收集五苓散降眼壓和治療黃斑水腫的隨機對照試驗（randomized controlled trial， RCT），采用RevMan 5.4軟件進行統計處理，評價五苓散降眼壓及消黃斑水腫的實際效果。運用中藥系統藥理學數據庫與分析平臺（traditional Chinese medicine systems pharmacology database and analysis platform， TCMSP）獲取五苓散活性成分及對應靶點，利用GeneCards等數據庫檢索疾病靶點，將藥物與兩疾病靶點分別取交集獲取共有靶點。通過STRING數據庫構建蛋白質-蛋白質相互作用（protein-protein interaction， PPI）網絡，使用Cytoscape 3.8.2構建“藥物成分-共有靶點-疾病”網絡，借助Metascape平臺對五苓散降眼壓及治療黃斑水腫的共有靶點進行GO分析和KEGG通路分析。結果 共納入9篇RCT。Meta分析結果顯示五苓散能夠有效降低黃斑中心區厚度，并能降低眼壓。五苓散同治二病的關鍵靶點主要涉及CTNNB1、JUN、STAT3、CASP3、CCND1和PPARG。KEGG的富集結果主要集中在AGE-RAGE信號通路、細胞凋亡通路、FoxO信號通路和p53信號通路等。結論 五苓散能夠通過多靶點、多通路對黃斑水腫和高眼壓相關疾病發揮共同治療作用，本研究初步揭示了五苓散降眼壓和治療黃斑水腫的潛在機制，結果可為探析中醫治療相關眼病及新藥開發提供參考。

〔關鍵詞〕 五苓散；異病同治；眼壓；黃斑水腫；Meta分析；網絡藥理學

〔中圖分類號〕R276.7 ? ? ? 〔文獻標志碼〕A ? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674－070X.２０23.03.018

Efficacy and mechanism of "same treatment for different diseases" of Wuling Powder in treating ocular hypertension and macular edema based on Meta-analysis and network pharmacology

TANG Yu1， CHEN Huimei1， CHEN Xiong1， YAO Xiaolei2*

1. Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China;

2. The First Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410007， China

〔Ａｂｓｔｒａｃｔ〕 Objective To evaluate the efficacy of Wuling Powder （WLP） in lowering intraocular pressure （IOP） and treating macular edema by Meta-analysis， and to predict the possible action mechanism by network pharmacology based on the theory of "same treatment for different diseases" in Chinese medicine. Methods Randomized controlled trials （RCT） of WLP in lowering IOP and treating macular edema were collected by searching CNKI， Wanfang， VIP， PubMed， Web of science， Embase and Cochrane library. Statistical analysis was performed with RevMan 5.4 software， and the actual effects of WLP in lowering IOP and relieving macular edema were evaluated. After that， the active constituents and related targets of WLP were obtained by TCMSP database and targets of the two diseases were obtained by GeneCards database. The common targets were obtained by the drug-disease intersections. The protein-protein interaction （PPI） network was constructed by STRING database and the common targets of drug component-disease network was constructed by Cytoscape 3.8.2. The GO and KEGG pathways analysis of the common targets of WLP in lowering IOP and relieving macular edema was performed with Metascape platform. Results A total of 9 RCTs were included. Meta-analysis results showed that WLP can reduce the thickness of the central macular area and lower IOP. The key targets of WLP in treating the two diseases are CTNNB1， JUN， STAT3， CASP3， CCND1 and PPARG. The result of KEGG enrichment analysis mainly focused on the signaling pathways of AGE-RAGE， apoptosis， FoxO， and p53. Conclusion WLP can play a joint therapeutic effect on macular edema and IOP related diseases through multiple targets and pathways. This study preliminarily reveals the potential mechanism of WLP in treating both macular edema and elevated IOP， which might provide reference for Chinese medicine treatment of related ophthalmopathy and the development of new drugs.

〔Ｋｅｙｗｏｒｄｓ〕 Wuling Powder; same treatment for different diseases; intraocular pressure; macular edema; Meta-analysis; network pharmacology

臨床上，黃斑水腫（macular edema， ME）和高眼壓（high intraocular pressure， HIOP）常常相互影響，ME患者行玻璃體腔注射術后常繼發HIOP[1-2]；具有慢性HIOP史的患者白內障術后ME較頻發[3-4]；降眼壓常用藥前列腺素衍生物的促炎作用會增加ME的風險[3，5]；青光眼小梁切除術可能會導致黃斑厚度增加等[6]。HIOP和ME若未及時治療，都將對視力造成難以逆轉的嚴重損害，當兩者互為因果、聯合發病時，其治療方法就成了關鍵難點。

HIOP是房水外排阻力增大導致的房水潴留所致，而ME主要表現為黃斑區細胞間隙出現液體異常積聚。二病病理都有局部血流及水液的運行不暢，在中醫學病機為脈絡不利導致的津液外滲與瘀積。治療上往往要注意活血利水、行氣通絡法的應用。五苓散出自《傷寒論》，其利水滲濕、溫陽化氣之功效使之“適用于水濕內停一切眼病”，其在中醫臨床上不僅被用來降眼壓，還被應用于ME的治療[7-9]。為明確五苓散降眼壓和治療ME的有效性，以及預測其潛在治療成分、靶點及通路，本研究首先采用Meta分析評價五苓散對此二病的療效，然后運用網絡藥理學方法初步預測五苓散“異病同治”這兩種疾病的可能機制，為五苓散的臨床應用及機制探索提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 ?五苓散降眼壓和治療ME的Meta分析

兩名研究者以“五苓散”“黃斑水腫”“眼壓”及英文檢索詞“Wuling Powder”“Wuling San”“macular edema”“intraocular pressure”等關鍵詞在中國知網、萬方、維普、PubMed、Web of science、Embase、Cochrane library數據庫中檢索，采用主題詞和自由詞結合的檢索方式，篩選五苓散治療黃斑水腫及高眼壓疾病的國內外隨機對照試驗（randomized controlled trial， RCT）進行數據采集（圖1），語言僅限中文與英文。數據采集過程中產生的分歧通過第3位研究者裁決。檢索研究截至日期為2022年5月31日，未設置檢索時間上限日期。結局指標包括黃斑中心區厚度及眼壓。排除重復文章、經驗類、動物實驗、綜述、會議論文、非RCT及全文不完整的文章。運用Jadad量表對納入研究的質量進行評估。1～2分表明研究質量較低，3～5分表明研究質量較高。檢索過程中，發現五苓散的青光眼臨床研究文獻比較陳舊，缺少RCT?？紤]到五苓散藥味組成簡單，其運用多通過合方加減的形式，且隨著現代醫學控制眼壓手段的蓬勃發展，中醫藥在青光眼領域的研究現更偏重于高眼壓癥的防治和視神經的保護。本文將五苓散治療黃斑水腫的RCT進行篩選納入，采用黃斑中心區厚度和眼內壓作為結局指標。采用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。

1.2 ?藥物-疾病靶點獲取及可視化

分別以“豬苓”“茯苓”“白術”“澤瀉”“桂枝”為關鍵詞，在TCMSP、TCMID和SwissTargetPredicition平臺上檢索，設定“口服生物利用度（oral bioavailability， OB）≥30%、藥物相似性（drug-likeness， DL）≥0.18”并結合文獻挖掘篩選出五苓散的主要有效活性成分及對應的作用靶點[10]。使用UniProt數據庫將上述靶點與人類疾病基因譜匹配獲得五苓散治療靶點。在GeneCards數據庫以“高眼壓癥（ocular hypertension）”“原發性開角型青光眼（primary open-angle glaucoma）”和“黃斑水腫（macular edema）”為關鍵詞檢索[11]，將原發性開角型青光眼和高眼壓癥的靶點做合集作為HIOP靶點。將五苓散靶點與HIOP和ME靶點分別取交集，繪制藥物-兩疾病靶點的Venn圖。采用Cytoscape 3.8.2軟件進行五苓散活性成分-靶點-疾病網絡構建[12]。

1.3 ?異病同治靶點、GO與KEGG通路富集

將五苓散治療HIOP和ME的靶點分別導入STRING 11.5網絡平臺[13]構建PPI網絡。使用Cytoscape

3.8.2軟件融合和繪制五苓散異病同治HIOP和ME的PPI網絡。取度值前25位的靶點蛋白繪制直方圖。將上述異病同治靶點通過Metascape數據庫（https：//metascape.org）進行KEGG通路富集分析及GO富集分析，并將結果導入微生信平臺（http：//www.bioinformatics.com.cn）進行可視化處理。

2 結果

2.1 ?基于“異病同治”理論，五苓散降眼壓和治療ME的Meta分析

本次研究共檢索到文獻115篇，去重后剩余64篇。經閱讀題目、摘要及全文，最終納入9篇文獻。其中5篇文獻的質量評分為3分[9，17-20]，1篇5分[8]，1篇2分[15]，2篇為1分[14，16]，詳見表1。為方便統計，本研究將納入病例數量統一為納入眼數而非個體病例數。納入研究的基本信息如表2所示。在黃斑中心區厚度比較上，共納入9篇文獻[8-9，14-20]，納入眼數共818只，其中對照組納入405只眼，觀察組納入413只眼。在降低眼壓比較上，共納入2篇文獻[8-9]，共納入167只眼，其中對照組84只眼，觀察組83只眼。結果顯示，五苓散能夠有效降低黃斑中心區厚度（圖2，MD=-26.51，95%CI[-31.10，-21.92]，P<0.000 01），并能降低眼壓（圖3，MD=-1.31，95%CI[-1.88，-0.75]，P<0.000 01）。對9個研究進行漏斗圖分析，各研究分布基本對稱，提示結果存在發表偏倚的可能性較?。▓D4）。

2.2 ?五苓散有效成分-作用靶點可視化

在TCMSP搜索到五苓散滿足條件的活性成分共46種。通過靶點匹配及文獻查閱，篩選出27種五苓散重要成分和53個重要靶點。將這些關鍵靶點于STRING數據庫進行PPI富集及靶點擴充，獲得151個相關治療靶點。在GeneCards數據庫篩選到1221個HIOP相關基因（相關度評分≥8）和1381個ME相關基因（相關度評分≥2），將151個五苓散活性成分相關靶點與兩疾病靶點分別取交集，得到兩疾病共同交集基因44個（圖5）。五苓散活性化合物-靶點-疾病網絡構建顯示五苓散“異病同治”ME和HIOP的關鍵成分是3β-乙酞氧基蒼術酮和常春藤皂苷元（圖6）。

2.3 ?五苓散異病同治靶點、GO與KEGG通路富集

五苓散治療ME和HIOP的PPI網絡及兩者融合后的網絡如圖7所示。結果包括44個節點，432條邊，平均節點度值19.6，靶點連線的邊數越多說明其越可能是關鍵的作用靶點?？梢娢遘呱惒⊥蜯E和HIOP的關鍵蛋白有CTNNB1、JUN、STAT3、CASP3、CCND1和PPARG等（圖8a）。使用Metascape數據庫對五苓散異病同治相關基因進行KEGG通路富集分析和GO功能富集分析，根據P≤0.01，得到顯著富集的相關通路206條，按富集顯著度篩選出排名前20的KEGG通路（圖8b）。共篩選出GO條目4072條。包括324條細胞組成（cellular component， CC）、421條分子功能（molecular function， MF）和3327條生物過程（biological process， BP），按照富集分數降序排列結果前15條顯著富集的條目（圖8c）。KEGG通路的富集分析結果有AGE-RAGE信號通路（hsa04933）、細胞凋亡通路（hsa04210）、FoxO信號通路（hsa04068）和p53信號通路（hsa04115）等。通過查閱KEGG數據庫，發現以上靶點和通路形成聯系緊密的互相作用網絡。五苓散的異病同治預測機制如圖9所示。

3 討論

3.1 ?五苓散治療ME和HIOP的中醫理論基礎

ME可歸于中醫學“視瞻昏渺”“視瞻有色”范疇，HIOP相關疾病屬于“青風內障”范疇。根據五輪學說，兩者均屬瞳神疾病。瞳神歸于水輪，在臟屬腎。腎氣充，則水濕代謝正常。因腎與膀胱相表里，水輪病變常與腎、膀胱有關[21]。ME和HIOP病理都包括局部血流動力學的改變和水液的堆積[1，22]，中醫學病機可解釋為目中脈絡不利，血行異常，津液外滲，瘀積眼內[23]。中醫學認為人體水飲運行不暢是臟腑水液氣化輸布功能的失調[24]，在治療兩病時，應注重方藥對脾、腎、膀胱等臟腑功能的調整，以改善水液及血液運行?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗份d：“諸濕腫滿，皆屬于脾?！逼偻?，主運化，脾氣健則水濕之邪不得泛濫；故以歸脾胃經之白術、茯苓健脾益氣、燥濕利水，使邪氣得以制約；以歸腎、膀胱經之豬苓、澤瀉利水滲濕，使邪氣從小便而出；佐以桂枝通經化氣之功，引藥入達病所，亦使邪氣有外出之路[25]。瞳神疾病病位在眼球內，病所高而深，故邪氣所處一般藥物難以到達，五苓散中白術、茯苓、豬苓、澤瀉皆有不同程度的化濕利水之效，而桂枝又能奏引藥上行，導邪外出之功，五藥合用，脾氣健，腎氣行，經脈通，則邪氣可去，水腫漸消。

3.2 ?ME和HIOP的主要病理機制及聯系

ME的病理特點是視網膜毛細血管通透性增高和血管內壓升高，其由神經膠質細胞介導的視網膜水離子代謝失衡，血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）和炎癥介質上調[22]。ME的發病與VEGF相關通路、激肽/激肽釋放酶系統、腎素-血管緊張素系統、氧化應激和炎癥密切相關[26]。研究表明青光眼患者的血清和房水中氧化應激標志物過度表達，引起的小梁網細胞的衰老和凋亡會導致房水流出的阻力增高[27]。HIOP可導致神經退行性改變，其病變核心問題是防治視網膜神經節細胞（retinal ganglion cell， RGC）的緩慢進行性死亡。RGC死亡的危險因素主要有軸漿流受阻導致的神經生長因子缺乏、自身免疫機制異常、谷氨酸毒性作用、內皮細胞異常、促炎細胞因子變化和氧化應激等[28]。綜上所述，ME和HIOP都與內皮細胞異常、細胞氧化損傷及凋亡等生物過程密切相關，存在病理生理學上的相似之處。

3.3 ?Meta分析結果分析

本研究納入的9項研究均為RCT研究。其中，3項研究[14-16]未交代具體隨機區組方法?？傮w納入研究質量較好。因為選題的特殊性，納入的9項研究均為國內研究，導致納入文獻存在一定的地域局限性。本研究Meta分析結果顯示五苓散的臨床使用能夠有效降低黃斑中心區厚度，與納入研究的結果一致。同時結果顯示五苓散觀察組和對照組的眼壓差異具有統計學意義。值得注意的是，由于缺少五苓散降眼壓的臨床RCT，本Meta分析采用的是五苓散治療ME的研究，并納入眼內壓作為第二結局指標，這樣更符合二者共病的真實情況。但因包含眼壓指標的研究較少，研究存在一定偏倚。同時，考慮到眼壓指標自身的特點，本研究選取的是較短療程的指標結果，可能會造成選擇偏倚。另外，由于研究時間及患者依從性有限，總體納入研究的試驗時間較短，未能顯示長期服藥對兩者指標的影響及停藥后的隨訪情況。建議今后的研究在提高研究質量的同時，規范干預的時長，從而為五苓散的臨床使用模式提供參考依據?？傮w看來，五苓散對黃斑中心區厚度和眼壓的同時降低作用能夠說明其“異病同治”ME和HIOP的療效。

3.4 ?網絡藥理學所預測的治療機制分析

本研究通過成分-靶點網絡的構建發現五苓散“異病同治”ME和HIOP的關鍵成分主要來自白術的3β-乙酞氧基蒼術酮和茯苓的常春藤皂苷元，現代藥理研究中這兩種化合物都有著明確的抗炎、抑凋亡作用[29-31]。另外，具廣泛抗炎、抗氧化效應的多種甾醇也排名富集有效成分前列[32]。這些化合物已驗證的治療作用與疾病治療需求較為吻合。富集的關鍵治療靶點中，CTNNB1在細胞的黏附過程中扮演重要角色，其下調會引起內皮連接不穩定，從而增高血管通透性[33]，導致滲出，影響到包括小梁網細胞在內的組織[27]，其circRNA還被證實能夠減輕缺氧誘導的脊柱損傷模型神經元細胞凋亡[34]；JUN和STAT3能夠調節炎癥和氧化應激損傷從而減少細胞凋亡[35-36]；CASP3除了在細胞凋亡中起作用，其和CCND1還被發現能夠直接與多種促血管生成基因（如VEGF）相互作用，對血管內皮功能產生影響[37-38]；PPARG抗VEGF、減輕炎癥、平衡氧化還原、促進營養因子產生等維持眼部穩態功能已得到充分證實[39]，并在一些神經退化性疾病中顯示出神經保護作用[40-41]。富集的KEGG通路中，AGE-RAGE通路的信號傳導能夠促進促炎癥細胞因子、VEGF表達從而參與細胞凋亡過程[42]；FoxO蛋白家族與青光眼的發病中的線粒體功能障礙和氧化應激密切相關[43]；另外，作為p53信號通路的核心蛋白，p53蛋白已被證明能夠協同FoxO蛋白在抵抗細胞氧化損傷中起重要作用[44]。綜上所述，根據本研究數據挖掘結果并結合現代研究理論，本研究團隊推測：五苓散主要通過調節血管內皮細胞連接以及細胞凋亡過程起到對HIOP和ME的異病同治作用，其作用機制涉及多靶點和多通路。

4 結論

本研究通過Meta分析初步證實了五苓散能在有效減少黃斑中心區厚度的同時降低眼壓，為兩病聯合發病的臨床管理提供了科學參考依據。網絡藥理研究初步揭示了五苓散“異病同治”HIOP和ME的可能機制，其共治效果可能是通過CTNNB1、JUN、STAT3、CASP3、CCND1和PPARG等蛋白作用于AGE-RAGE、細胞凋亡、FoxO和p53等信號通路實現的，主要潛在治療機制與五苓散調節血管內皮細胞連接和抑制細胞凋亡作用相關。在此基礎上，學者們可實施進一步的實驗驗證，并對相關藥物及成分進行配伍劑量探索，深入探究五苓散“異病同治”的機制。

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〔收稿日期〕2022-08-01

〔基金項目〕國家自然科學基金地區基金項目（81860870）；白求恩·朗沐中青年眼科科研基金（BJ-LM2021009J）；中國博士后科學基金面上資助一等資助項目（2018M640754）；全國中醫藥創新骨干人才培訓項目（湘中醫藥函〔2019〕67號）；湖南省高層次衛生人才“225”工程培養項目（湘衛函〔2019〕196號）；中醫藥防治眼耳鼻咽喉疾病湖南省重點實驗室開放基金項目（2018YZD02）。

〔第一作者〕湯 ?鈺，女，碩士研究生，研究方向：中西醫結合眼科學。

〔通信作者〕*姚小磊，男，副教授，博士研究生導師，E-mail：yxlshh@126.com。