阿替普酶聯合替米沙坦治療對75例腦梗死患者炎癥因子、血脂水平、神經功能、血液流變學的影響及療效觀察

仇晨峰 李琴 陳春友 毛友兵 陶曉曉 王琳琳 楊志輝

[摘要] 目的 探究阿替普酶聯合替米沙坦治療對腦梗死患者炎癥因子、血脂水平、神經功能、血液流變學的影響及療效觀察。方法 選取2021年1月至2021年12月溫嶺市第一人民醫院收治的150例腦梗死患者，采用隨機數字表法分為對照組（n=75）和聯合組（n=75），對照組給予替米沙坦進行治療，聯合組給予阿替普酶聯合替米沙坦進行治療，檢測腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、內皮素-1（endothelin，ET-1）水平和總膽固醇（total chorestrol，TC）、三酰甘油（triglycerides，TG）水平。采用美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評定患者神經功能，以Barthel指數評定患者日常生活能力。檢測兩組患者的血漿黏度（plasma viscosity，PV）、低切黏度（low blood viscosity，LBV）、高切黏度（high blood viscosity，HBV）水平和白細胞（white blood cell，WBC）計數水平，對兩組治療后效果進行比較。結果 治療后，與對照組相比，聯合組TNF-α、IL-6、TC、TG、ET-1、NIHSS評分、PV、LBV、HBV、WBC水平均顯著降低（P<0.05）；VEGF、Barthel指數水平顯著升高（P<0.05）。結論 對腦梗死患者采用阿替普酶聯合替米沙坦治療，能夠有效改善患者神經功能及血液流變學水平，減輕患者炎癥反應，改善血脂、血管內皮功能、血常規水平，恢復日常生活能力，臨床治療效果顯著。

[關鍵詞] 腦梗死；阿替普酶；替米沙坦；神經功能；血液流變學

[中圖分類號] R741? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.02.007

[Abstract] Objective To explore the effects of alteplase thrombolysis combined with telmisartan on neurological function and hemorheology in patients with cerebral infarction. Methods A total of 150 patients who received cerebral infarction treatment in the First Peoples Hospital of Wenling from January 2021 to December 2021 were selected and divided into the control group （n=75） and the combination group （n=75）， according to the random number table method. The control group was treated with telmisartan， and the combined group was treated with alteplase thrombolysis combined with telmisartan. Detected the level of tumor necrosis factor-α （TNF-α）， interleukin-6 （IL-6）， vascular endothelial growth factor （VEGF）， endothelin-1 （ET-1） levels. The levels of total cholesterol （TC） and triglycerides （TG） were detected. Neurological function was assessed by National Institute of Health stroke scale （NIHSS） score. The Barthel index assessed patients' ability of daily living， and detected plasma viscosity （PV）， low shear viscosity （LBV）， high shear viscosity （HBV） levels， and the level of white blood cell （WBC） count. The effects of the two groups after treatment were compared. Results After treatment， compared with the control group， the levels of TNF-α， IL-6， TC， TG， ET-1， NIHSS， PV， LBV， HBV， and WBC in the combined group were significantly decreased （P<0.05）; VEGF and Barthel index level were significantly increased （P<0.05）. Conclusion For patients with cerebral infarction， the combined regimen of alteplase thrombolysis and telmisartan can effectively improve the neurological function and blood rheology level of the patients， reduce the inflammatory response of the patients， and improve the blood lipids， vascular endothelial function and blood routine. level， restore the ability of daily living， and the clinical treatment effect is remarkable.

[Key words] Cerebral infarction; Alteplase; Telmisartan; Neurological function; Hemorheology

腦梗死即缺血性腦卒中，是神經內科較為常見的疾病之一，主要是由于大腦出現缺氧、缺血而造成神經功能出現嚴重損傷，具有發病率高、致死率高的特點，在老年人群中較為常見[1-2]。目前臨床治療是在接收患者后立刻進行腦部CT，待患者確診后并符合溶栓治療指征時進行溶栓治療，而進行溶栓治療的時間越短（60min以內），治療效果越好[3]。阿替普酶為常用溶栓制劑，是一種絲氨酸蛋白酶，可通過纖維蛋白對血塊進行溶解，半衰期為4～6min，具有較強的溶栓效果，但使用后會出現牙齦出血、腦出血等不良反應[4]。替米沙坦為血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑，對心腦血管疾病有一定調節作用，并能改善血壓升高情況[5]。本研究通過對腦梗死患者進行阿替普酶聯合替米沙坦治療，探究對其神經功能、血液流變學水平的影響，觀察其臨床療效。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

選取2021年1月至2021年12月溫嶺市第一人民醫院收治的150例腦梗死患者，采用隨機數字表法分為對照組（n=75）和聯合組（n=75）。納入標準：①符合《中國急性缺血性腦卒中靜脈溶栓指導規范（2016年）》[6]標準；②經磁共振-彌散加權成像診斷并確診；③均為首次發病者；④伴有高血壓癥狀者。排除標準：①存在嚴重的精神意識障礙以及依從性極低者；②存在較為嚴重的腦出血、心絞痛等心血管疾病史者；③合并其他神經系統疾病者；④嚴重肝腎功能不全者；⑤存在嚴重的感覺性失語者；⑥經計算機體層血管成像或數字減影血管造影明確大血管閉塞所致腦梗死的情況。兩組一般資料進行比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。本研究所有患者及家屬均知情并簽署知情同意書，經溫嶺市第一人民醫院倫理委員會審核批準（倫理審批號：KY-2019-1012-01）。

1.2? 方法

對照組給予替米沙坦（生產單位：北京福元醫藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20050996，規格：40mg）進行治療。飯后口服40mg/次，1次/d。聯合組給予阿替普酶聯合替米沙坦進行治療。按照0.9mg/kg、總量<90mg給藥，無菌條件下將注射用阿替普酶（生產廠商：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG，注冊證號：國藥準字SJ20160054，規格：20mg）以注射用水溶解后，將總劑量的10%作為初始靜脈推注劑量，隨后靜脈輸注剩余劑量，微泵推注持續60min，用藥時間<60min，替米沙坦服用劑量同對照組。在用藥及用藥后24h內，對患者進行腦部CT檢查。

1.3? 觀察指標

1.3.1? 炎癥因子水平? 采用酶聯免疫吸附法檢測兩組腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、內皮素-1（endothelin，ET-1）水平。兩組早晨空腹采集靜脈血5ml，以2500轉/min的速度離心10min，分離血清，置于32℃低溫保存。首先，在包被E12株單克隆抗體的板條內加入多種濃度的PGRP抗原。其次，在每個聚苯乙烯板的反應孔內加0.1ml樣本溶液，溫度為4℃，時間為12h。丟棄孔內溶液，使用洗滌緩沖洗4次，每次4min，并加入一定程度稀釋過后樣品0.1ml，置于上述包被的反應孔中，在溫度38℃箱中培養60min。再次，洗滌后加稀釋酶標抗體0.1ml，在溫度38℃下，培養30～60min，進行一次洗滌。在各反應孔內，加臨時配制3，3'，5，5'-四甲基聯苯胺緩沖液0.2ml，時長為20～35min，各反應孔內加2.5mmol/L硫酸0.06ml。攪拌均勻，36℃顯色20min，反應孔中加終止溶液45?l終止反應，350nm波長測量各孔吸光度，使每列板孔內抗原濃度相同及梯度降低并顯色，記錄TNF-α、IL-6、VEGF、ET-1讀數。

1.3.2? 血脂水平? 使用離心機對所抽取的血清進行離心處理8min（離心半徑10cm，3000轉/min），使用全自動生化分析儀（日本 Olympus公司，型號：AU400型）檢測患者總膽固醇（total chorestrol，TC）、三酰甘油（triglycerides，TG）水平。

1.3.3? 神經功能、Barthel指數評定? ①神經功能：采用美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評定患者神經功能缺損狀況[7]，包括意識水平、視野、凝視、共濟失調、上肢運動、下肢運動、感覺等共11項條目，總分0～45分，4～9分為輕度，10～15為中度，>15分為重度，分值越低代表患者神經功能越好。②改良Barthel指數[8]：包括吃飯、穿衣、洗澡、用廁、修飾、小便等10項條目，總分0～100分，分值越高代表患者日常生活能力越好。20分以下為完全殘疾，行動受到極度限制，生活完全依賴；20～40分為重度殘疾，行動受限，在日常生活中需要給予較大的幫扶；40～60分為中度殘疾，行動存在受限，在日常生活中需要給予一定的幫扶；60分以下為輕度殘疾，行動在一定程度上受到小范圍限制，日常生活基本可以自理。

1.3.4? 血液流變學、WBC水平? 使用ZL9100C全自動血液流變學測試儀檢測血漿黏度（plasma viscosity，PV）、低切黏度（low blood viscosity，LBV）、高切黏度（high blood viscosity，HBV）水平；使用血常規檢測儀檢測白細胞（white blood cell，WBC）計數水平。

1.3.5? 療效評定標準? 顯效：炎癥顯著降低，血脂水平、血管內皮功能及神經功能得到顯著改善，血液流變學水平得到顯著恢復；有效：炎癥得到一定程度地降低，血脂水平、血管內皮功能及神經功能得到相應改善，血液流變學水平得到有效恢復；無效：患者臨床癥狀未得到相應恢復，甚至出現加重的可能?？傆行?（顯效+有效）例數/總例數×100[9]。

1.4? 統計學方法

采用SPSS 19.0統計學軟件對數據進行處理分析，應用Kolmogorov-Smirnov檢驗數據是否符合正態分布，符合正態分布以均數±標準差（）表示，Levene法進行方差齊性檢驗，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗，計數資料采用例數（百分比）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2? 結果

2.1? 炎癥因子、血脂水平比較

治療前，兩組TNF-α、IL-6、TC、TG水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，與對照組比較，聯合組TNF-α、IL-6、TC、TG水平均降低，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.2? 血管內皮功能水平比較

治療前，兩組VEGF、ET-1水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，與對照組比較，聯合組VEGF水平升高、ET-1水平降低，差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

2.3? 神經功能、日常生活能力評分水平比較

治療前，兩組NIHSS評分、改良Barthel指數水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，與對照組比較，聯合組NIHSS評分水平降低、改良Barthel指數水平升高，差異有統計學意義（P<0.05），見表4。

2.4? 血液流變學及WBC水平比較

治療前兩組PV、LBV、HBV、WBC水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，與對照組比較，聯合組PV、LBV、HBV、WBC水平均降低，差異有統計學意義（P<0.05），見表5。

2.5? 臨床治療有效情況比較

治療后，聯合組患者治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（χ2=8.607，P=0.003），見表6。

3? 討論

研究顯示，老年人群腦梗死的發病率約占所有腦梗死患者的7%，且發病率每年遞增，已成為心腦血管疾病中死亡率較高的病癥之一[10-11]。阿替普酶是一種纖維蛋白溶解劑，具有較高的特異性，作為臨床常用的溶栓藥物能夠顯著溶解血塊，越早使用效果越顯著[12]。替米沙坦作為血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑，具有較高的親和性，能夠有效治療心腦血管疾病，對血管平滑肌細胞的過多增生進行抑制，并且抑制血壓的升高，對于該疾病具有一定的療效[13]。

TNF-α能夠參與機體炎癥，并與其他相關炎癥因子發生相互作用，導致疾病進一步發展[14]。IL-6為炎癥遞質，能夠誘導急性反應蛋白的生成，造成炎癥反應[15]。而TC、TG為評估血脂水平的常用指標，其異常變化能夠準確反映患者機體內的血脂功能是否正常[16]。研究表明，腦梗死可造成內皮細胞出現一定程度的損傷，同時還會大量釋放炎癥因子，加重機體炎癥。本研究結果顯示，使用該聯合方案對患者進行治療，能夠顯著降低TNF-α、IL-6、TC、TG水平，阿替普酶聯合替米沙坦治療，可在有效溶解血栓的同時，刺激內皮血管細胞的生成，從而抑制炎癥的發生，并且該聯合方案還能夠顯著調節血脂水平，減低血脂水平，進一步改善患者病情。

VEGF是由機體內相關腫瘤細胞分泌而來，能夠對促進血管內皮細胞的增生產生促進作用[17]。ET-1以活性多肽的形態存在于體內，能夠促平滑肌細胞增長并引起血管收縮[18]。本研究結果顯示，對腦梗死患者使用阿替普酶聯合替米沙坦方案進行治療，能夠顯著使VEGF水平升高、ET-1水平降低，說明該聯合方案可促進血管內皮細胞增生，顯著改善患者血管內皮損傷程度，恢復患者血管內皮功能。NIHSS評分和Barthel指數屬于評定患者神經功能和生活能力是否正常的常用評分量表，能夠準確評定患者神經功能和生活能力[19]。本研究結果顯示，阿替普酶聯合替米沙坦治療腦梗死，能夠顯著降低NIHSS評分、提升Barthel指數水平?；颊逳IHSS評分比治療前顯著降低，說明患者的神經功能恢復正常；Barthel指數對比治療前顯著升高，說明患者的自主生活能力提升，以此促進患者病情逐漸恢復。

血液流變學水平變化可評估機體血液循環狀態及流動性，對血液循環狀態進行準確提示，反映腦梗死疾病的嚴重程度，若血液流速緩慢或緩停滯，會造成血液淤積，導致血液循環出現障礙，形成腦部缺氧，導致炎癥的發生[20]。腦梗死會造成腦部缺氧，使WBC水平出現急速升高[21]。本研究結果表明，使用聯合方案進行治療后，PV、LBV、HBV、WBC水平均降低。透過本研究結果得出，使用聯合方案進行治療，能夠改善患者血液流變學水平以及血常規水平，進而控制患者病情嚴重程度。其原因可能在于，阿替普酶聯合替米沙坦可降低機體內血小板的黏著程度，加速血塊溶解，增加血液流速，減輕腦部缺氧情況。

綜上所述，使用阿替普酶溶栓聯合替米沙坦治療腦梗死，能夠有效改善患者神經功能，減輕機體炎癥，改善血脂、血管內皮功能、血液流變學以及血常規水平，恢復患者日常生活能力，緩解患者病情，為臨床治療該疾病提供一定的參考價值。

[參考文獻]

[1]TAKEDA H， YAMAGUCHI T， YANO H， et al. Microglial metabolic disturbances and neuroinflammation in cerebral infarction[J]. J Pharmacol Sci， 2021， 145（1）： 130139.

[2]ZHEN C， WANG Y， WANG H， et al. Multiple cerebral infarction linked to underlying cancer： a review of trousseau syndrome-related cerebral infarction[J]. Br J Hosp Med （Lond）， 2021， 82（5）： 17.

[3]TALA-IGHIL T， GREFFE S， TRAD S， et al. Cerebral infarction and tuberculosis： case report and literature review][J]. Rev Med Interne， 2020， 41（10）： 704707.

[4]孟偉建， 盧蕾， 高倩， 等. 時間窗內阿替普酶溶栓治療急性腦梗死的療效分析[J]. 中國現代醫學雜志， 2021， 31（9）： 5659.

[5]姚路路， 張聰， 晏磊， 等. 高效液相色譜法測定替米沙坦內服溶液中苯扎氯銨的含量[J]. 中國動物保健， 2022， 24（2）： 118120.

[6]國家衛生計生委腦卒中防治工程委員會. 中國急性缺血性腦卒中靜脈溶栓指導規范（2016年）[EB/OL]. https：// www.sqys.com/uploads/soft/160509/1_1705515991.pdf

[7]鄧常麗， 郝麗萍， 胡莉莉， 等. 氯吡格雷聯合甲鈷胺治療中責任制護理對急性腦梗死患者NIHSS評分的影響[J]. 國際護理學雜志， 2022， 41（4）： 716719.

[8]鄒曰坤， 張燕， 費月海， 等. 氫溴酸樟柳堿注射液對急性腦梗死患者NIHSS評分、改良Barthel指數和CTP參數的影響[J]. 卒中與神經疾病， 2018， 25（4）： 385 388.

[9]李力. 黃芪丹參湯對腦梗死恢復期患者的有效性及對血清MMP-9、hs-CRP水平的影響[J]. 河北醫藥， 2022， 44（5）： 723725， 729.

[10]BAO L， ZHANG S， GONG X， et al. Trousseau syndrome related cerebral infarction： clinical manifestations， laboratory findings and radiological features[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2020， 29（9）： 104891.

[11]CHEN J， LI M， ZHU X， et al. Atorvastatin reduces cerebral vasospasm and infarction after aneurysmal subarachnoid hemorrhage in elderly Chinese adults[J]. Aging （Albany NY）. 2020， 12（3）： 29392951.

[12]喬天慈， 吳宏赟， 李浩然， 等. 炙黃芪-水蛭治療阿替普酶靜脈溶栓的氣虛血瘀型急性腦梗死的臨床療效觀察[J]. 中醫藥學報， 2022， 50（4）： 6367.

[13]鄭欣. 阿托伐他汀鈣聯合替米沙坦治療腦梗死合并高血壓療效分析[J]. 中國實用神經疾病雜志， 2017， 20（18）： 9394.

[14]陳昭， 魏志強. 中老年腦栓塞型腦梗死導致的AQP-4及TNF-α/IL-10失衡對患者神經元的損傷及腦梗死體積的影響[J]. 中風與神經疾病雜志， 2021， 38（6）： 509512.

[15]武文娟， 邵艷敏， 尹小君. 血清TNF-α、IL-6、CRP水平對老年急性腦梗死患者介入治療后睡眠障礙的預測價值[J]. 東南大學學報（醫學版）， 2021， 40（6）： 760765.

[16]楊超祺， 陳薇， 劉艷源， 等. 磷酸化Tau181聯合血脂指標對急性腦梗死患者發生血管性癡呆的預測價值分析[J]. 實用心腦肺血管病雜志， 2022， 30（3）： 4347.

[17]李穎穎， 高嵐， 王洪新. 外周血miR-210表達及血清VEGF含量與腦梗死再發的相關性[J]. 分子診斷與治療雜志， 2021， 13（3）： 396399.

[18]穆永芳， 郭永力， 蔣召芹， 等. 阿替普酶治療急性腦梗死患者的療效、血清ET-1、TXA2水平及不良反應影響[J]. 湖南師范大學學報（醫學版）， 2022， 19（2）： 208211.

[19]金泉偉， 鄒興菊. 氯吡格雷聯合奧扎格雷鈉治療后循環腦梗死對患者血液流變學、NIHSS評分、Barthel指數及血清炎癥因子的影響[J]. 陜西醫學雜志， 2021， 50（2）： 225228， 232.

[20]秦保健， 李琳， 唐榮盛， 等. 丁苯酞聯合尤瑞克林對分水嶺腦梗死急性期患者神經、血管內皮功能及血液流變學的影響[J]. 中國急救復蘇與災害醫學雜志， 2022， 17（3）： 353356.

[21]楊薇， 蔡新妤， 高冉冉， 等. 丹參多酚酸注射液聯合阿托伐他汀鈣片治療腦梗死療效及對患者血液流變學影響[J]. 陜西中醫， 2022， 43（3）： 334337.

（收稿日期：2022–08–09）

（修回日期：2022–09–03）