僅表現聲帶麻痹的MuSK抗體陽性重癥肌無力一例并文獻復習

楊夢婷 姜夢迪 趙凌云 殷劍 侯世芳 張華

重癥肌無力(myasthenia gravis,MG)是累及神經肌肉接頭的獲得性自身免疫疾病,臨床表現為局部或全身特定骨骼肌的病態易疲勞和波動性肌無力[1]。其發病多由骨骼肌乙酰膽堿受體(AChR)抗體引起,其他非AChR成分如肌肉特異性酪氨酸激酶(muscle skeletal receptor tyrosine kinase,MuSK)也可作為免疫攻擊的目標引起MG[2]?？筂uSK抗體陽性MG多為女性,多于30歲以后起病,表現為選擇性咽喉肌、頸部肌肉、呼吸肌無力,易出現肌無力危象,對抗膽堿酯酶藥物的敏感性差[2-3]。單獨累及聲帶的MG患者極為罕見,多由于喉內肌的神經肌肉接頭傳遞障礙引起聲帶活動障礙,出現雙側聲帶麻痹導致上氣道阻塞,甚至危及生命[4-5]?？筂uSK抗體陽性的MG患者延髓部肌肉受累多見,目前國外有少數出現聲帶麻痹的個案報道[6-10]?，F報道作者醫院收治的1例長期僅表現為雙側聲帶麻痹的抗MuSK抗體陽性MG患者的臨床特點,并結合文獻進行復習,以提高對該病的認識。

1 對象和方法

1.1 病例報告患者女,62歲。因“發音不清11年,呼吸困難3年余,加重1個月余”于2022-4-19入院。11年前出現聲音嘶啞、發音不清,發音不清無疲勞及晨輕暮重現象,無肢體無力、吞咽困難、飲水嗆咳,無眼瞼下垂、復視,無肌肉萎縮及肉跳,曾多次就診外院未明確診斷。2011-12-16曾在外院就診,行頭顱MRI平掃及增強檢查:雙側基底節區及側腦室體旁多發對稱性白質異常信號,增強掃描未見強化(圖1)。頭MRA檢查未見異常。腰穿腦脊液檢查:常規、生化未見異常,病原學檢查未見異常。血及腦脊液寡克隆區帶、堿性髓鞘蛋白(myelin basic protein,MBP)抗體、水通道蛋白4(aquaporin 4,AQP4)抗體均陰性。予改善循環治療后癥狀無改善。3年多前出現憋氣、喘鳴,多次就診于外院,血氣二氧化碳分壓波動在85 mmHg左右,喉鏡檢查提示雙側聲帶外展受限。建議行氣管插管或切開,患者拒絕。1個月前因患者喘憋加重就診作者醫院?；颊呒韧w健,家族史無特殊。入院查體:意識清楚,構音不清,伴喉鳴,無明顯疲勞現象。高級皮層功能正常。雙眼瞼無下垂,眼球活動正常。面紋對稱,伸舌居中,舌肌無萎縮、纖顫。軟腭活動可,咽反射靈敏。四肢肌力、張力正常,未見萎縮,共濟正常。深淺感覺未見異常。腱反射對稱正常引出,病理征陰性。上瞼及四肢疲勞試驗陰性。入院時血氣分析顯示二氧化碳分壓86 mmHg。喉鏡檢查顯示,雙側聲帶不能外展,聲門間隙1～2 mm(圖2)。新斯的明試驗時聲音嘶啞無明顯改善。新斯的明注射前后行喉鏡檢查:聲帶運動無改變,聲門裂未見增寬。針極肌電圖檢查結果未見異常,面神經重復電刺激檢查顯示面神經低頻遞減,jitter延長。肌無力抗體(放射免疫法)檢測:抗MuSK抗體陽性(0.545 nmol/L;正常值<0.05 nmol/L),余抗體陰性。頸部MRI檢查未見迷走神經走行路徑上的病變。甲狀腺B超檢查結果正常。頭顱MRI檢查:腦橋、雙側側腦室旁周圍、額頂顳葉多發異常信號(圖2),與10年前外院頭顱MRI檢查結果大致相同。腰穿腦脊液檢查:腦脊液常規、生化結果正常。血及腦脊液自身免疫性腦炎抗體、副腫瘤抗體陰性,血及腦脊液AQP4抗體、髓鞘少突膠質細胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein,MOG)抗體、神經膠質原纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)抗體陰性。胸部、腹部、盆腔CT平掃及乳腺、甲狀腺超聲排查未見腫瘤征象。診斷:MuSK抗體陽性MG;雙側聲帶麻痹;腦白質病變性質待定。建議行氣管插管但患者拒絕,給予無創呼吸機輔助通氣。加用溴吡斯的明治療后患者出現腹瀉、肌肉束顫,遂停用。按體重0.4 g/(kg·d)給予靜注人免疫球蛋白,共5 d?；颊甙l音困難改善不明顯,繼而給予甲潑尼龍片口服,起始劑量8 mg/d,每3 d增加4 mg至24 mg/d維持,患者癥狀仍無明顯改善,遂給予序貫利妥昔單抗500 mg治療,每周1次,共4次?；颊甙l音困難、飲水嗆咳明顯好轉。行喉鏡檢查顯示雙側聲帶外展受限較前好轉,約 5～6 mm(圖2)。出院前脫離無創呼吸機,二氧化碳分壓穩定在60 mmHg以下。復查頭顱MRI檢查:顱內多發異常信號(圖1)。鑒于患者缺乏腦血管病危險因素,故排除血管源性白質病變。腦脊液常規、生化正常,病原學檢查陰性排除顱內感染。根據寡克隆區帶陰性、多種抗體陰性,排除脫髓鞘性病變?；颊叻裾J中毒,故排除中毒代謝因素。腦白質營養不良和腦小血管病相關基因檢測未見異常,排除遺傳性白質病變。結合患者10年間頭顱MRI病灶無變化,免疫治療后病灶無變化,且缺乏錐體束征、認知障礙、步態異常等白質異常的癥狀,考慮顱內病灶和聲帶麻痹關聯不大。囑患者定期監測頭顱MRI變化情況。因病情穩定,準予出院。出院后繼續口服甲潑尼龍片24 mg治療(1次/d),1個月后每周減4 mg直至減停?；颊甙l音困難、飲水嗆咳完全恢復,無胸悶氣短,繼續隨訪中。

注:A、B:2011-12-16行頭顱MRI T2 Flair像檢查示腦橋脫髓鞘(A)、側腦室脫髓鞘(B);C、D:2022-4-22行頭顱MRI T2 Flair像檢查示腦橋(C)、側腦室旁脫髓鞘(D);E、F:患者經治療后2022-6-14行頭顱MRI T2 Flair像檢查示腦橋(E)和側腦室(F)脫髓鞘

1.2 文獻復習檢索中國知網、萬方數據庫、維普數據庫、Pubmed、Cochrone圖書館、Embase數據庫自建庫以來至2022年6月公開發表的表現為聲帶麻痹的MuSK陽性MG文獻,采用主題詞和自由詞結合的方式進行檢索。英文文獻檢索詞:“myasthenia gravis”“MuSK antibodies”“vocal cord paralysis”。中文文獻檢索詞:“重癥肌無力”“MuSK抗體”“聲帶麻痹”。文獻納入標準:(1)表現為聲帶麻痹的MuSK型MG的個案報道;(2)MG的診斷符合2020年發布的《中國重癥肌無力診斷和治療指南》標準[11];(3)排除數據不完整的研究。由兩名研究者完成文獻篩查和數據提取,數據提取的主要內容包括:第一作者、發表年份、發病年齡、出現聲帶麻痹年齡、臨床癥狀、體格檢查、喉鏡檢查、新斯的明試驗、抗體檢測、肌電圖檢查、藥物治療、有創呼吸支持、轉歸等。

2 結果

共檢索到符合條件的文獻5篇[6-10],共報道5例患者,包括本文報道的患者共6例納入分析。

2.1 臨床特點6例患者中男2例,女4例,平均年齡(45.17±12.09)歲,出現聲帶麻痹的年齡 24～59歲,平均(47.17±12.61)歲?；颊呔嬖诎l音、吞咽、呼吸困難,其中2例由發音、吞咽困難進展為呼吸困難,3例首發癥狀表現為喘鳴、呼吸困難。2例伴有眼外肌受累。3例伴有面部、四肢肌肉無力。1例伴有肌肉萎縮。具體結果見表1。

表1 6例表現為雙側聲帶麻痹的抗MuSK抗體陽性MG患者的臨床特點

2.2 輔助檢查6例患者行喉鏡檢查,均表現為聲帶外展受限。新斯的明試驗陽性2例,陰性2例,未說明新斯的明試驗情況2例?？筂uSK抗體均陽性,檢測方法為放射免疫分析法1例,余5例未說明檢測方法。肌電圖檢查結果顯示3例患者僅表現為眼部及面部肌肉低頻遞減,2例同時有面部及肢體的低頻遞減,1例未發現異常。2例出現單纖維肌電圖的異常,其余患者未給出單纖維肌電圖的結果。具體結果見表2。

表2 6例表現為雙側聲帶麻痹的抗MuSK抗體陽性MG患者輔助檢查結果

2.3 治療及預后4例患者采用溴吡斯的明治療效果均不佳;2例采用丙種球蛋白治療,其中1例效果不佳;5例采用皮質類固醇治療,4例有所改善。2例予以利妥昔單抗治療有效,3例行氣管插管或氣管切開有創呼吸支持。經治療最終6例均有所好轉。具體結果見表3。

表3 6例表現為雙側聲帶麻痹的抗MuSK抗體陽性MG患者輔助檢查、治療及轉歸

3 討論

MG是由自身抗體引起的神經肌肉接頭疾病,其臨床特征為骨骼肌的波動性肌肉無力和易疲勞。70%～80%的MG患者存在針對肌肉煙堿型AChR的自身抗體,近年來在血清AChR抗體陰性的患者中發現了致病抗體MuSK抗體,約占 5%～8%?？筂uSK抗體通過阻斷MuSK在神經肌肉接頭處誘導AChR聚集和乙酰膽堿酯酶的錨定引起MG癥狀。MuSK抗體陽性的MG患者臨床進展快速,以延髓麻痹起病常見,病程中逐漸累及全身其他部位,肌無力危象發生率高[3,11]。

近年來國外陸續有MuSK抗體陽性MG繼發聲帶麻痹的病例報道。個案分析結果顯示,這些患者多表現為聲音嘶啞、發音困難,可出現繼發于功能性上氣道阻塞的喘鳴和呼吸衰竭。聲帶受累主要影響后環杓肌,導致聲帶外展無力,引起氣流阻力增加。因此,當患者出現伴疲勞現象的發音困難和喘鳴需要警惕MG累及聲帶的可能性,應及時完善喉鏡檢查,及時發現患者是否存在聲帶萎縮和雙側外展受損情況[5]。該例患者存在發音困難而缺乏疲勞現象,提示缺乏疲勞現象并不能排除MG的可能,應引起臨床重視。

通過文獻復習發現,2例患者對新斯的明試驗反應欠佳。臨床上MuSK抗體陽性MG對膽堿酯酶類藥物反應常不敏感,且與AChR抗體陽性MG比較更易發生肌肉束顫、腹瀉等膽堿能超敏反應[3,12],本文經案例回顧分析亦發現此類患者對新斯的明的反應欠佳。4例患者肌電圖檢查未見肢體低頻遞減,3例表現為面部低頻遞減,符合MuSK抗體陽性MG的電生理特點。MuSK抗體陽性MG少見肢體遠端的重復電刺激異常,肌電圖異常多累及面部肌肉,面部肌肉低頻遞減診斷MuSK-MG的靈敏度達75%～85%,肌電圖結果顯示的面部肌肉異常和臨床表現的面肌無力一致。研究發現,頸部椎旁肌、三角肌、額肌和眼輪匝肌的單纖維肌電圖檢查對MuSK抗體陽性MG的診斷敏感度高,患者早期即可出現jitter增寬[12-13]。本文案例回顧中2例患者出現jitter異常。針對聲帶受累的MG患者,可選擇完善喉部肌電圖檢查,用于明確MG的診斷,并排除其他神經肌肉疾病[4]。MuSK抗體檢測最常用的方法為放射免疫分析法,放射免疫分析法檢測顯示MuSK抗體陽性結合典型臨床表現即可診斷 MuSK抗體陽性MG[14]。

MuSK抗體陽性MG患者常對乙酰膽堿酯酶抑制劑的反應有限,且常出現肌肉束顫、唾液分泌增加等副作用。靜脈用丙種球蛋白治療MuSK抗體陽性MG患者效果亦不佳,MuSK抗體屬于IgG4亞型,由于 IgG4 的構象差異,丙種球蛋白不能與其 Fc 受體區域相結合,無法參與補體激活途徑,從而使患者對通過封閉Fc受體機制起治療作用的丙種球蛋白反應差。本文個案回顧中的4例患者對溴吡斯的明療效不佳,1例對丙種球蛋白療效差。臨床推薦使用皮質類固醇結合血漿置換治療MuSK抗體陽性MG[12]。本文結果顯示,5例患者采用皮質類固醇治療,4例均有所改善,另有1例采用血漿置換治療效果非常顯著。近年來,利妥昔單抗在MuSK抗體陽性MG的治療中顯示了良好的效果且安全性高[15],中小劑量的利妥昔單抗也可降低 MuSK 抗體滴度并提供持久的免疫抑制效果[16]。個案回顧中的2例患者采用利妥昔單抗治療均反應良好。雙側聲帶麻痹可引起急性喉梗阻并危及生命,因此需要動態觀察臨床癥狀,必要時行氣管插管或切開挽救患者生命[4-5]。

綜上所述,雙側聲帶麻痹為MuSK抗體陽性MG患者的罕見表現,當患者出現伴疲勞現象的發音困難和喘鳴需要考慮該診斷,應完善喉鏡進一步確診。新斯的明試驗陰性不能排除該診斷,需要完善MuSK抗體、重頻電刺激和單纖維肌電圖檢查。治療上類固醇激素、血漿置換和利妥昔單抗治療效果好,嚴重患者需要呼吸機支持治療。早期診斷和針對性治療非常重要,以免聲帶閉合導致呼吸衰竭危及患者生命。