半夏瀉心湯加減聯合TP方案治療晚期食管鱗癌的臨床研究

唐仕敏， 李娜， 王明選， 李勇， 毛英， 李丹丹， 楊帆， 孔德華， 李韻

遂寧市中心醫院，四川 遂寧 629000

食管癌是全世界常見的惡性腫瘤之一，其發病率和死亡率一直居高不下，據國際癌癥研究機構（International Agency for Research on Cancer，IARC）的Globocan 項目2018年報告估計，全球新增食管癌患者57.2 萬例， 食管癌死亡患者50.9 萬例[1]。食管癌也是我國高發惡性腫瘤之一，2020年我國食管癌新發病例數為32.4 萬例，占全球新發病例的53.70%，疾病負擔仍然較重[2]。由于食管癌早期癥狀不典型，早診率低，近75%的患者確診時已為晚期，失去手術根治機會，化療成為該部分患者的主要治療手段之一。但由于化療不良反應重、易產生耐藥等，最終導致治療失敗。中醫藥治療食管癌，尤其在緩解臨床癥狀、提高生活質量、減輕化放療毒副反應以及增強機體免疫等方面具有一定的優勢[3-5]。半夏瀉心湯源于《傷寒雜病論》，為辛開苦降、調和脾胃陰陽的代表方劑，該方具有祛邪不傷正的特點，隨證加減，對提高惡性腫瘤治療療效及減輕副作用方面大有裨益。本研究擬采用前瞻干預性隨機對照研究探索半夏瀉心湯加減方劑聯合TP 方案化療在晚期食管鱗癌中的療效和安全性，明確中醫藥傳統方劑與化療是否具有協同功效，為晚期食管癌患者臨床治療提供指導。

1 資料和方法

1.1 研究對象

本研究采用單中心前瞻性、隨機對照、干預性研究方法，病例來源于2021年7月1日至2022年8月1日遂寧市中心醫院符合納排標準的初治不可手術切除的局部晚期、復發或轉移性食管鱗癌患者142 例，按照隨機數字表法，將患者按1∶1 比例隨機分為試驗組和對照組，截至2022年8月1日，試驗組入組71例患者，對照組入組71例患者。試驗組使用半夏瀉心湯為核心處方的加減治療聯合TP 方案化療，對照組僅給予TP 方案化療。本研究經遂寧市中心醫院倫理委員會審批通過（批件號：LLSNCH20210031），所有患者自愿簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 診斷標準

參考《食管癌規范化診療指南》（2018年，國家衛生健康委員會），所有患者均經過明確的病理診斷為食管鱗癌；病理分期標準參考美國癌癥聯合會（AJCC）/國際抗癌聯盟（UICC）食管癌TNM 分期（2017年，第8版）。

1.2.2 納入標準

①經病理證實不可手術切除的局部晚期、復發或轉移性食管鱗狀細胞癌；②18 歲≤年齡≤75 歲，預計生存期≥3個月，體能評分（ECOG PS）為0 或1 分；③患者充分知情，依從性良好，并自愿簽署知情同意書；④既往從未接受過系統性抗腫瘤治療，同時必須不適合進行根治性治療如根治性放化療或手術的患者（既往接受過針對食管鱗癌的新輔助、輔助治療或根治性放化療，但治療完成6個月后發生疾病復發或進展的受試者允許入選）；⑤同意并能夠服用中藥湯劑者；⑥患者至少存在一個可測量的病灶， 由研究者根據RECISTv1.1 進行評估，且基線影像學評估應在研究藥物首次給藥前28 天內進行；位于既往放療照射野內的病灶，如果根據RECIST v1.1 證實其發生影像學進展，則可視為可測量病灶；⑦患者無化療和中藥治療禁忌證。

1.2.3 排除標準

①腺癌、腺鱗混合型或其他病理類型食管癌；②既往或合并其他惡性腫瘤病史者；③合并嚴重的器質性病變或感染者，精神病患者及智力、語言障礙者，妊娠或準備妊娠、哺乳期女性；④不能耐受化療的患者；⑤臨床資料不完整者。

1.2.4 脫落標準

①依從性差，不能繼續化療，和/或不能配合中藥治療者；②治療過程中發生意外事件而不能堅持治療者；③試驗過程中自行退出者；④失訪者。

1.3 治療方法

1.3.1 化療藥物及方案

化療方案：紫杉醇+順鉑，劑量參照2021 版《CSCO 食管癌診療指南》。入院后第1 天靜脈滴注紫杉醇注射液（揚子江藥業集團有限公司，國藥準字0H7208519，規格5 mL∶30 mg），每次主要為150 mg/m2，少部分體能狀況較差的患者每次為135 mg/m2，少部分體能狀況較好的患者每次為175 mg/m2，每天一次；第1 天給予注射用順鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20023460，規格：10 mg）靜脈滴注，每次75 mg/m2，每天一次，每21天重復。

1.3.2 半夏瀉心湯加減干預

入組病例根據病證、癥結合的原則，以半夏瀉心湯為核心辨病處方加減治療。

辨病處方為半夏瀉心湯：半夏12 g，黃芩10 g，干姜10 g，人參20 g，炙甘草6 g，黃連5 g，大棗15 g。辨證加減：水熱互結中焦，脾胃升降失常所致的痞證或舌苔厚膩者，可去人參、干姜、大棗，加生姜15 g；胃氣虛弱，寒熱錯雜所致的痞證，可加炙甘草用量為15 g；上熱下寒，腹痛欲嘔吐者，去黃芩，加桂枝10 g，并加重黃連用量為10 g。辨癥加減：伴泛酸、嘔惡者，加吳茱萸3 g；伴有腸鳴，口臭穢，或矢氣多，大便不暢，加防風、蓽茇各10 g；伴納食不香，食欲不振，加谷麥芽各30 g，雞內金、雞矢藤各15 g；伴燒心、吐酸、口中流涎，加浙貝母15 g，烏賊骨15 g。用量用法：水煎服，日一劑，分早晚兩次溫服150 ml。中藥全部由遂寧市中心醫院中藥房配藥。

1.3.3 研究方案

試驗組使用半夏瀉心湯為核心處方的加減治療聯合TP方案化療，每3周復診調整處方1次，連續中藥治療，治療周期與化療周期同步，對照組僅給予TP 方案化療。兩組化療均以3 周為一個給藥周期，最多治療6 個周期。所有患者均完成6 周期治療，治療結束后進行療效評價。

1.4 觀察指標

①療效指標：病灶局控率、無進展生存期（progression-free survival，PFS）。②毒副反應：主要觀察消化道反應（惡心、嘔吐）。③營養狀況：PG-SGA 評分、 體重指數（body mass index，BMI）：BMI=體重（kg）/[身高（m）2]。

1.5 療效評價及標準

從首次給藥起至1年內，每6周（±7天）進行一次影像學評估；1年之后，每12 周（±7 天）進行一次影像學評估，直至疾病進展、開始新的抗腫瘤治療、受試者退出研究或研究結束，以先發生者為準。根據RECIST（實體瘤的療效評價標準）1.1版本進行抗腫瘤療效評估[6]。包括完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、穩定（stable disease， SD）和進展（progressive disease， PD）。 客觀緩解率（objective response rate， ORR）=[（CR+PR）/（CR+PR+SD+PD）]×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=[（CR+PR+SD）/（CR+PR+SD+PD）]×100%。治療前及開始治療后每周監測血常規、肝腎功、電解質、血脂等實驗室相關指標。不良事件通用術語標準（CTCAE 5.0）用于記錄不良事件并對其分級[7]。營養評估采用PG-SGA 評估表分別于每周期治療前1天及最后一周期治療結束后對患者進行評估。PG-SGA 營養評估標準：0 ～ 1 分無營養不良；2 ～ 3 分可疑營養不良； 4 ～ 8 分中度營養不良；≥9 分重度營養不良。

1.6 隨訪

采用住院、門診、微信、電話等方式進行隨訪，了解患者生存情況，隨訪截止時間2023年2月1日。

1.7 統計方法

采用SPSS 26.0 軟件對定量資料采用均數±標準差（x±s）表示，行獨立樣本t 檢驗，計數資料行χ2檢驗，計數資料以例或百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 檢驗；采用Kaplan-Meier法估計PFS，生存差異比較采用對數秩和檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

共入組食管鱗癌患者142例（試驗組失訪1 例，主動退出4 例，對照組失訪1 例），最終有136 例完成治療。失訪與退出患者資料不納入統計分析。試驗組男性39 例，女性27 例， 18 歲到59 歲之間36 例，60 歲至75 歲之間30 例，分期：Ⅲ期16 例，Ⅳ期50 例，ECOG 評分0 分20 例，1 分46 例，吞咽困難0 級15 例，1 級20 例，2 級31 例，首次營養評估0～1分15例，2～3分20例，4～8分21例，≥9分10例，治療前BMI（22.20±2.20）kg/m2；對照組男性41 例，女性29 例，中位年齡，18 歲到59 歲之間39 例，60 歲至75 歲之間31 例，分期：Ⅲ期13例，Ⅳ期57例，ECOG 評分0分26例，1分44 例，吞咽困難0 級15 例，1 級19 例，2 級36 例，首次營養評估0～1分12例，2～3分25例，4～8分23例，≥9分10例，治療前BMI（22.11±2.26）kg/m2。兩組患者人口學資料及基線臨床特征比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

表1 兩組患者人口學資料及基線臨床特征[n（%）]Table 1 Demographic data and baseline clinical characteristics of patients in both groups[n（%）]

試驗組以半夏瀉心湯為辨病主方，結果顯示，水熱互結中焦，脾胃升降失常所致的痞證或舌苔厚膩者9例，胃氣虛弱，寒熱錯雜所致的痞證12 例，上熱下寒，腹痛欲嘔吐者36 例；伴泛酸、嘔惡者41例，伴有腸鳴，口臭穢，或矢氣多，大便不暢者10例，伴燒心、吐酸、口中流涎者50例。

2.2 療效評價

2.2.1 近期療效

試驗組66 例完成化療，對照組70 例完成化療。試驗組CR 3 例（4.55%），PR 27 例（40.91%），SD 18 例（27.27%），PD 18 例（27.27%），ORR 30 例（45.46%），DCR 48 例（72.73%）。對照組患者CR 2例（2.86%），PR 25例（35.71%），SD 9例（12.86%），PD 34 例（48.57%），ORR 27 例（38.57%），DCR 36 例（51.43%）。兩組ORR 對比，差異不具有統計學意義（χ2= 0.661，P= 0.416）。試驗組DCR 48 例（72.73%），對照組DCR 36 例（51.43%），兩組對比，試驗組優于對照組，差異具有統計學意義（χ2=6.525，P=0.011），具體詳見表2。

表2 兩組近期療效對比[n（%）]Table 2 Comparison of short-term efficacy between the two groups[n（%）]

2.2.2 生存分析

試驗組中位PFS 5.9 個月，對照組中位PFS 4.5 個月，兩組患者PFS 比較，試驗組PFS 明顯優于對照組，差異具有統計學意義（χ2=31.597，P=0.000），見圖1。

圖1 兩組無進展生存時間比較Figure 1 Comparison of progression-free survival time between the two groups

2.2.3 毒副反應評價

毒副反應方面，主要評估了兩組惡心嘔吐情況，結果顯示，試驗組明顯優于對照組，差異具有統計學意義（P=0.001），詳見表3。

表3 兩組毒副反應結果比較Table 3 Comparison of toxic and side effects between the two groups

2.3 兩組患者營養狀況

兩組患者六周期化療結束后PG-SGA 評分顯示，試驗組中度營養不良35 例（53.03%），重度營養不良11 例（16.67%），對照組中度營養不良23 例（32.85%），重度營養不良37 例（52.86%），兩組比較，試驗組營養情況優于對照組，差異具有統計學意義（χ2=19.799，P=0.000），詳見表4。

表4 六周期化療結束后兩組PG-SGA營養評分結果對比[n（%）]Table 4 Comparison of PG-SGA nutritional scores between the two groups after six cycles of chemotherapy [n（%）]

3 討論

食管癌總體療效較差，尤其是晚期食管癌患者，化療成為該部分患者的主要治療手段之一，晚期食管癌有效率約為35%～60%。

食管癌屬中醫“噎膈”范疇[8]，現代中醫把食管癌的病因歸于虛、郁、痰、癖、熱五端。在辨證分型方面，以痰氣交阻、痰癖互結、熱毒傷陰、脾胃虧虛等最為多見。根據食管癌的不同時期、不同證型，以扶正祛邪為主要治療原則，選擇扶正培本、理氣行滯、滌痰化癖、清熱散結等不同療法治療疾病。隨著國家大力支持和鼓勵，中醫治療已經從簡單的臨床觀察蛻變成大量系統化、科學的、規范化治療方案[9]。半夏瀉心湯源自《傷寒雜病論》，是由半夏、黃芩、干姜、人參、黃連、大棗、炙甘草等藥材組成的經典中藥方劑，具有辛開苦降、斡旋中焦氣機、調和脾胃陰陽的作用[10]。并且方中的多味中藥經現代藥理研究證實有直接抗腫瘤作用，如半夏、干姜、人參、黃連等單藥或提取物具有抑制腫瘤細胞增殖、誘導細胞凋亡、改善腫瘤微環境、提高機體免疫力的作用[11-15]。研究表明，半夏瀉心湯加減具有抗腫瘤作用[16-17]。崔姍姍等[18]在實驗研究中也觀察到半夏瀉心湯有阻滯食管癌Eca9706細胞分化周期、影響腫瘤細胞凋亡的作用，并適時抑制信號傳導和轉錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）蛋白活性。Kim HR 等[19]研究發現半夏瀉心湯顯著增強了順鉑對肺癌A549 細胞的凋亡作用。而且，半夏瀉心湯誘導凋亡可能是介導順鉑作用于A549 細胞的關鍵機制。半夏瀉心湯可能增強順鉑的抗癌作用?？梢姲胂臑a心湯應用于食管癌，有一定的理論基礎。

目前國內外，對半夏瀉心湯應用于食管癌的相關研究較少。吳茂林等[20]回顧性分析70 例半夏瀉心湯加減應用于晚期食管癌的病例，結果顯示中位生存期治療組優于對照組。本研究的中期數據分析顯示，試驗組中位PFS 5.9 個月，對照組中位PFS 4.5 個月，差異具有統計學意義，OS 數據尚未達到研究終點，顯示出了一定的生存獲益潛力。楊濤[21]將98 例晚期食管癌患者作為研究對象，中藥組在普通組治療基礎上加用半夏瀉心湯。結果顯示：中藥組治療總有效率高于普通組，嚴重骨髓抑制發生率、嚴重惡心嘔吐發生率均低于普通組。蘇忠等[22]采用半夏瀉心湯聯合放松訓練治療腫瘤患者化療致胃腸道反應，可有效緩解惡心嘔吐癥狀，降低嘔吐發生頻次，提高患者生活質量。本研究顯示，試驗組DCR 優于對照組，差異具有統計學意義，但ORR 差異并無統計學意義，可見半夏瀉心湯加減干預，在一定程度上提高了晚期食管癌患者的近期療效。毒副反應方面，試驗組明顯降低了惡心嘔吐發生程度，優于對照組，差異具有統計學意義?？梢姲胂臑a心湯在減輕惡心嘔吐方面有顯著優勢。本研究PGSGA 評分顯示試驗組重度營養不良發生率明顯低于對照組，總體比較，試驗組PG-SGA評分優于對照組。張一力等[23]研究發現半夏瀉心湯加味治療含順鉑化療誘發的遲發性消化道反應與阿瑞匹坦聯合地塞米松及支持對癥治療的效果相當，但在改善食欲和腹脹癥狀方面具有優勢。由此可見，半夏瀉心湯加減干預可能通過改善患者惡心嘔吐等不良反應，改善患者食欲等作用，提高試驗組的營養狀況。營養狀況較好的患者，對化療的耐受性也更好，能更好的按時、足量完成化療，可能對提高患者的近期療效和遠期療效有極大的幫助。

綜上，本研究提示半夏瀉心湯加減干預提高了晚期食管鱗癌化療的近期臨床療效、PFS，減輕了化療毒副反應，改善了患者營養狀況，具有臨床應用價值。但該研究為單中心研究，病例數較小，可能存在數據偏倚，仍需多中心、大規模、隨機對照研究加以驗證。