真性小眼球性葡萄膜滲漏綜合征的病理生理學機制與治療進展▲

張天睿 余曉偉 石 硯 范志剛

(首都醫科大學附屬北京同仁醫院眼科中心眼科研究型病房、北京市眼科研究所、北京市眼科學與視覺科學重點實驗室,北京市 100730)

真性小眼球是指胚裂閉合后,眼球停止發育,使眼球表現為短眼軸、淺前房、厚鞏膜、小角膜而晶狀體厚度正常等特點,但無其他先天性眼部畸形或全身系統性疾病的一種先天性眼球發育異常[1]?；颊叱Ｒ蜃杂走h視而影響視力發育,往往直到繼發閉角型青光眼和真性小眼球性葡萄膜滲漏綜合征(uveal effusion syndrome,UES)才就診。真性小眼球性UES發病率極低,患者多為中年男性,常累及雙眼,是一種以脈絡膜積液伴漿液性脈絡膜和/或視網膜脫離為特征的疾病,臨床表現為“復發-緩解”型波動性病程[2],大多無需特殊治療,但反復發作的UES可能使前房進一步變淺或加重眼部炎癥,導致房角的粘連關閉,從而促進閉角型青光眼的發生、發展。臨床上真性小眼球繼發閉角型青光眼較常見,發病年齡較原發性閉角型青光眼更早,而且隨著年齡增長,晶狀體增厚,前房更擁擠,40～60歲為高發期。這類青光眼的治療極具挑戰性,往往需要行晶狀體摘除以解除眼前節擁擠,同時聯合玻璃體切除,尤其是貫通前后節的虹膜周切、局部懸韌帶及玻璃體前界膜切開及前部玻璃體切除術,才能有效預防術后惡性青光眼的發生,此外還需要根據房角關閉情況及青光眼嚴重程度選擇房角分離或濾過性手術。但對于本身極易自發UES的真性小眼球,任何降眼壓治療尤其是眼內手術都容易導致頑固的UES,嚴重影響患者的預后。因此,針對UES的預防性及治療性手術也是真性小眼球繼發閉角型青光眼手術治療的重要模塊之一,且只有了解真性小眼球性UES的發病機制,才能更好地防治這一并發癥。鑒于此,本文主要介紹真性小眼球性UES的病理生理學機制與治療進展,以期為真性小眼球性UES的治療提供研究和診治思路。

1 UES的臨床表現

UES是指漏出液從脈絡膜毛細血管中流出并異常地積聚于脈絡膜上腔,使脈絡膜腫脹,最終導致脈絡膜脫離。UES的臨床表現為鞏膜表層靜脈擴張、Schlemm管充血、前房變淺,眼后節可出現程度不一的漿液性視網膜脫離、脈絡膜隆起、豹紋狀眼底等表現[3]。UES患者眼內無明顯炎癥表現,多數患者眼內壓在正常范圍內。根據Uyama等[4]的研究,UES可分為三大類:(1)真性小眼球性UES最為常見,患者具有明顯的真性小眼球特征,即眼軸長度小于19 mm,伴有高度遠視,鞏膜較厚且質地堅硬,手術治療的預后較好;(2)無真性小眼球但伴有鞏膜異常性UES,患者沒有明顯的短眼軸和屈光不正,只是鞏膜較正常人更厚且質地堅硬;(3)特發性UES,患者眼球尺寸與鞏膜厚度均正常。

2 UES的病理生理學機制

UES的病理生理學機制主要有4種假說:渦靜脈引流不暢、鞏膜對大分子物質通透性降低、低眼壓和脈絡膜血管通透性增高[2]。前兩者是目前認可度較高的兩種假說,低眼壓主要見于真性小眼球青光眼術后患者,而脈絡膜血管通透性增高這個假說目前尚未有文獻能夠直接證明。

2.1 渦靜脈引流不暢 渦靜脈為脈絡膜血液的主要引流血管,經眶上靜脈注入海綿竇或經眶下靜脈注入翼靜脈叢[5]。每只眼球的渦靜脈數量通常為3～8條,其中65%的人有4條或5條[6-7]。臨床醫生在為真性小眼球患者進行手術時發現其鞏膜比正常人要厚,真性小眼球并發UES患者的鞏膜最厚部位的厚度在2.1～3.2 mm,而正常人群中,鞏膜最厚的眼球后極部厚度大約為0.94 mm[8-10]。因此有人提出假說:增厚的鞏膜阻礙了渦靜脈內血液的流出,進而導致脈絡膜上毛細血管充血,脈絡膜毛細血管壁結構疏松,通透性較高,當管腔內壓力升高時,液體自血管內滲出并積聚在脈絡膜上腔,導致脈絡膜脫離[11]。Brockhurst[12]對10只出現非孔源性視網膜脫離的真性小眼球進行了渦靜脈減壓術,即將渦靜脈周圍的鞏膜切除,以解除鞏膜對渦靜脈的壓迫,術后8只眼球的視網膜復位,這也從側面證明了鞏膜增厚導致渦靜脈引流不暢引起UES這一假說的合理性。

2.2 鞏膜對大分子物質的通透性降低 在真性小眼球患者中,鞏膜異常不僅表現為厚度增加,鞏膜本身的結構也發生了改變。Ward等[13]對一例UES患者的鞏膜切片進行觀察,發現鞏膜上的膠原蛋白纖維排列紊亂,相互交織,大量葡萄糖胺聚糖樣物質沉積在膠原蛋白纖維間隙。Stewart等[14]發現真性小眼球性UES患者自身的鞏膜膠原蛋白纖維直徑差異較大,可見“磨損樣”外觀,纖維蛋白在末端會像掃帚一樣分裂成許多條細絲,并且這些部位彈性纖維的數量明顯少于正常人。根據Gass的理論,眼組織內沒有淋巴管,從血管內進入組織間隙的蛋白質無法通過淋巴管回流至體循環,其離開眼球主要通過兩種方式:(1)通過Schlemm管和前部房水靜脈回流;(2)直接經鞏膜擴散或經鞏膜流出管道進入后部眼眶[15]。鞏膜結構的改變不僅壓迫了渦靜脈,還使得鞏膜對蛋白質這類大分子物質的通透性降低。Forrester等[16]認為沉積在膠原纖維之間的葡萄糖胺聚糖類物質就是阻礙大分子物質跨鞏膜流出的“罪魁禍首”。血管內的蛋白質是維持滲透壓的主要物質,當白蛋白無法經鞏膜流出時,會積聚在脈絡膜上腔,導致腔內膠體滲透壓增高,促使水分子從血管內滲入脈絡膜上腔,導致脈絡膜上腔積液和脈絡膜脫離。真性小眼球的鞏膜異常為先天性的,按照這個觀點,UES的高發人群應以兒童、青少年為主,與臨床發現的好發人群為中年人不相符。為此,Gass進一步完善了假說:異常鞏膜的膠原蛋白和基質隨著年齡的增長和激素水平的變化而不斷改變,幼年時鞏膜組織尚可轉運部分蛋白,但隨著鞏膜對蛋白質的通透性進行性降低,最終白蛋白會逐漸積聚直至患者出現明顯的臨床表現[15]。

為了進一步驗證以上假說,Jackson等[17]設計實驗測量了白蛋白跨鞏膜擴散系數:通過尤斯室,測量熒光染料標記的跨鞏膜白蛋白濃度以計算真性小眼球性UES患者與正常人的白蛋白跨鞏膜擴散系數,并用類似的染料結合法測量了脈絡膜積液的白蛋白含量。研究結果顯示:在相同條件下,UES患者鞏膜對白蛋白的擴散系數為(1.22±0.67)×10-8cm2/s,對照組為(10.3±7.0)×10-8cm2/s,UES患者的擴散系數遠低于正常人;UES患者脈絡膜上腔積液中白蛋白濃度為200 g/L,總蛋白濃度為321 g/L,遠高于其血清白蛋白濃度(42 g/L)和總蛋白濃度(70 g/L)。以上實驗結果表明真性小眼球性UES患者的鞏膜對白蛋白等大分子物質的通透性顯著降低,顯示出Gass假說的合理性。

2.3 脈絡膜血管通透性增高 對真性小眼球性UES患者進行吲哚菁綠血管造影時,可觀察到脈絡膜上擴張的血管和彌漫性強熒光區域,表示有液體從血管滲出,但是無法確定液體從脈絡膜血管滲出是由非特異性炎癥引起的脈絡膜血管滲透性增高,還是上述的渦靜脈引流不暢導致的液體滲出或是脈絡膜上腔的滲透壓增高導致的液體滲出。因而真性小眼球患者存在脈絡膜血管通透性增高,促使液體更易于從血管內滲出并積聚在脈絡膜上腔。其導致UES的發生,目前只是一個推測,尚待進一步探索驗證。

2.4 術后低眼壓 真性小眼球患者雖然眼軸顯著變短,但晶狀體厚度與正常人相近,晶狀體占眼球的比例較大,由于前房淺,更容易繼發閉角型青光眼[18],因而常需要對這類患者進行降眼壓治療。Olayanju等[19]對小梁切除術后患者進行了20年的回顧性研究,發現10%的患者都發生了脈絡膜脫離。青光眼引流閥植入、深層鞏膜切除等手術也有較大概率出現這種并發癥[20],其機理為青光眼術后濾過過強,使得脈絡膜間質內壓力下降,毛細血管內液體外滲的凈驅動壓升高,致使液體積聚于脈絡膜上腔。此外,術后使用降眼壓藥物也同樣會增加脈絡膜脫離的風險[21]。

3 治 療

3.1 手術治療 手術治療是目前針對真性小眼球性UES的主要治療方式,相比于藥物治療,其效果更明顯。我們大致將手術分成以下幾類:(1)根據鞏膜增厚導致渦靜脈受壓這一假說設計的渦靜脈減壓術(切除渦靜脈周圍鞏膜),但是該手術風險較大,現已鮮有使用;(2)根據Gass提出的“鞏膜結構異常阻礙蛋白質跨膜流出”這個假說而出現的板層鞏膜切除術與鞏膜全層切開術,前者又分為單純的板層鞏膜切除術和增加引流口的術式,如Gass手術、鞏膜瓣下鞏膜開窗術等,其主要通過削薄鞏膜厚度來緩解脈絡膜上腔積液,不涉及渦靜脈減壓;(3)另一類手術為目前主流的手術方式,其具體的鞏膜切除范圍、深度及切除部位也還在不斷地探索和改進中。

3.1.1 渦靜脈減壓術 這是最早針對UES的手術,由Brockhurst提出,他對10只伴有UES的真性小眼球進行了渦靜脈減壓術(圖1 A),術后8只眼脈絡膜與視網膜復位,6只眼視力提高。他先切開Tenon氏膜和鞏膜外組織,在渦靜脈穿出鞏膜位置的前方4 mm處做一個6 mm長、平行于眼球赤道的切口,再在靜脈兩側距靜脈4 mm處沿眼球子午線方向做兩個切口,深度為能夠透過鞏膜看到青灰色的脈絡膜為止,當鞏膜瓣能使穿過鞏膜的渦靜脈完全暴露時,切除鞏膜,對切口邊緣、脈絡膜和鞏膜外血管都進行透熱處理以防止積液和出血[12]。但是Gass在對患者進行該手術時發現游離渦靜脈十分困難,很容易將其撕裂甚至離斷,導致脈絡膜上腔出血[15]。由于其難度大、并發癥發生風險高,目前已很少有人采用該術式。

圖1 真性小眼球UES的主要手術方式示意圖

3.1.2 依據Gass理論的手術 (1)板層鞏膜切除術:Ozgonul和Mansour分別對UES患者進行了板層鞏膜切除術,Ozgonul采用的是4 mm×4 mm大小的2/3厚度鞏膜切除,對于真性小眼球患者,該方法效果明顯,但特發性UES患者卻出現多次復發[22]。Mansour的方式更為激進(圖1B),他切除了90%厚度的鞏膜,并且擴大范圍,沿鞏膜外周環切360°,術后5例真性小眼球患者中只有1例復發,而且這種方式可以加快脈絡膜積液的消除,縮短恢復時間[23]。(2)板層鞏膜切除聯合鞏膜切開/開窗術:1983年,Gass為了驗證自己的猜想,在眼球赤道前部1～2 mm(非渦靜脈區)處進行了部分厚度鞏膜切除術(圖1C)。他在四個象限各做一個大小為5 mm×7 mm、厚度為整個鞏膜1/2～2/3的鞏膜切除區域,并在這些區域的中心做一個2 mm長的切口用來引流脈絡膜上腔積液,術后10周患者脈絡膜、視網膜全部復位[15]。1999年Uyama等[4]進行了不同于Gass的鞏膜瓣下鞏膜開窗術(圖1D):他在眼球的顳下側和鼻下側的赤道處做一個4 mm×5 mm的鞏膜瓣,厚度為鞏膜全層的2/3,在鞏膜瓣下,再切除剩余鞏膜,面積為3 mm×4 mm,鞏膜切口邊緣灼燒以防止瘢痕組織粘連。Uyama對6只眼進行了手術,其中4只眼所出現的葡萄膜和視網膜脫離在術后1～2個月內好轉;2只眼在重復手術治療后好轉;1只眼2年后復發,將鞏膜瓣切除后痊愈。這種手術目前使用較為廣泛,但其手術過程相對復雜。

3.1.3 鞏膜全層切開術 受Gass理論的影響,Faulborn等[24]對5例真性小眼球性UES患者進行了鞏膜全層切開術,他認為該手術不僅效果顯著,步驟也更為簡單。2013年,Kong等[25]進一步對該手術進行論述,其手術方式與前者類似:在距離角鞏膜緣6～8 mm處的眼直肌之間,做一個前后長2～3 mm,水平長5～6 mm,形狀類似于“[”的三邊形開口,在兩個直角處用線松散縫合,切口厚度為鞏膜全層,切口數量可調整(圖1E)。這個手術不僅可以直接引流脈絡膜上腔積液,還可以通過降低鞏膜張力來減輕對渦靜脈的壓迫,一舉兩得。但目前并沒有大范圍應用,其效果和可靠性還有待更多數據進行驗證。

3.1.4 術后藥物輔助 由于原切口處瘢痕組織的生長使得脈絡膜上腔積液的引流通道再次受阻,部分UES在鞏膜切除術后易出現復發。絲裂霉素C是一種能使細胞DNA解聚并抑制其復制的藥物,常用于抗癌,在眼科領域,其常應用于外路手術以抑制鞏膜外瘢痕組織的生長。有研究對出現術后復發的UES患者,在再次手術時使用絲裂霉素C,術后再未出現積液[26-27]。

3.2 藥物治療 藥物治療遠不如手術治療見效快,且容易復發,因此其常作為UES術后的輔助治療方法。關于單純使用藥物治療真性小眼球性UES的報道更是很少,遠沒有手術方法更有說服力。以下列舉幾種可能具應用價值的藥物。

3.2.1 皮質類固醇藥物和非甾體抗炎藥 皮質類固醇藥物和非甾體抗炎藥都是抑制炎癥反應的藥物。大量文獻顯示這兩類藥物對UES的治療效果并不顯著,但Shields等[28]研究發現皮質類固醇可以治療特發性UES,即眼球結構無先天異常的UES。但是目前沒有證據表明該療法對真性小眼球性UES有效。Kumar等[29]認為UES與脈絡膜炎癥導致的血管高通透性有關,故可采用非甾體抗炎藥物治療,但與前者一樣,該方法只在特發性UES患者取得成功,而真性小眼球患者卻無報道。因此,有人認為自發的真性小眼球性UES可能與炎癥無關,但臨床上普遍認為手術誘發的UES與炎癥刺激相關,圍術期仍需積極抗炎治療。

3.2.2 拉坦前列腺素與乙酰唑胺 拉坦前列腺素常用于治療青光眼,它可以改變睫狀肌細胞外基質,增加房水經葡萄膜鞏膜途徑的外流,從而降低眼壓。Weinreb[30]發現其還可以使鞏膜上的膠原蛋白減少,增加鞏膜對大分子物質的通透性。乙酰唑胺為碳酸酐酶抑制劑,可降低房水滲透壓和房水生成量。有研究發現乙酰唑胺可以增強視網膜色素上皮層向外轉運液體的功能,進而消除視網膜與脈絡膜積液[31]。Park等[32-33]通過聯合應用拉坦前列腺素和乙酰唑胺,成功治愈了多例UES患者。但是Sakai等[34]發現患有Sturge-Weber綜合征伴發青光眼的患者在應用拉坦前列腺素后反而出現了脈絡膜滲漏,可能是Sturge-Weber綜合征會使鞏膜外靜脈壓升高,拉坦前列腺素降低眼壓,兩者的共同作用使得葡萄膜滲漏更易發生。因此,這些藥物治療的作用機制和療效還需要進一步研究證實。

3.2.3 抗血管內皮生長因子 血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是一種調節血管生成和血管通透性的物質,其對腫瘤轉移、炎癥反應、淋巴管生成等過程也產生影響[35]。在眼部,其與黃斑退行性病變、糖尿病視網膜病變有關。Guo等[36]發現一例真性小眼球性UES患者房水中VEGF含量高于正常人,因此推測VEGF與這種頑固性積液相關,其鞏膜切除術后視網膜下積液未消失,在進行了玻璃體內抗VEGF治療(貝伐單抗)后積液徹底消失。Song等[37]推測抗VEGF治療可以降低脈絡膜血管的通透性,減少滲漏。目前VEGF導致UES的具體機制尚無定論。

4 小結與展望

真性小眼球屬于較罕見的疾病,因其獨特的眼部解剖結構異常而易并發UES。雖然自發的UES多無需特殊治療,但頑固性UES常常嚴重影響患者的視力預后,且極易復發。而且針對真性小眼球的任何眼部治療都有可能導致頑固性UES,尤其是在治療真性小眼球繼發閉角型青光眼時,若處理不當,患者可因UES而導致失明、眼球萎縮,因此對臨床醫生是極大的挑戰。了解UES的發病機制是防治真性小眼球性UES的關鍵,但目前其確切的病理生理學機制尚無定論。同時由于此病罕見,對其發病機制和治療方式的研究進展也較為緩慢,相關的研究報道多為個案或數個病例的系列報道,鮮有較大規模的臨床研究,而且治療多為經驗性治療,缺乏統一的共識和規范。值得強調的是,臨床醫生無論對真性小眼球進行何種治療都應該警惕UES的發生,未來仍需進一步探索其確切的病理生理學機制并摸索更有效、更安全的治療方式。