多模態MRI預測中晚期宮頸癌患者對甲磺酸阿帕替尼治療反應的價值

彭露杏，陸合明，陳甲信，蔣海蘭，盧志平，陳釗宏，鄧 珊，古俊釗，龐 強，吳友軍，梁 萍

廣西壯族自治區人民醫院臨床腫瘤中心放射治療病區，廣西 南寧530021

宮頸癌在我國的發病率及死亡率約占全球的1/3，手術和放化療是主要治療方案［1-2］。對于早期宮頸癌多以手術治療，但對于中晚期宮頸癌，手術聯合放化療是常見的治療方法［3］。甲磺酸阿帕替尼是新型抗血管生成制劑，已被批準用于中晚期宮頸癌的治療中，同時能夠發揮延長生存期的效果［4-5］，但其療效以及反應性還需要準確、及時、有效的評估，目前已逐漸受到臨床上的重視。擴散加權成像（DWI）、T1WI、T2WI和增強T2*加權血管成像（ESWAN）均是近些年來常用的腫瘤功能性成像診斷技術，在進展期宮頸癌的治療評估中發揮著重要的作用［6-7］。多模態MRI在疾病診斷和腫瘤轉移等方面均有一定的價值［8］，但目前國內對臨床療效的預測多以單一技術研究為主，尚缺乏多模態聯合評估治療效果的研究。本研究通過對比中晚期宮頸癌經過甲磺酸阿帕替尼治療后不同反應性患者DWI、T1WI、T2WI 和ESWAN特征，以探討多模態MRI預測中晚期宮頸癌甲磺酸阿帕替尼治療反應性的臨床價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2017年3月～2022年1月于我院住院的60例接受甲磺酸阿帕替尼治療的中晚期宮頸癌患者為研究對象，根據患者治療反應性將其分為A組（存在顯著反應，n=48）和B組（無顯著反應，n=12）。納入標準：經病理檢查診斷為宮頸癌；國際婦產科聯盟分期［9］為Ⅲ～Ⅳ期；治療前接受研究涉及的影像學檢查；年齡18～70歲；臨床資料完整。排除標準：圖像質量不佳；患者接受化療療程不足1個周期；合并其他惡性腫瘤；臨床資料不完整。兩組患者臨床資料之間差異無統計學意義，具有可比性（P>0.05，表1）。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

表1 兩組患者臨床特征資料比較Tab.1 Comparison of clinical characteristics data between two groups of patients

1.2 掃描方法

掃描儀器為Siemens Magnetom Trio 3.0 T磁共振儀，線圈為8通道相控陣體部線圈，加用呼吸門控技術，對患者行常規MRI平掃、DWI以及動態增強掃描。若患者帶環，則需先取下節育環。檢查前患者需充分飲水，使膀胱適度充盈，休息25 min左右后行掃描檢查，保持呼吸平穩。

常規掃描：橫軸面T1WI設置層厚4 mm，間距1 mm，視野400 mm×400 mm，TR/TE=550/13 ms，激勵次數2；脂肪抑制序列橫軸面FSE T2WI設置層厚4 mm，間距1 mm，視野400 mm×400 mm，TR/TE=550/3 ms，激勵次數2。

DWI掃描：單次激發SE EPI序列，設置層厚4 mm，間距1 mm，視野400 mm×400 mm，TR/TE=3500/93 ms，矩陣320×256，b值=0、600 s/mm2。

DCE-MRI掃描：選取Gd-DTPA為對比劑，經高壓注射器進行肘靜脈團注0.1 mmol/kg，其流率為3 mL/s，然后三維容積內插快速擾相梯度回波序列進行掃描，TR/TE=5.08/7.4 ms，翻轉角為15°，掃描時間設置為8 s，對其進行圖像重復采集35組。

常規T1WI增強掃描：橫軸面設置層厚4 mm，視野400 mm×400 mm，TR/TE=3.23/1.22 ms，矩陣195×320，激勵次數2；矢狀面設置層厚4 mm，視野400 mm×400 mm，TR/TE=3.1/1.25 ms，矩陣202×384，激勵次數2。

ESWAN 掃描：軸位3D，首個回波：TR/TE=16.3/2.1 ms，翻轉角為15°，5個回波，帶寬+/-62.5 kHz，層厚與重建層厚分別為8 mm、2 mm，掃描矩陣和重建矩陣分別為256×192、512×512，對加速因子2進行采集，憋氣21 s。

1.3 圖像分析

將DWI序列采用ADW 4.5工作站進行DWI圖像自擬合成ADC圖像；將ESWAN掃描所得的每一層均行5個回波的圖像獲得，將圖像傳輸至ADW 4.5工作站，采用Functoo軟件進行處理，并將第一個回波序數進行過濾，保留圖像并進行處理后獲得相位圖、幅度圖和R2*圖。由2位具有豐富經驗的放射科醫生獨立進行感興趣區手動勾畫，進行圖像分析和數據測量。對比兩組患者T1WI、T2WI、DWI和ESWAN序列幅度圖、相位圖以及R2*圖信號強度。

1.4 統計學分析

采用SPSS20.0進行統計分析，計數資料以n(%)表示，組間比較采用χ2檢驗；ADC值、相位值與R2*值等計量資料根據是否符合正態分布，選用獨立樣本t檢驗或非參數Mann-WhitneyU檢驗，采用ROC曲線進行預測效能分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 常規序列掃描觀察結果

兩組患者T1WI序列均以等信號強度為主，T2WI序列均以混雜信號為主，但兩組病灶整體信號強度之間的差異無統計學意義（P>0.05，表2）。

表2 不同治療反應性宮頸癌患者常規序列掃描病灶整體信號強度Tab.2 Overall signal intensity of lesions in routine sequence scanning of cervical cancer patients with different treatment responsiveness[n(%)]

2.2 DWI序列掃描觀察結果

2位醫生獲得宮頸癌ADC值的組內相關系數值分別為0.936、0.939，一致性良好。兩組患者DWI序列信號強度均以混雜信號為主，其中B組患者高低混雜信號占比更大（P<0.05，表3）。A 組患者ADC 值平均為（1.48±0.41）×10-3mm2/s，B組患者ADC值平均為（1.31±0.38）×10-3mm2/s，兩組ADC值之間差異有統計學意義（Z=6.724，P<0.05）。

表3 不同治療反應性宮頸癌患者DWI 序列掃描病灶整體信號強度Tab.3 Overall signal intensity of DWI sequence scanning lesions in patients with different treatment responsive cervical cancer[n(%)]

2.3 ESWAN序列掃描觀察結果

2位醫生獲得宮頸癌相位值、R2*的組內相關系數值分別為0.963 和0.979、0.984 和0.992，一致性良好。兩組患者幅度圖均以低信號為主，相位圖和R2*圖均以混雜信號為主，兩組患者圖像信號強度之間差異均具有統計學意義（P<0.05，表4）。A 組與B 組患者相位值分別為-0.002±0.108 和-0.006±0.088，R2*值分別為36.38±13.27 Hz和47.61±17.44 Hz，兩組差異有統計學意義（Z1=4.215，Z2=13.658，P<0.05）。

表4 不同治療反應性宮頸癌患者ESWAN序列掃描病灶整體信號強度Tab.4 Overall signal intensity of ESWAN sequence scanning lesions in patients with different treatment responsive cervical cancer[n(%)]

2.4 ROC曲線分析

ADC值、相位值和R2*值預測宮頸癌患者治療反應性的AUC分別為0.613、0.656、0.759，三者對于宮頸癌患者在接受甲磺酸阿帕替尼治療后，具有明顯反應性的預測特異性和敏感度分別為43.8%、60.4%、58.3%和83.3%、66.7%、83.3%（表5、圖1）。

圖1 ADC值、相位值和R2*值預測宮頸癌患者治療反應性的ROC曲線分析Fig.1 ROC curve analysis of ADC value,phase value,and R2＊value predicting treatment response in cervical cancer patients.

表5 ADC值、相位值和R2*值對于宮頸癌患者治療反應性的預測效能Tab.5 Predictive efficacy of ADC values,phase values and R2＊values for treatment responsiveness in cervical cancer patients

3 討論

隨著目前我國防癌篩查普及，宮頸癌早診率得到提升，中晚期患者逐漸減少，死亡率也隨之下降，但總5年生存率僅50%，其中改善預后最大障礙為初治后復發治療[10]。大多數宮頸癌復發時間在初治后2年內［11］。目前對該類患者治療方案受限，部分患者失去手術或再次放療的機會，主要為姑息化療［12］。阿帕替尼為小分子抗血管生成物，研究顯示甲磺酸阿帕替尼對乳腺癌、肝癌、胃癌等多腫瘤治療有效［13］。體外阿帕替尼對宮頸癌細胞有增殖抑制效果，但長期使用阿帕替尼可引起血凝異常，對患者預后有顯著影響［14-15］。故早期判斷患者治療后的反應性對提高患者生存質量極為重要。在本研究60例接受阿帕替尼治療的患者中，有48例患者具有顯著治療反應性，提示阿帕替尼對宮頸癌患者有較高的臨床療效。既往一項關于中晚期宮頸癌患者的療效研究顯示阿帕替尼聯合化療對宮頸癌患者的有效率為82.8%［16］，與本研究結果較為一致。

超聲檢查方式易受到腸氣的干擾，對病變的定性較為困難；CT檢查對機體有輻射，部分患者對對比劑不耐受；而MRI的空間分辨率較高，有較強的組織對比度，對腫瘤定性更有優勢［17-18］。多模態MRI為常規MR掃描序列結合多種磁共振成像以實現多種掃描序列互補，從而為疾病診斷提供更全面的信息。隨著MRI技術發展，多模態MRI在腹部疾病診斷中逐漸廣泛應用［19］。多模態MRI強調聯合，因存在序列穩定性，各序列不能相互替代，但聯合使用具有更好效果［20］。本研究將多模態MRI用于診斷宮頸癌治療后的反應性，DWI聯合ESWAN技術，分析影像學參數對于中晚期宮頸癌患者治療反應性的預測價值。

DWI為在分子水平上研究活體組織的功能成像技術，通過信號強度與ADC值反映被檢組織水分子擴散情況[21]。隨著MRI技術的發展，DWI在腹部腫瘤中的診斷價值更為廣泛，但目前尚無利用DWI鑒別宮頸癌甲磺酸阿帕替尼治療反應性的文獻。本研究中兩組患者的DWI信號均以混雜信號為主，可能與惡性腫瘤成分復雜、水分子運動多變等有關［22-23］。ADC值可定量分析DWI序列的水分子擴散情況，組織液體成分多導致水分子自由運動較快，ADC 值偏大，反之ADC 值較小。本研究中A組ADC值高于B組，該結果原因可能是無顯著反應患者的細胞結構致密，其含水量較低，故對DWI 梯度變化較為遲鈍，ADC 值比反應顯著患者低。一項關于局部宮頸癌療效預測的研究顯示，ADC是預測宮頸癌療效的可靠指標，其敏感度和特異性分別為75.00%和78.12%［24］，其敏感度高于本研究，特異性低于本研究，可能是因為該研究中的預測指標采用的是治療前和反射治療2次后ADC差值，與本研究指標選取上存在一定差異。

ESWAN序列為基于磁敏感加權成像序列的新型序列，該序列是多回波采集的重度T2加權，不僅具備磁敏感加權成像序列所擁有的高分辨及薄層三維采集等特征，還具有多回波采集方式，能獲得多個參數［25-26］。隨著掃描技術改善與掃描時間縮短，磁敏感成像技術在腹部腫瘤中應用。本研究中兩組患者幅度圖上主要為低信號，在相位圖上主要為混雜信號，其信號強度與患者腫瘤質子密度有關。其中B組患者相位圖混雜信號占比更大，其原因可能為無顯著反應患者腫瘤細胞代謝旺盛，機體耗氧量增加，血液產物也相對較多，在相位圖上的信號混雜，相位值也下降［27］。該類患者因癌細胞生長較為活躍，部分供血不足，易導致瘤體局部出血，可能是引起相位圖信號強度變化的原因［28］。兩組R2*圖主要為低信號。由于R2*值與去氧血紅蛋白水平有關，隨著機體去氧血紅蛋白水平增加，R2*值上升，MR信號隨之降低。有研究顯示ESWAN序列能對宮頸癌進行診斷和療效評估，但其未探究ESWAN序列能否預測甲磺酸阿帕替治療宮頸癌的療效［29］。本研究中B組R2*值高于A組，該結果原因可能是無顯著反應患者癌組織生長活躍，含氧量增加使機體處于缺氧狀態，導致腫瘤中去氧血紅蛋白增多［30］。本研究中ADC值、相位值和R2*值預測宮頸癌患者治療反應性的AUC分別為0.613、0.656、0.759，三者對于宮頸癌患者在接受甲磺酸阿帕替治療后是否具有明顯反應性均有較高的預測效能，其中R2*值診斷效能最高，高于ADC值、相位值。

綜上所述，接受甲磺酸阿帕替尼治療的中晚期宮頸癌患者治療后有無反應性在MR常規序列中的征象具有重疊，無特異性，但有反應性患者在DWI、ESWAN圖像上表現相對于無反應患者更復雜，有較多混雜信號，ADC值、相位值與R2*值可作為判斷阿帕替尼治療后有無反應的定量指標，其中R2*值的價值更高。