無定形鈣化良惡性判斷的影響因素

王 慧，王思奇，婁鑒娟，鄒啟桂，王守巨

1南京醫科大學第一附屬醫院放射科，江蘇 南京 210000；2南京中醫藥大學附屬南京中醫院放射科，江蘇 南京210000

2013版美國放射學會乳腺影像報告和數據系統（BI-RADS）詞典指南中提出，除了彌漫分布的無定形鈣化，其它分布類型的無定形鈣化風險等級在BI-RADS 4B及以上［1］，意味著對于可疑無定形鈣化都需要進行活檢［1-2］。BI-RADS指南對乳腺X線攝影的分類可能導致過度診斷或假陽性［3］。早期一些學者對于無定形鈣化的臨床處理意見為需要活檢，因其高危發病率在BIRADS 4B范圍［4-6］。有學者提出疑問：如果對于無定形鈣化更細致的處理，是否可以降低其活檢率［7］？過度活檢，不僅給患者帶來心理和生理上的副作用，而且造成了不必要的醫療資源浪費。有學者通過列線圖研究得出，在乳腺X線攝影上，鈣化的分布、最大直徑和數量是惡性無定形鈣化的獨立預測因子［8］。隨著影像設備的進步和發展，磁共振作為乳腺檢查的常用手段越來越被臨床醫師及患者所接受，尤其是動態增強對比磁共振（DCE-MRI）成為了乳腺癌檢查的最敏感的成像方法［9-11］。既往研究指出可以利用乳腺DCE-MRI對可疑鈣化進行良惡性診斷，提出乳腺DCE-MRI有助于減少不必要的活檢［12-14］，但是目前罕有利用乳腺X線及乳腺MRI兩種診斷方法對無定形鈣化這個分支進行更細致地探討研究。且可疑無定形鈣化作為可疑鈣化的種類之一其異質性很大［10］，近年有學者針對集群分布的無定形鈣化進行了良惡性的研究［3,15］，得出集群分布的無定形鈣化發生乳腺癌的概率較小。本研究旨在通過定量評估的方法，聯合乳腺X線和DCE-MRI檢查，對可疑無定形鈣化進行風險分層，來探討影響判斷可疑無定形鈣化診斷良惡性的各種因素，該研究方法及內容目前尚無相關報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019年6月1日～2021年6月1日在我院進行乳腺X線檢查的所有患者，參照2013年第5版BI-RADS診斷標準。納入標準：乳腺X線攝影包括基本頭尾位及內外斜位，磁共振各掃描序列完整；乳腺X線攝影檢查結果為無定形鈣化的患者；乳腺MRI檢查在初次乳腺X線檢查后且在活檢穿刺術或外科手術前進行；所有影像圖像質量清晰，無偽影；術后臨床病理等相關資料完整。排除標準：無定形鈣化呈彌漫分布；乳腺MRI檢查時間距乳腺X線檢查時間間隔超過12月。最終納入118例患者，均為女性，有2例患者均有2處病灶，總計120個病灶，流程圖（圖1）?；颊吣挲g46.7±9.7歲，中位年齡46歲。絕經狀態：絕經前89例，其中良性病變57例，惡性病變32例；絕經后29例，其中良性病變11例，惡性病變18例。絕經前和絕經后人群在可疑無定形鈣化良、惡性判斷的差異有統計學意義（P<0.05），其余3個因素在良惡性判斷中的差異無統計學意義（P>0.05，表1）。在120例病灶中，50例（41.6%）經組織學證實為惡性病灶；余下70例病灶中，有64例病灶經組織學活檢為良性病灶，另外6例病灶經過12月及以上的定期乳腺X線復查（中位隨訪時間25.5月），視為病灶性質穩定，判斷為良性病灶。本研究獲得我院倫理評審委員會批準。

圖1 本研究數據流程圖Fig.1 Flowchart shows the data in this study.BI-RADS:Breast imaging-reporting and data system.

表1 患者一般資料Tab.1 General data of patients[n(%)]

1.2 儀器與診斷

1.2.1 乳腺X線設備 采用全數字化乳腺X線機（Selenia,Hologic,USA），雙側乳腺采用頭尾位及內外斜位攝影體位拍攝。

1.2.2 乳腺磁共振設備 掃描磁共振機器為1.5T（MGAGNETOM Aera XJ,Siemens,Germany），所有患者采用俯臥位。（1）橫軸位TIRM（TR/RE:5320/57 ms），視野：340 mm×340 mm，矩陣：384×307，翻轉角度：150°，層厚：4 mm。（2）橫軸位擴散加權成像（DWI）（b值為50、800 s/mm2，TR/RE:7600/66 ms），視野：350 mm×210 mm，矩陣：180×144，翻轉角度：180°，層厚：5 mm。（3）DCE 序列（TR/TE: 3.90/1.66 ms），視野：360 mm×360 mm，矩陣：320×288，翻轉角度：10°，層厚：1.5 mm，像素：1.1 mm×1.1 mm×1.5 mm，時間分辨率：1 min。造影劑為Gadolinium-DTPA，注射劑量0.1 mmol/kg，注射速率3 ml/s，生理鹽水20 mL。（4）矢狀位脂肪抑制T2WI（TR/RE: 4000/70 ms），視野：250 mm×250 mm，矩陣：320×224，翻轉角度：80°，層厚：4 mm。

1.3 可疑無定形鈣化定義

根據第5版BI-RADS定義，無定形鈣化是可疑鈣化的一種，它的直徑小于0.5 mm，形態上小而模糊，是一種無典型特征的鈣化。彌漫分布常為良性表現，而集群、區域、線樣及段樣分布的無定形鈣化BI-RADS等級為4B及以上，需提示臨床活檢，這4種分布類型的無定形鈣化是本次研究的納入病例，即可疑無定形鈣化。

1.4 影像診斷流程

所有病例由2位工作10年以上從事乳腺影像診斷工作的醫師進行雙盲閱片，診斷標準依照2013年第5版BI-RADS進行描述分類，篩選病例并進行風險評估，以病理結果為金標準，定量分析各種影響因素對可疑無定形鈣化良惡性結果判斷的影響。部分患者拒絕活檢（與臨床醫師溝通后選擇繼續隨訪觀察），在隨訪過程中，如果可疑無定形鈣化在乳腺X線片上形態、大小、密度穩定保持不變超過12月，則視可疑無定形鈣化為良性病灶。

1.5 統計學分析

采用SPSS23.0及Medcalc統計學軟件對數據進行統計分析，以病理結果為金標準。計算乳腺MRI對可疑無定形鈣化的診斷實驗性指標，包括敏感度、特異性、陽性預測值及陰性預測值。計量資料進行正態性檢驗，符合正態分布的資料行成組資料t檢驗；計數資料以n(%)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。繪制ROC曲線，計算各影響因素的曲線下面積（AUC）及95%CI。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 乳腺DCE-MRI診斷結果及診斷性能

120例病灶經過DCE-MRI診斷后，BI-RADS分類和病理對照（圖2A、表2），本研究乳腺DCE-MRI對可疑無定形鈣化敏感度、特異性、陽性預測值、陰性預測值分別為100%、71.4%、71.4%、100%。

圖2 可疑無定形鈣化各影響因素ROC曲線圖Fig.2 ROC curve of each factor affecting suspicious amorphous calcification.AUC:Area under the curve;DCE-MRI: Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging.

表2 120例病灶BI-RADS分類和病理對照Tab.2 Classification and pathologic comparison of BI-RADS in 120 cases[n(%)]

2.2 定量分析影響可疑無定形鈣化診斷準確性的各種因素

2.2.1 鈣化分布 在乳腺X線攝影中，集群分布病例占比最多。集群分布及區域分布的可疑無定形鈣化惡性率均小于50%，屬于BI-RADS 4B分類。線樣分布病例組數較少，無法進行定量分析。其余3組鈣化分布中，集群分布的AUC最大，為0.895（95%CI：0.798～0.955）。集群分布及區域分布兩種分布類型鈣化的差異有統計學意義（P<0.05，表3、圖2B～D）。

表3 定量分析可疑無定形鈣化良惡性判斷的影響因素Tab.3 Quantitative evaluation of the benign and malignant factors of suspicious amorphous calcification.

2.2.2 伴隨征象 所有病例中，有75例為純無定形鈣化病灶，其中57例為良性，18例為惡性，惡性率為24%。其余45例病灶為無定形鈣化伴隨相關征象（腫塊、不對稱、結構扭曲、乳頭收縮、皮膚增厚），其中13例為良性，32例為惡性，惡性率為71.1%。兩組分類診斷敏感度均為100%，其中純鈣化組特異性最高，為80%，AUC最大，為0.904（95%CI：0.813～0.960）。（表3、圖2E～F）。

2.2.3 DCE-MRI表現 經過乳腺DCE-MRI診斷，無強化有30例，均為良性。有強化有90例。3種強化類型診斷敏感度均為100%，點狀強化特異性最高，為94.4%，AUC 最大，為0.972（95%CI：0.785～1.000，P<0.05，表3、圖2G～I）。

2.2.4 有無伴隨征象對DCE-MRI診斷性能評估的影響按鈣化分布類型分組各惡性率為：集群45.7%，區域25%，線樣100%，段樣54.6%，其中集群及區域分布的可疑無定形鈣化風險等級為BI-RADS 4B。在純鈣化組中，區域及集群兩者的惡性率分別降至8%和27.9%，特異性則增高至76.1%和87.1%（表3、表4）。

表4 有無伴隨征象對區域及集群分布可疑無定形鈣化DCE-MRI診斷性能的影響Tab.4 The influence of associated features on the diagnostic performance of DCE-MRI in suspicious amorphous calcification with regional and grouped distribution

2.3 典型病例

病例1（圖3），女性，44歲，乳腺X線攝影見左乳外上象限一處集群分布的可疑無定形鈣化，CC 位（圖3A）、MLO位（圖3B）及可疑無定形鈣化局部放大圖（3倍放大），乳腺X線診斷BI-RADS 4B。經乳腺MRI檢查，TIWI呈等信號（圖3C），脂肪抑制T2WI呈高信號（圖3D），DWI呈高信號（圖3E），經動態增強掃描后，乳腺背景實質強化呈少許強化，對應乳腺X線片鈣化處呈多發點狀明顯強化（圖3F），矢狀位可見強化病灶呈段樣分布（圖3G），DCE-MRI BI-RADS分類4C，最終病理結果為導管內癌（I～II級）。病例2（圖4），女性，47歲，乳腺X線攝影見左乳外上象限一處區域分布的可疑無定形鈣化，CC位（圖4A）及可疑無定形鈣化局部放大圖（3倍放大），MLO位（圖4B）。乳腺X線診斷BI-RADS 4B。經乳腺DCE-MRI檢查，TIWI呈等信號（圖4C），脂肪抑制T2WI呈等信號（圖4D），DWI信號無異常（圖4E），經動態增強掃描后，乳腺背景實質強化呈輕度強化，對應乳腺X線片鈣化處未見明顯強化（圖4F），矢狀位可見亦未見異常強化灶（圖4G），DCE-MRI BI-RADS分類2，最終病理結果左乳纖維囊性乳腺病。

圖3 經乳腺DCE-MRI判斷為惡性可疑無定形鈣化病例Fig.3 The case which was diagnosed malignant suspicious amorphous calcification by DCE-MRI.A: Craniocaudal;B:Mediolateral oblique and local magnification of suspected amorphous calcification(3×magnification);C:Axial T1WI sequence;D:Axial TIRM sequence;E:Axial DWI sequence;F:Axial DCE sequence;G:Sagittal DCE sequence.

圖4 經乳腺DCE-MRI判斷為良性可疑無定形鈣化病例Fig.4 The case which was diagnosed benign suspicious amorphous calcification by DCE-MRI.A: Craniocaudal and local magnification of suspected amorphous calcification (3×magnification);B: Mediolateral oblique;C: Axial T1WI sequence;D:Axial TIRM sequence;E:Axial DWI sequence;F:Axial DCE sequence;G:Sagittal DCE sequence.

3 討論

本研究顯示，經過乳腺X線檢查，可疑無定形鈣化的惡性率為41.7%，其惡性率高于前期報道的一些文獻［3,816-17］。分析原因，一方面是由于納入標準的差異導致的，本研究納入的病例群體來源于醫院重點人群篩查或?？菩詸z查群體，而非機會性篩查群體[3]；另一方面考慮是因為本研究排除了彌漫分布的無定形鈣化，減少了整體病例的陽性預測值［17］?？偛±?5例有伴隨征象，75例無伴隨征象，即為純鈣化組。如果將研究入組標準改為純鈣化組病例，惡性率則降為24%，DCE-MRI診斷特異性也由原來的71.4%提高至80%，且其他各診斷性能均有提高。有研究通過乳腺X線診斷結果表明［15］，對于集群分布的鈣化群體可疑避免篩檢，活檢會導致假陽性及過度診斷，因病理結果大多為導管原位癌［18］，而導管原位癌定期隨訪不影響臨床處理［19-20］。與既往研究不同的是，本研究涵蓋了所有分布類型的可疑無定形鈣化，數據結果顯示區域分布及集群分布兩組鈣化惡性率均在BI-RADS 4B范圍內，線樣及段樣分布的惡性率在BI-RADS 4C及以上。近期研究結果著眼于鈣化本身的一些特征進行惡性風險分層［8］，本研究根據BIRADS指南，在鈣化有無伴隨征象進行了分類研究，得出伴隨征象對于可疑無定形鈣化良惡性的判斷也有著較大的影響。本組研究中，純鈣化組中區域分布的病例惡性率最低，對良惡性判斷的準確率較高，可以避免不必要的活檢。

可疑鈣化在乳腺MRI上不能直接顯示，但是DCEMRI對新血管生成誘導的組織血管化非常敏感，在靜脈注射造影劑后對比劑在惡性病變血管外間隙傳播速度更快，使得惡性病灶早期強化明顯［21-22］。本研究顯示，DCE-MRI診斷具有高敏感度，與既往研究［13］觀點一致，所有惡性病變經過DCE-MRI檢查后均被檢出。本研究結果DCE-MRI對可疑無定形鈣化診斷的敏感度、特異性、陽性預測值、陰性預測值分別為100%、74.1%、74.1%、100%。既往一項Meta 分析提出觀點：乳腺DCE-MRI可以用于BI-RADS 4類可疑鈣化的診斷，其中病灶是否有強化的指標是判斷良惡性較好的診斷標準［23］。本研究中DCE-MRI檢查后無強化的病例共30例，均為良性，本研究結果與其結果一致，可以減少不必要的活檢。除此之外，在有強化的病例中，本研究也總結出點狀強化的病灶惡性率最低，特異性最高，對于良性病灶的篩選有明顯的優勢。

可疑無定形鈣化為可疑鈣化中最難以鑒別良惡性的鈣化種類，且日常此類病例居多，本研究可以解決日常工作中較棘手的問題，且本次研究利用乳腺X線及乳腺MRI兩種檢查方法，通過定量的方法對可疑無定形鈣化的影響因素進行分析，討論各種因素對診斷準確性的影響程度，在國內外罕有報道。但是本研究存在幾個研究局限：首先，這是一個單一機構的回顧性研究，且沒有評估2位診斷醫師的診斷差異性，對于有意見不符的病例均經過放射科會診后下最終結論，符合日常工作的流程。其次，病例數量有限，可能會導致一些數據及統計學上的差異，今后的研究會進一步增加病例數以支持或改正。最后，少數患者判為良性結果是基于乳腺X線隨訪結果穩定，不是經過活檢或手術。雖然這不是可疑無定形鈣化的標準處理方法，但是也是經過與臨床醫師的溝通及患者本人的意愿而選擇的最終處理方式。

綜上所述：伴隨征象在診斷可疑無定形鈣化的良惡性判斷上有著重要的意義，在診斷特異性上，無伴隨征象組比有伴隨征象組有明顯的提高。區域分布的純可疑無定形鈣化可以選擇臨床隨訪，因為其較低的惡性率，規范的定期臨床隨訪基本不會影響臨床處理。同時本研究體現出DCE-MRI診斷的高敏感度，所有惡性病變均被檢出，尤其是點狀強化的病灶，診斷特異性達94.4%，對于可疑無定形鈣化的良惡性判斷也有很大的價值。