基于2型糖尿病小鼠模型探索生品黑豆、淡豆豉對二肽基肽酶-4活性的影響

劉晶　黃文娟　盧軍　張彥　范芳芳　趙生俊

摘要 目的：比較生品黑豆、淡豆豉對2型糖尿病小鼠模型二肽基肽酶-4（DPP-4）活性的影響。方法：建立高糖高脂飲食聯合鏈脲佐菌素（STZ）誘導的2型糖尿病小鼠模型，造模成功后隨機分成正常對照組、模型組、陽性對照組、生品黑豆低劑量組、生品黑豆中劑量組、生品黑豆高劑量組、淡豆豉低劑量組、淡豆豉中劑量組、淡豆豉高劑量組。給藥期間監測動物血糖變化情況，采用酶法檢測血清中總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，用酶聯免疫吸附試驗測定血清中DPP-4活性、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）、葡萄糖依賴性胰島素釋放肽（GIP）水平。結果：藥物干預期間，陽性對照組和淡豆豉高劑量組血糖下降最為顯著（P<0.05）。與模型組比較，淡豆豉中劑量組中僅HDL-C水平相對升高，淡豆豉高劑量組中TC、TG、LDL-C、HDL-C水平均有明顯變化（P<0.05）；與模型組比較，陽性對照組、生品黑豆高劑量組、淡豆豉中劑量組、淡豆豉高劑量組小鼠血清中DPP-Ⅳ活性抑制率均有升高（P<0.01），陽性對照組和淡豆豉高劑量組GLP-1、GIP水平明顯高于模型組（P<0.05）。結論：淡豆豉提取物能夠降低2型糖尿病小鼠血糖、血脂等相關生化指標，對2型糖尿病小鼠DPP-4活性有抑制作用，同時可以提高GLP-1、GIP水平。

關鍵詞 淡豆豉；生品黑豆；二肽基肽酶-4；胰高血糖素樣肽-1；葡萄糖依賴性胰島素釋放肽；2型糖尿病小鼠；血糖；血脂

Effects of Black Soybeans and Sojae Semen Praeparatum on Activity of Dipeptidyl Peptidase Ⅳ Based on Mouse Model of Type 2 Diabetes

LIU Jing，HUANG Wenjuan，LU Jun，ZHANG Yan，FAN Fangfang，ZHAO Shengjun

（Department of Pharmacy，Traditional Chinese Medicine Hospital Affiliated to Xinjiang Medical University，Urumqi 830000，China）

Abstract Objective：To compare the effects of black soybeans and Sojae Semen Praeparatum（SSP） on the activity of dipeptidyl peptidase Ⅳ（DPP-4） in the mouse model of type 2 diabetes.Methods：The model of type 2 diabetes was induced in mice by high-sugar and high-fat diet combined with streptozotocin（STZ）.After modeling，the mice were randomly divided into a normal control group，a model control group，a positive control group，low-，medium-，and high-dose black soybeans groups，and low-，medium-，and high-dose SSP groups.The blood sugar changes of the mice were monitored during drug administration.The serum levels of total cholesterol（TC），triglyceride（TG），high-density lipoprotein cholesterol（HDL-C），and low-density lipoprotein cholesterol（LDL-C） were detected by the enzymatic method.The DPP-4 activity，glucagon-like peptide-1（GLP-1），and glucose-dependent insulinotropic peptide（GIP） in serum were determined by ELISA.Results：The blood sugar in the positive control group and the high-dose SSP group decreased significantly during drug intervention（P<0.05）.Compared with the results in the model control group，only the HDL-C level increased in the medium-dose SSP group，and the levels of TC，TG，LDL-C，and HDL-C in the high-dose SSP group changed significantly（P<0.05）.Compared with the model control group，the positive control group，the high-dose black soybeans group，and medium-and high-dose SSP groups showed increased inhibition rates of DPP-Ⅳ activity in serum（P<0.01）.The levels of GLP-1 and GIP in the positive control group and the high-dose SSP group were higher than those in the model control group（P<0.05）.Conclusion：SSP extract can reduce blood sugar，blood fat，and other biochemical indicators in the mouse model of type 2 diabetes to varying degrees，inhibit DPP-4 activity，and increase the levels of GLP-1 and GIP.

Keywords Sojae Semen Praeparatum; Black soybeans; Dipeptidyl peptidase-Ⅳ; Glucagon-like peptide-1; Glucose-dependent insulinotropic peptide; Type 2 diabetic mice; Blood sugar; Blood fat

中圖分類號：R282；R961.1文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2023.01.012

2型糖尿病是一種以持續高血糖為典型特征的代謝性疾病，由遺傳和環境等多種原因造成的胰島B細胞分泌缺陷或作用障礙等功能不同程度地降低所導致的［1］。根據最新國際糖尿病聯盟報告顯示，2014年全球糖尿病患者已經高達3.87億例，并且每年死于糖尿病的患者接近490萬例，初步預計在未來的15年內，糖尿病的患病人數將突破6億［2］。隨著我國經濟持續發展，人民生活水平不斷提高，我國總體糖尿病的患病率始終保持持續增長的趨勢，在2017年達到12.8%的峰值，同時糖尿病前期包括糖耐量異常及空腹血受損的患病率也已經達到35.2%，整體的流行趨勢與世界范圍保持一致，尚未出現拐點［3］。目前糖尿病的藥物治療包括胰島素及其類似物、雙胍類、磺酰脲類胰島素促泌劑、噻唑烷二酮類胰島素增敏劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑及二肽基肽酶-4（Dipeptidyl Peptidase-4，DPP-4）抑制劑，其缺點是在治療過程中容易引起患者胃腸道不適及低血糖等不良反應［2］。在最新的2020年美國糖尿病學會的臨床指南中，推薦DPP-4抑制劑可以應用于2型糖尿病患者的單藥治療或聯合治療［4］。在臨床治療的過程中，盡管西藥對于患者的血糖控制情況非常明顯，可以使持續的高血糖快速下降到正常水平，但與之伴隨的低血糖等不良反應相繼出現，且發生頻率及嚴重程度和藥物的使用劑量正相關，在糖尿病的治療過程中，增加了藥物使用的安全風險，對延緩疾病進展不利。因此，從中草藥或天然藥物中去篩選安全、有效的活性成分，能夠在臨床治療中發揮延緩疾病進展，降低藥物不良反應風險的作用成為一條重要途徑。

生品黑豆為豆科植物大豆［Glycine max（L.）Merr.］的干燥成熟種子；性味甘、平，歸脾、腎經；具有益精明目、養血祛風、利水解毒等功效［5］。淡豆豉為豆科植物大豆［Glycine max（L.）Merr.］的干燥成熟種子（黑豆）經桑葉、青蒿共同發酵而成的炮制品；性味苦、辛、涼，歸肺、胃經；具有解表除煩、宣發郁熱的功效［5］?，F代中藥藥理學研究表明，淡豆豉具有清除自由基、抗腫瘤、降低血糖等多種藥理學功效。

目前對于淡豆豉的研究大多局限于藥物的化學成分分析，炮制工藝優化和臨床藥理作用，對于中藥淡豆豉對DPP-4活性的影響尚未研究，所以本課題選用黑豆作為中藥淡豆豉的生品對照，旨在研究中藥淡豆豉總異黃酮提取物對2型糖尿病小鼠模型DPP-4活性的影響，以期為淡豆豉在糖尿病預防、治療以及延緩疾病進展等方面提供實驗及理論依據。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 動物 選用110只昆明小鼠為實驗動物，清潔級，體質量18～20 g，雌雄各半；由新疆維吾爾自治區流行病研究所動物中心提供，動物生產許可證號：SYXK（新）2016-0003。適應性喂養1周，確定小鼠自由攝食及飲水，標準飼料、25 ℃溫度、50%濕度，12 h光照、12 h黑暗。

1.1.2 藥品 中藥材：淡豆豉采購于湖北道地藥材科技有限公司（批號：20190307）；生品黑豆采購于安徽廣和中藥股份有限公司（批號：20190215），經新疆醫科大學附屬中醫醫院藥學部藥檢室按照《中華人民共和國藥典·一部》2015年版該藥材項下的規定進行鑒定和檢測，均符合要求。陽性對照藥：磷酸西格列汀片（Merck Sharp Dohme Ltd，英國，批號：T012074）。淡豆豉異黃酮的提取參照文獻法，取藥材10倍量70%乙醇提取，回流提取3次，每次2 h。生品黑豆異黃酮的提取采用相同的制法。采用紫外分光光度法［6］測定淡豆豉、黑豆中異黃酮含量分別為（3.34±0.78）mg/g和（2.83±0.62）mg/g。

1.1.3 試劑與儀器 試劑：鏈脲佐菌素（Streptozotocin，STZ）（美國Sigma公司，美國，貨號：S0130），DPP-4（Biovision公司，美國，貨號：4709-10），甘氨酰脯氨酸對硝基苯胺（美國Sigma公司，美國，貨號：G0513）。儀器：高速低溫冷凍離心機（Thermo Fisher公司，美國，型號：Multifuge X1R），電子天平（上海精宏實驗設備有限公司，型號：JA2003），酶標分析儀（Thermo Fisher公司，美國，型號：Multiskan Spectrum），紫外可見分光光度計（GBC Scientific Equipment，澳大利亞，型號：Centra-20）。

1.2 方法

1.2.1 分組與模型制備 昆明小鼠90只，適應性飼養7 d后隨機分組，選取10只作為正常對照組，其余80只均為造模小鼠。正常對照組小鼠給予普通飼料喂養，正常飲水。造模小鼠給予高脂飼料喂養，正常飲水，28 d后，小鼠腹腔注射STZ（75 mg/kg），連續注射2 d；正常對照組注射檸檬酸鈉緩沖溶液，連續注射2 d。最后1次注射72 h后，小鼠禁食不禁水12 h后剪尾采血測定隨機血糖值，當隨機血糖值高于11.1 mmol/L視為建模成功［7］。根據檢測結果將80只造模小鼠隨機分成模型組、陽性對照組、生品黑豆低劑量組、生品黑豆中劑量組、生品黑豆高劑量組、淡豆豉低劑量組、淡豆豉中劑量組、淡豆豉高劑量組，每組10只。

1.2.2 給藥方法 正常對照組與模型組給予生理鹽水。陽性對照組給予藥物磷酸西格列汀片，人體臨床用藥量為100 mg/d，小鼠等效劑量：100×9/60=15 mg/（kg·d）。以淡豆豉臨床擬用量計算小鼠等效劑量，人體臨床用藥量為12 g/d，淡豆豉異黃酮醇提物含量為3.34 mg/g，臨床等效劑量：12×3.34×9/60=6.01 mg/（kg·d）。確定淡豆豉低、中、高給藥劑量分別為12.02 m/（kg·d）、24.04 mg/（kg·d）、48.08 mg/（kg·d）。生品黑豆擬用量計算方法同淡豆豉，確定生品黑豆低、中、高給藥劑量分別為10.19 mg/（kg·d）、20.38 mg/（kg·d）、40.75 mg/（kg·d）。連續給藥4周，每周根據體質量增長情況依次調整給藥劑量。給藥期間每周常規記錄小鼠體質重，并監測其血糖變化情況。

1.2.3 檢測指標與方法 連續給藥4周后，禁食不禁水12 h，摘眼球取血，3 500 r/min，離心半徑10 cm，離心10 min，分離出血清，-80 ℃冰箱冷凍保存。分別采用酶法檢測血清中總膽固醇（Total Cholesterol，TC）、三酰甘油（Triacylglycerol，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（High Density Lipoprotein，HDL-C）和低密度脂蛋白膽固醇（Low Density Lipoprotein，LDL-C）水平，用酶聯免疫吸附試驗方法測定血清中DPP-4活性和胰高血糖素樣肽-1（Glucagon-like Peptide-1，GLP-1）和糖依賴性胰島素釋放肽（Glucose-dependent Insulinotropic Peptide，GIP）水平。

1.3 統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件進行數據分析，計量資料符合正態分布且方差齊性，以均數±標準差（±s）表示，2組間比較采用t檢驗。重復測量的數據用重復測量LSD-t檢驗，多樣本比較用單因素方差分析和SNK-q檢驗；計量資料若不符合正態分布，采用非參數秩和檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 造模期間小鼠的體質量組間動態變化情況 與正常對照組比較，在造模開始0周、1周、2周、3周小鼠體質量沒有明顯變化，差異無統計學意義（P>0.05）；在造模開始4周、5周，小鼠體質量開始明顯下降，差異有統計學意義（P<0.05，P<0.01）。見表1。在造模開始4周、5周時，觀察實驗動物飼養環境及其身體狀態，發現小鼠出現明顯多飲、多食、多尿的體征，結合實驗小鼠體質量明顯下降，符合2型糖尿病典型的臨床表現。

2.2 造模期間小鼠的血糖組間動態變化情況 與正常對照組比較，在造模開始0周、1周、2周小鼠血糖沒有明顯變化，差異無統計學意義（P>0.05）；在造模開始3周、4周、5周，小鼠血糖開始逐漸呈整體升高趨勢，差異有統計學意義（P<0.05，P<0.01）。見表2。在造模開始5周時，血糖平均值已經超過11.1 mmol/L的模型建立評價標準，結合實驗小鼠出現的典型“三多一少”2型糖尿病癥狀特點，提示2型糖尿病小鼠模型造模成功。

2.3 血清血脂生化指標檢測結果 與模型組比較，正常對照組中TC、TG、LDL-C水平呈現顯著降低的趨勢，HDL-C水平呈現顯著升高的趨勢，且差異有統計學意義（P<0.05）；生品黑豆3個劑量組TG、LDL-C、HDL-C水平沒有顯著的變化，TC水平中僅生品黑豆高劑量組呈下降趨勢，差異有統計學意義（P<0.05）；淡豆豉低劑量組中TC、TG、LDL-C、HDL-C水平均沒有明顯的變化，淡豆豉中劑量組中僅HDL-C水平相對升高，差異有統計學意義（P<0.05），淡豆豉高劑量組中TC、TG、LDL-C、HDL-C水平均有明顯變化，且差異有統計學意義（P<0.05），其中TC、TG、LDL-C水平下降明顯，HDL-C水平顯著升高。生品黑豆3個劑量組之間比較后發現，生品黑豆高劑量組與生品黑豆低劑量組之間僅TC水平差異有統計學意義（P<0.05），TG、LDL-C、HDL-C水平沒有顯著變化。淡豆豉3個劑量組之間比較后發現，淡豆豉高劑量組與淡豆豉低劑量組之間除了TG水平沒有變化外，TC、LDL-C、HDL-C水平發生顯著變化，差異有統計學意義（P<0.05）；淡豆豉高劑量組與淡豆豉中劑量組比較，TC水平下降明顯，差異有統計學意義（P<0.05）；TG、LDL-C、HDL-C水平沒有顯著變化，差異沒有統計學意義（P>0.05）。見表3。

2.4 藥物干預后2型糖尿病小鼠血糖變化情況 藥物干預期間，正常對照組小鼠的血糖值均小于7.0 mmol/L，模型組小鼠的血糖值均大于17.0 mmol/L。與正常對照組比較，模型組比正常對照組的血糖平均升高2.83～2.96倍，在沒有進行藥物干預的情況下，隨著時間的推移，模型組的血糖呈現出進行性升高的趨勢，4周后的血糖最高達20.35 mmol/L，與0周比較，血糖平均升高1.21 mmol/L。陽性對照組自給藥后小鼠的血糖呈現進行性降低，與0周比較，血糖下降27.13%；與模型組比較，經過2周、3周、4周的治療，陽性對照組血糖下降幅度明顯，差異均有統計學意義（均P<0.05）。與模型組比較，各藥物干預的不同劑量組小鼠血糖均表現出不同程度的下降，其中以淡豆豉高劑量組下降最為明顯，差異有統計學意義（P<0.05）。3周、4周治療后淡豆豉高劑量組與淡豆豉低劑量組差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

2.5 藥物干預對2型糖尿病小鼠血清中DPP-4活性的影響 與模型組比較，除生品黑豆低劑量組外，其余給藥小鼠血清中DPP-4活性抑制率均升高，其中以陽性對照組升高最為顯著；與模型組比較，生品黑豆中劑量組與淡豆豉低劑量組差異有統計學意義（P<0.05）；生品黑豆高劑量組、淡豆豉中劑量組、淡豆豉高劑量組小鼠血清中DPP-4活性抑制率差異有統計學意義（P<0.01）。見表5。

2.6 不同藥物干預組小鼠血清中GLP-1、GIP水平比較 與正常對照組比較，陽性對照組、淡豆豉中劑量組和淡豆豉高劑量組小鼠血清中GLP-1、GIP水平均升高，差異有統計學意義（P<0.05）。與模型組比較，陽性對照組、淡豆豉中劑量組和淡豆豉高劑量組GLP-1、GIP水平均升高，差異有統計學意義（P<0.05），其余各組均無顯著變化，差異無統計學意義（P>0.05）。與生品黑豆低劑量組比較，陽性對照組、淡豆豉中劑量和高劑量組GLP-1水平顯著升高，差異有統計學意義（P<0.05）；GIP水平的升高僅體現在陽性對照組和淡豆豉高劑量組，差異有統計學意義（P<0.05）。與淡豆豉低劑量組比較，陽性對照組和淡豆豉高劑量組GLP-1、GIP水平均升高，差異有統計學意義（P<0.05）。見表6。

3 討論

2型糖尿病作為常見的慢性病之一，其發病與環境及遺傳等多種因素相關聯，是一種持續進展且伴隨多種急性、慢性并發癥的代謝性疾病，治療過程復雜，受患者飲食和運動等多種因素的影響［8］。2型糖尿病的具體發病機制尚未完全闡述清楚，研究表明其發病的前提條件是胰島B細胞存在一定的功能缺陷，胰島B細胞的胰島素分泌量減少，不能引起相關的細胞反應，從而使得胰島素的作用下降［9］。2型糖尿病患者通過藥物干預刺激胰島B細胞分泌胰島素，同時抑制胰島α細胞分泌胰高血糖素，在這一過程中，由于藥物刺激胰島B細胞，使得第一時相的胰島素分泌量快速增加，造成餐后2 h出現低血糖的不良反應，進而增加了全天血糖的波動，使得胰島細胞功能進一步減退［10］。因此，在2型糖尿病治療期間，通過生活方式聯合藥物干預，保護胰島B細胞，控制血糖波動、調節糖脂代謝、減少藥物相關的不良反應，是延緩疾病進展的關鍵。

生品黑豆富含蛋白質、脂肪、氨基酸、維生素和礦物質，種皮中花青素含量非常豐富［11］，這種類黃酮化合物具有抗氧化、降血糖、降血脂、預防動脈粥樣硬化等多種生物活性［12-14］，是活性較高的植物源抗氧化劑。淡豆豉中含有異黃酮、皂苷等活性成分，具有多種藥理作用，包括調節血脂、抗動脈硬化、抗骨質疏松、抗腫瘤、降低血糖以及免疫調節等作用，被廣泛用于食品及醫藥領域［15］。淡豆豉中的異黃酮成分使血脂下降的機制包括：增強LDL-C受體活性、抑制毛細血管內皮細胞增殖、抑制主動脈平滑肌細胞、抑制血管滲透性因子誘導的冠狀動脈舒張［16］。在本研究中，經過淡豆豉異黃酮提取物干預后的2型糖尿病小鼠血糖值有所下降，對于血清血脂生化指標檢測結果，與相關研究結果基本保持一致，但是在血脂調節方面，生品黑豆與淡豆豉的提取物存在一定的同質性和差異性，二者均可顯著降低TC水平，但是對TG、HDL-C、LDL-C水平的改變，僅體現在淡豆豉的提取物中。

DPP-4抑制劑是通過抑制DPP-4阻斷了其對GLP-1的降解，使得自身體內內源性GLP-1水平和活性得到提升［17］。有研究觀察了43個治療時間在12～52周的隨機對照臨床研究中顯示，19 101例受試者中［19］黃漢偉為90例，與對照藥物比較，40%左右的DPP-4抑制劑使用者糖化血紅蛋白＜7%，且未增加低血糖風險［18］。在臨床使用中，常會觀察到使用DPP-4抑制劑的患者在服用藥物期間，偶然出現接觸性皮炎、泌尿系統感染、頭痛、高血壓等不良反應，主要的原因是DPP-4底物的選擇性不夠強，除了發揮降糖作用的GLP-1、GIP外，還包括神經肽Y、P物質及生長激素釋放激素等，DPP-4抑制劑可不同程度增加這些物質在體內的濃度。大量臨床資料觀察顯示，DPP-4抑制劑對心血管系統具有一定保護作用，能夠明顯改善血脂譜，顯著降低TC以及TG水平。這種對心血管系統直接或間接的保護作用可能通過調節血脂實現，但DPP-4抑制劑調脂作用的詳細機制目前尚不明確。

本研究表明，淡豆豉與生品黑豆均能不同程度改善血脂水平；中藥淡豆豉提取物所表現出的血糖血脂調節作用，經過與陽性藥物磷酸西格列汀片比較，提示淡豆豉提取物可以提高2型糖尿病小鼠DPP-4活性抑制率，同時可以提高GLP-1、GIP水平，表明進行血糖和血脂調節的相關機制，可能與DPP-4的抑制密切相關，中藥淡豆豉作為一個多靶點的藥物，不排除可能存在其他降糖機制。因此，淡豆豉作為潛在的降血糖功能因子，系統地研究其化學成分及其在食品、醫藥等方面的應用，具有很高的保健和藥用價值。

利益沖突聲明：無。

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（2021-01-23收稿 本文編輯：楊覺雄）

基金項目：新疆醫科大學附屬中醫醫院院級課題（ZYY2018PZ1）；新疆維吾爾自治區自然科學基金資助項目（2020D01C144）作者簡介：劉晶（1985.11—），女，碩士，主管藥師，研究方向：藥理學，E-mail：liujing1862@163.com通信作者：趙生?。?972.07—），男，本科，主任藥師，研究方向：藥理學，E-mail：15195316774@qq.com