背外側前額葉在安慰劑效應中的作用：社會情緒調節研究*

王 妹 程 思 李宜偉 李 紅 張丹丹,3

背外側前額葉在安慰劑效應中的作用：社會情緒調節研究*

王 妹1,2程 思2李宜偉1李 紅1張丹丹1,3

(1四川師范大學腦與心理科學研究院, 成都 610066) (2深圳大學心理學院/磁共振成像中心, 深圳 518060) (3深港腦科學創新研究院, 深圳 518055)

為考察安慰劑效應在情緒調節中的腦機制, 本研究以社會排斥圖片為情緒誘發材料誘發社會疼痛, 采用經顱磁刺激技術(transcranial magnetic stimulation, TMS)激活背外側前額葉(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC), 并使用事件相關電位觀測TMS對安慰劑下調社會疼痛的影響。實驗以“TMS組別” (DLPFC組、控制組)為被試間變量, “安慰劑條件” (安慰劑、非安慰劑)為被試內因素。結果發現, DLPFC組(= 50)比控制組(= 50)在安慰劑條件下報告的負性情緒更弱, 反映情緒體驗強度的晚正成分的波幅也更低, 上述組間差異在非安慰劑條件不顯著。結果還表明, DLPFC組比控制組更相信安慰劑的效果, 愿意花更多的錢來購買安慰劑。此外相關結果發現, 由DLPFC激活導致的安慰劑效應增強可有效降低社交焦慮傾向被試的負性社會情緒。本研究是結合腦調控和腦觀測技術探討安慰劑情緒調節腦機制的首次嘗試, 研究發現不但揭示了DLPFC在安慰劑調節情緒過程中的重要因果作用, 還為臨床治療以情緒失調為主要癥狀的抑郁焦慮等精神障礙患者提供了腦調控干預的可行性腦靶點。

背外側前額葉, 安慰劑效應, 社會疼痛, 社會排斥, 情緒調節, 經顱磁刺激

1 引言

近年在新冠疫情影響下, 親友離世或分離、居家隔離、失業等負性社會事件頻發, 人們出現焦慮不安、抑郁失落等不良心理反應的頻率增高(Brooks et al., 2020; Holt-Lunstad, 2021)。這些負性事件會給我們帶來類似于生理疼痛的負性情緒體驗, 這種感受被稱為“社會疼痛” (social pain)。由人際關系遭到破壞或人際交往問題導致的社會疼痛是抑郁、焦慮等情緒失調和情緒障礙的重要誘發因素(Durodié & Wainwright, 2019; Lau & Waters, 2017; Xiang et al., 2020)。社會疼痛的緩解方式包括主動的情緒調節和自動化的情緒調節。主動情緒調節是指個體根據情緒調節目標有意識地改變情緒, 而自動化情緒調節指個體受到目標驅動對情緒反應進行的無意識地改變(Braunstein et al., 2017)。在主動情緒調節方面, 已經有大量研究積累了較豐富的認知和腦機制知識, 例如先前圍繞著認知重評和分心策略進行的社會疼痛情緒調節研究(He et al., 2018, 2020; Li et al.,2022; Zhao et al., 2021)。與主動情緒調節相比, 自動化情緒調節不涉及自上而下的控制過程(Braunstein et al., 2017), 能在較少消耗認知資源的情況下調節負性情緒(Yuan et al., 2022)。然而目前采用自動化方法下調情緒的實證性研究還非常少, 因此這是本研究的考察重點。揭示自動化情緒調節的認知神經機制, 不僅能從理論上豐富情緒調節的理論體系, 還能從臨床上指導治療以情緒調節障礙為核心癥狀的神經和精神疾病患者, 改善他們的情緒和心境。

安慰劑是一種效果良好的、無副作用的自動化情緒調節方法(Braunstein et al., 2017; Ellingsen et al.,2013; Wager et al., 2004)。安慰劑效應(placebo effect)指：個體接受惰性物質或程序的治療并對自身狀況產生積極預期, 從而使癥狀得到緩解的過程(Colloca & Barsky, 2020)。根據情緒調節的目標的性質(外顯和內隱)以及情緒改變過程的性質(自動化和控制化)這兩個維度, 可以將情緒調節分為四類(Braunstein et al., 2017)。安慰劑效應是指個體明確相信“所接受的治療能有效地改善情緒”的預期, 但情緒調節的過程無需主動控制功能參與(Wager & Atlas, 2015), 因此屬于外顯、自動化的情緒調節方式。大量的臨床研究表明, 安慰劑可節約治療成本, 緩解臨床癥狀, 尤其在疼痛、帕金森病、焦慮癥和抑郁癥的治療中發揮了明顯療效(Price et al., 2008; Wager & Atlas, 2015)。目前最常用的安慰劑效應的誘發方式之一是通過“預期”建立安慰劑鎮痛或情緒調節的目標(Colloca & Barsky, 2020)。預期指雖然病患或被試接受的治療是沒有實際治療效果的, 但醫師或實驗者卻告知他們正在接受的治療可有效鎮痛或者調節負性情緒, 從而使病患或被試建立所接受的治療(實際是安慰劑)能鎮痛或調節情緒的預期信念(Meyer et al., 2015, 2018; Schienle et al., 2014)。例如, 在鎮痛領域, Wager等(2004)在實驗前告知被試將參與一項新型鎮痛藥膏(實際上是安慰劑)的腦機制研究, 結果發現, “鎮痛藥膏”實驗組被試的疼痛感受主觀評分明顯降低。又如在情緒調節領域, Schienle等(2014)讓惡心敏感度高的被試在服用了“可減少惡心癥狀”的口服藥丸(實際上是安慰劑)之后再觀看厭惡圖片, 結果發現與控制條件相比, 被試在對安慰劑產生了預期的條件下, 報告的厭惡圖片的惡心程度顯著下降。

揭示安慰劑效應的神經機制是利用安慰劑效應的重要基礎(Ashar et al., 2017)。目前安慰劑神經機制的研究主要在鎮痛領域開展, 因為鎮痛是安慰劑應用最廣、效果最受認可的領域(Colloca, 2019; Fu et al., 2021; Linnman et al., 2018; Tu et al., 2021)。首項研究來自于Wager等(2004)的功能核磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)研究, 實驗包含疼痛預期(疼痛警告線索出現)以及疼痛體驗(電擊和熱痛的施加)兩個階段。結果發現, 在安慰劑鎮痛過程中, 背外側前額葉(dorsal prefrontal cortex, DLPFC)和眶額葉在疼痛預期階段的激活水平與被試主觀報告的疼痛強度以及疼痛體驗階段丘腦、前扣帶回和腦島等疼痛感知腦區的激活水平均呈負相關關系。該研究還發現, 疼痛預期階段上述前額葉腦區的激活與負責疼痛下行調控的中腦導水管周圍灰質(periaqueductal gray, PAG)的激活呈正相關。另外, Lui等(2010)同樣發現與非安慰劑條件相比, 安慰劑條件下DLPFC在疼痛施加前的預期階段激活增加。目前不少證據表明, 雙側DLPFC均參與了安慰劑鎮痛過程(Kong et al., 2013; Krummenacher et al., 2010; 見綜述Atlas & Wager, 2014)。但也有學者指出, 右側DLPFC (right DLPFC,rDLPFC)在安慰劑效應中發揮著更關鍵的作用。例如有研究發現, rDLPFC比左側DLPFC (left DLPFC,lDLPFC)在安慰劑條件下的激活水平更高(Kong et al., 2007; Lui et al., 2010; Wager et al., 2004)。更進一步的研究發現, rDLPFC主要參與疼痛預期加工(Amanzio et al., 2013), 該腦區的激活與預期的表征和維持相關(Tu et al., 2021)。

目前對安慰劑效應神經機制的了解大多來自神經影像學研究, 這類研究本質上屬于相關研究(Ellingsen et al., 2013; Schienle et al., 2014), 而采用神經調控技術提供因果證據的研究目前非常有限(Egorova et al., 2015; Krummenacher et al., 2010; Tu et al., 2021), 我們僅發現了3項(均為鎮痛領域的研究)。一項研究發現, 采用低頻經顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation, TMS)暫時性地抑制雙側DLPFC, 會阻斷由預期誘發的安慰劑鎮痛效應(Krummenacher et al., 2010)。另兩項研究發現, 采用經顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation, tDCS)的陽極激活rDLPFC, 能顯著提高安慰劑的鎮痛效應(Egorova et al., 2015; Tu et al., 2021)。上述研究均表明, rDLPFC是安慰劑鎮痛效應的關鍵腦區(Amanzio et al., 2013; Ashar et al., 2017; Zunhammer et al., 2021)。

與鎮痛領域相比, 情緒調節領域的安慰劑研究相對較少, 針對社會疼痛緩解的研究就更少。據我們所知, 目前僅有一項研究探討了安慰劑對緩解社會疼痛的作用：Koban等(2017)在實驗中要求被試觀看前男/女友的照片并回憶交往情境, 從而誘發社會疼痛, 發現安慰劑效應伴隨DLPFC、腹內側前額葉、眶額葉等腦區的激活增加, 且rDLPFC的激活水平與安慰劑組的負性社會情緒體驗的改善呈正相關, 這提示了rDLPFC在安慰劑降低社會負性情緒中的重要性。除了該社會情緒調節實驗, 研究者們在僅有的幾項安慰劑對非社會性情緒的調節效應實驗中, 同樣發現了DLPFC激活與安慰劑效應之間的正相關關系(Benedetti, 2014; Mayberg et al., 2002; Petrovic et al., 2005; Wager & Atlas, 2015)。

安慰劑效應能否在更加一般性的負性社會情境中(不僅限于戀人分手)發揮作用？rDLPFC是否在此自動化情緒調節過程中起到了核心的因果作用？本研究在Koban等(2017)研究發現的基礎上, 使用TMS暫時性地激活rDLPFC, 并采用主觀情緒報告和事件相關電位作為指標, 觀測rDLPFC在安慰劑調節社會疼痛中的作用。行為層面, 我們收集被試觀看每張情緒圖片后的負性情緒評分。電生理層面, 我們結合事件相關電位(event-related potential, ERP)技術來觀測TMS的效果, 把晚正電位(late positive potential, LPP)作為安慰劑情緒調節效應的指標。LPP反映了人們對情緒性等突顯性信息的精細加工, 通常LPP的波幅隨著情緒刺激強度的增加而提升(Hajcak & Olvet, 2010; Kennedy & Montreuil, 2021)。在情緒調節研究中, LPP波幅常作為情緒調節效果的指標(Kennedy & Montreuil, 2021)。例如先前的系列研究發現, LPP波幅可客觀反映情緒調節的效果, 且被試的LPP波幅與他們主觀報告的負性情緒評分存在顯著正相關(He et al., 2020; Li et al., 2022; Yuan et al., 2022; Zhao et al., 2021)。同樣的, 安慰劑研究也觀察到, 安慰劑效應伴隨著LPP波幅的降低(Guevarra et al., 2020; Meyer et al., 2015)?；谇笆鲆延邪l現, 本研究假設：TMS激活DLPFC可增強安慰劑調節社會疼痛的效果。具體表現為：在安慰劑條件下, DLPFC組相比于控制組, 被試報告的負性情緒反應更弱, LPP波幅更低。本研究不但能深化我們對安慰劑調節社會性情緒腦機制的理解, 還能為采用TMS或tDCS等方法治療各類以情緒失調為核心的精神障礙提供神經調控靶點。

2 方法

2.1 被試

本研究共招募100名大學在校本科生和研究生。所有被試均為右利手, 視力或矯正視力正常。實驗前告知被試實驗內容及注意事項, 并簽署知情同意書。本方案獲得了四川師范大學倫理委員會的批準(審查編號：2022LS012)。根據相關研究(Guevarra et al., 2020)報告的效應量大小(η2p= 0.171), 使用G*Power 3.1.7對樣本量進行估計(α = 0.05, β = 0.2, 重復測量方差分析, 被試內?被試間交互作用), 兩組各含6名被試即可達到80%的統計檢驗力。因此本研究的樣本量滿足要求。

實驗當天被試填寫以下量表：抑郁量表(Beck Depression Inventory Second Edition, BDI-II; Beck et al., 1996)、社交焦慮量表(the Liebowitz Social Anxiety Scale, LSAS; Liebowitz, 1987)、人際反應指針量表(the Interpersonal Reactivity Index, IRI; Davis & Association, 1980)。隨機將被試分配到控制組和DLPFC組, 兩組的年齡、性別、抑郁水平(BDI-II)、社交焦慮水平(LSAS)、共情能力(IRI)均無顯著差異(表1)。

表1 本研究兩組被試的人口學特征

注：獨立樣本檢驗(雙尾)。表中的描述統計量表示為±。

2.2 實驗材料及過程

本研究為2 (TMS組別：DLPFC組/控制組)× 2 (安慰劑條件：非安慰劑/安慰劑)的混合實驗設計, 其中TMS組別為被試間變量, 安慰劑條件為被試內變量。

實驗材料社會排斥圖片庫中選取, 共采用60張社會排斥圖片(Zheng et al., 2021)。每張圖片含有一名被排斥者和3～4名排斥者。圖片中將被排斥者用紅圈圈出, 作為實驗任務中被試觀察圖片時的“主人公”。實驗任務分為兩個block, 將60張圖片隨機、平均分配至“非安慰劑block”和“安慰劑block”, 圖片的效價((58) = 0.01,= 0.99; 3.34 ± 0.51 vs. 3.33 ± 0.48)和喚醒度((58) = 1.05,= 0.30; 4.61 ± 0.22 vs. 4.56 ± 0.21)在兩個條件間無顯著差異(均為1～9點評分)。兩個block的順序在被試間平衡。

在安慰劑block開始前, 告知被試以下內容：“百憂解”可抑制中樞神經對5-羥色胺的再吸收, 已被驗證可明顯緩解負性心境、改善情緒, 因此廣泛用于治療抑郁癥、焦慮癥、強迫癥及暴食癥等。目前臨床常用的百憂解為固態的白色片劑或膠囊, 該藥物雖然能治療心理疾病, 卻具有一定的副作用, 例如有時會引起腸胃道不適、厭食、神經失調、頭痛、目眩等。近年科學家研發出了新型的液態百憂解, 初步數據表明, 改進后的百憂解副作用降低了50%且療效提高了20%。此次實驗的目的是深入考察該新型液態百憂解在有效降低焦慮、悲傷、厭惡等負性情緒過程中的大腦認知機制。為保證實驗的絕對安全, 我們不會讓你口服藥劑, 而只是采用“鼻噴”技術, 讓你的鼻腔黏膜吸收極微量的藥劑。該藥量的藥效持續時間很短, 一般不超過10分鐘。在非安慰劑block開始前, 告知被試以下內容：在這個實驗階段, 我們會給你鼻噴生理鹽水, 主要目的是提高腦電信號的敏感性, 以便于后續的數據分析。生理鹽水對身體無傷害, 也不會對你的心理產生任何影響。被試并不知道, 他們在整個實驗中被鼻噴的都是生理鹽水。為避免安慰劑指導語對非安慰劑對照任務的影響, 如被試是先“安慰劑”后“非安慰劑”的任務順序, 我們會在非安慰劑block開始前跟被試強調, 微量鼻噴百憂解的藥效只能持續10分鐘, 現在藥效已經消失了。

實驗的主要流程如圖1A所示, 在每個block開始階段, 被試接受15 min的TMS刺激, 緊接著接受指導語并被鼻噴生理鹽水, 此后完成負性圖片瀏覽和評分任務。主要實驗任務結束之后, 主試對被試進行事后采訪, 以考察其主觀感受到的安慰劑效果：1)你認為“液態百憂解”在實驗中能多大程度上減輕你的不愉悅感？1～9點評分, 1分代表毫無效果, 9分代表效果非常顯著; 2)假設明天我們再邀請你來做相似的圖片觀看的實驗, 你愿意花多少元購買該藥品, 減輕自己實驗中心理的不適？3)如果你在日常生活中遇到了非常不順心的事, 你愿意花多少元購買本藥品來緩解你的負性情緒？

圖片觀看任務中單試次的流程如圖1B所示, 先呈現200～300 ms的注視點, 隨后呈現6 s的社會排斥圖片。在此期間被試需要想象自己是圖片中被紅圈圈出來的被排斥者, 體驗自己處于該情境下的情緒狀態并在1～9點軸上進行報告(1 = 一點也不難受, 9 = 非常難受)。每張圖片都呈現在液晶顯示屏的正中央, 視角為3.0 × 3.5°。圖片持續呈現直至被試做出情緒評分。在圖片觀看任務中記錄腦電信號。

整個實驗結束后, 告知被試真實的實驗目的以及實驗中的所謂用藥均為生理鹽水。實驗過程中沒有被試報告不良反應, 所有被試均完成了實驗任務。

2.3 TMS參數設置

為避免由頭皮不適、儀器噪聲等引起的對心理任務的干擾, 本研究采用離線TMS刺激方案。同時, 離線刺激方案更貼近臨床實踐, 具有較長時效(Li et al., 2022; Zhao et al., 2021)。

磁刺激采用經典的“8字形”線圈, 連接M-100 Ultimate刺激系統(英智科技有限公司, 深圳)。依據國際腦電10/20系統進行靶點定位, 右側DLPFC位于F4, 中央頂區位于Cz點(vertex; Li et al., 2022; Zhao et al., 2021)。兩組被試在TMS作用下的大腦電流分布見圖1C (SimNIBS; Thielscher et al., 2015)。

實驗前, 先在右手運動區(C3)測試每個被試的靜息運動閾值, 后者定義為在10次刺激中至少5次可以使放松的右手拇指發生抽動所需要的最小刺激強度(Schutter & van Honk, 2006)。實驗中采用90%靜息運動閾值, 10 Hz重復性脈沖方案(repetitive TMS, rTMS)。每名被試在每個block開始時接受1200個脈沖刺激, 共計15 min。刺激包含30個磁場串(train), 每個串持續4 s, 串間間歇時間為26 s (Raedt et al., 2010)。

2.4 數據采集及分析

采用TMS兼容的32通道腦電放大器(博瑞康, 常州), 采樣率250 Hz。參考電極置于左側耳后乳突(TP9), 接地電極置于前額。原始腦電信號不進行在線濾波。電極頭皮阻抗小于10 kΩ。

使用MATLAB (v2020a; The MathWorks, Inc.)對數據進行離線分析。首先對腦電信號進行重參考, 以全腦均值為參考電位。隨后進行0.01～30 Hz的帶通濾波及50 Hz的陷波。以圖片呈現前200 ms到圖片呈現后6000 ms作為時間窗進行分段, 前200 ms的平均電位用于基線校正。根據前期系列研究(Li et al., 2022; Zhao et al., 2021), 事前確定LPP的電極點及時間窗：LPP的平均幅度采用Pz附近5個電極點(P3、P4、Pz、CP1、CP2)的均值進行度量, 分析時間窗的開始時間為經典的P3成分結束后, 結束時間為圖片呈現結束, 即LPP的時間窗為1000～6000 ms。

2.5 統計方法

統計分析采用SPSS Statistics 20.0 (IBM, Somers, USA)進行。全文的描述性統計量表示為“均值 ± 標準誤”。對負性情緒強度評分和LPP幅度進行雙因素重復測量方差分析, 被試內因素為“安慰劑條件”, 被試間因素為“TMS組別”。采用獨立樣本檢驗分析實驗后的采訪數據。采用Pearson相關對各因變量和被試的特質性問卷進行探索性的相關分析。

3 結果

3.1 負性情緒評分

安慰劑的主效應顯著,(1, 98) = 142.6,< 0.001, η2p= 0.593：安慰劑條件下的負性情緒強度(3.97 ± 0.12)顯著低于非安慰劑條件(4.93 ± 0.14), 該結果說明本研究對安慰劑效應的操縱是有效的。TMS組別的主效應不顯著,(1, 98) = 2.0,= 0.161, DLPFC組報告的負性情緒強度(4.27 ± 0.18)有低于控制組(4.62 ± 0.18)的趨勢, 但不顯著。

安慰劑和TMS組別的交互作用顯著,(1, 98) = 9.5,= 0.003, η2p= 0.089 (圖2A)。簡單效應分析表明, 在安慰劑條件下DLPFC組報告的負性情緒強度(3.67 ± 0.18)顯著低于控制組(4.27 ± 0.18),(1, 98) = 5.76,0.018, η2p= 0.056; 然而在非安慰劑條件下該組間差異不顯著,(1, 98) < 1：DLPFC組(4.87 ± 0.19)和控制組(4.98 ± 0.19)報告的負性情緒相當。

圖2 主要結果。A. 被試的負性情緒強度評分。1～9點評分：1代表“一點也不難受”, 9代表“非常難受”。B. 腦電晚正成分(LPP)的幅度。圖中的誤差條(error bar)代表標準誤。小圓圈表示單個被試的數據。*p < 0.05, **p < 0.01。C. LPP波形圖。該波形為Pz、P3、P4、CP1和CP2的平均波幅。D. LPP的地形圖。該地形圖的呈現時間窗為圖片出現后的1～6秒的均值。

根據以上結果, 探索性考察被試的抑郁、社交焦慮水平等個體變量對負性情緒評分的影響。結果表明, 在非安慰劑條件下(= 100), 被試的社交焦慮水平越高, 報告的負性情緒越強,= 0.219,= 0.029; 抑郁水平與負性情緒評分的相關不顯著,= ?0.024,= 0.811。在安慰劑條件下, 總體樣本依然存在社交焦慮水平與負性情緒評分的相關,= 0.225,= 0.024 (= 100)。分組分析發現, 總體樣本上的相關主要是由控制組貢獻的,= 0.284,= 0.045 (= 50); DLPFC組對總體樣本相關的貢獻較少,= 0.208,= 0.147 (= 50)。此結果提示：依賴于DLPFC的安慰劑效應對緩解社交焦慮被試的負性情緒有所幫助。

3.2 事件相關電位

LPP波幅結果表明, 安慰劑的主效應顯著,(1, 98) = 67.0,< 0.001, η2p= 0.406：安慰劑條件下的LPP幅度(0.99 ± 0.18 μV)顯著低于非安慰劑條件(2.74 ± 0.16 μV)。TMS組別的主效應顯著,(1, 98) = 4.14,= 0.045, η2p= 0.040, DLPFC組的LPP幅度(1.60 ± 0.18 μV)顯著低于控制組(2.13 ± 0.18 μV)。

安慰劑和TMS組別的交互作用顯著,(1, 98) = 4.02,= 0.048, η2p= 0.039 (圖2BCD)。簡單效應分析表明, 在安慰劑條件下DLPFC組的LPP幅度(0.51 ± 0.25 μV)顯著低于控制組(1.46 ± 0.25 μV),(1, 98) = 7.3,0.008, η2p= 0.070; 然而在非安慰劑條件下該組間差異不顯著,(1, 98) < 1：DLPFC組(2.69 ± 0.22 μV)和控制組(2.79 ± 0.22 μV)的LPP幅度相當。

根據以上結果, 探索性考察被試的抑郁、社交焦慮水平等個體變量對LPP幅度的影響。在非安慰劑條件下(= 100), 被試的社交焦慮水平越高, 被圖片誘發的LPP幅度越大,= 0.328,= 0.001; 抑郁水平與LPP幅度的相關不顯著,= ?0.035,= 0.730。在安慰劑條件下, 總體樣本依然存在社交焦慮水平與負性情緒評分的弱相關,= 0.197,= 0.049 (= 100)。分組分析發現, 總體樣本上的相關是由控制組貢獻的,= 0.290,= 0.041 (= 50); DLPFC組的相關不顯著,= 0.098,= 0.497 (= 50)。因此, LPP和負性情緒評分的結果均提示：安慰劑可緩解社交焦慮被試的負性情緒。

最后, 我們對研究中的兩個主要指標(負性情緒評分和LPP幅度)的相關性進行檢驗。結果表明, 情緒的主觀(負性情緒評分)和客觀指標(LPP幅度)在非安慰劑條件,= 0.248,= 0.013, 以及安慰劑條件,= 0.201,= 0.044, 均具有較好的相關性(= 100)。

3.3 實驗后采訪

兩組被試的事后訪問結果顯示, 幾乎所有的被試(98%)都相信實驗中所吸入的藥品有效果, 而且兩組間有顯著差異：DLPFC組(與控制組相比)認為, “液態百憂解”在實驗中能明顯減輕不愉悅感((98) = 2.66,= 0.009; 4.74 ± 0.25 vs. 3.78 ± 0.26), 他們愿意花更多的錢來購買此藥品, 以緩解后續實驗((98) = 2.61,= 0.010; 28.44 ± 5.96 vs. 11.94 ± 2.10元)及日常生活中的負性情緒((98) = 2.19,= 0.031; 81.50 ± 14.71 vs. 43.52 ± 9.20元)。

4 討論

本研究采用TMS激活rDLPFC以考察該腦區在安慰劑下調負性情緒時的因果作用。結果與假設和預期一致：使用TMS激活rDLPFC可以提高安慰劑對負性情緒的下調效果。具體來說, 安慰劑能降低個體的負性情緒體驗, 同時降低負性圖片誘發的LPP波幅, 并且這種安慰劑效應在TMS激活rDLPFC的被試組中更顯著。

本研究的主要貢獻是揭示了DLPFC在安慰劑調節負性情緒過程中的因果作用。安慰劑和TMS組別的交互作用顯示, 與控制組相比, DLPFC組在安慰劑條件(而非基線條件)報告的負性情緒評分更弱、LPP波幅更小。此外, 自我情緒評分和LPP波幅的相關結果表明, 主觀(情緒評分)與客觀(LPP波幅)情緒指標能一致性地反映情緒調節的效果, 這與已有的情緒調節研究結果(He et al., 2020; Li et al., 2022; Zhao et al., 2021)以及已有的安慰劑研究發現一致(Guevarra et al., 2020; Meyer et al., 2015; Schienle et al., 2022), 并且支持了本研究結果的有效性。已有的少量腦成像研究發現(Koban et al., 2017), 安慰劑調節負性情緒時DLPFC明顯激活。DLPFC在目標維持、工作記憶監控、信念建立及維持等方面起著重要作用(Buhle et al., 2014; Kohn et al., 2014); DLPFC激活能增強個體建立和維持“安慰劑能夠調節負性情緒”的預期信念, 進而調節社會疼痛等不良情緒反應(Braunstein et al., 2017; Koban et al., 2017)。但已有的腦成像研究提供的僅僅是相關性證據。本研究采用TMS激活DLPFC, 證明該腦區在安慰劑調節情緒時發揮了關鍵性的因果作用。我們的發現與安慰劑鎮痛研究發現一致。在已有的3項鎮痛領域的腦調控研究中：Krummenacher等人(2010)采用TMS抑制DLPFC, 發現被試在安慰劑條件下對熱痛刺激的疼痛閾限和疼痛忍耐力明顯下降; Egorova等人(2015)采用tDCS陽極激活rDLPFC并觀察到了增強的安慰劑鎮痛效應; 最近, Tu等人(2021)結合tDCS和fMRI發現, 激活rDLPFC能增強安慰劑的鎮痛效應, 且此過程中rDLPFC和腹內側前額葉等腦區的激活增加, 而初級體感皮層的激活減弱。這3項研究均表明, DLPFC是安慰劑鎮痛效應的因果性腦區。在此基礎上, 本研究采用腦調控技術, 在安慰劑的另一個應用領域, 即情緒調節領域, 提供了安慰劑效應核心腦區的因果性證據。綜合已有的鎮痛研究和本項情緒調節研究, 我們推測, 安慰劑在不同應用領域發揮作用時的神經機制是高度相似的：DLPFC腦區在其中可能起到了“發動機(engine)”的作用, 即DLPFC的激活會觸發腹內側前額葉等其他前額葉腦區的協同工作, 進而下調初級體感皮層/后腦島(鎮痛時)以及杏仁核/前腦島(情緒調節時)的神經活動(Eisenberger, 2015)。

其次, 實驗后采訪的結果表明, 除了能改善情緒, 安慰劑效應還對個體的認知產生了影響, 并且rDLPFC的激活能增強這一影響。實驗中, 盡管幾乎所有被試都相信了鼻噴藥物的有效性, 但DLPFC組比控制組更相信“液態百憂解”能降低不愉悅感受, 因此他們愿意花更多錢來購買該藥物以備后用。已有的鎮痛研究也發現, 被試在安慰劑條件下對所使用藥物的有效性評分高于基線條件(Geuter et al., 2013; Guevarra et al., 2020), 并愿意花更多的錢購買安慰劑條件下使用過的藥物(Buhle et al., 2012)。我們的發現一方面證實了實驗中安慰劑操縱的有效性, 另一方面表明安慰劑能改變被試對藥物療效的預期和藥物價值的評估。這提示安慰劑除了改善情緒還可改變更為廣泛的認知過程。例如, 已有研究發現, 安慰劑能降低考試焦慮并提升自我管理能力(Schaefer et al., 2019), 讓被試更加相信體育鍛煉能帶來情感效益(Wang et al., 2022)。在此基礎上, 本研究的發現表明, 安慰劑對上述認知過程的影響可以通過激活DLPFC得以增強。但是由于本研究并未匹配兩個TMS組別的消費觀, 我們建議對本文“花錢買藥”的相關指標持謹慎態度。

最后, 本研究的結果提示, 依賴于DLPFC的安慰劑效應可能降低社交焦慮傾向被試的負性社會情緒。盡管基線條件下100名被試的社交焦慮水平與負性情緒強度/LPP波幅呈正比, 但這種相關性在安慰劑條件下因DLPFC的激活而顯著減弱。已有研究發現, 社交焦慮水平越高, 個體對社會排斥就越敏感(Heeren et al., 2017), 對社會反饋信息的預期越偏負性(Gu et al., 2020)。更關鍵的是, 社交焦慮群體對負性情緒的主動調節能力下降(Brühl et al., 2014; Dryman & Heimberg, 2018; Heeren et al., 2017; Kivity & Huppert, 2019)。例如, 研究發現, 與健康對照組相比, 高社交焦慮者更少地使用認知重評緩解負性情緒(Blalock et al., 2016), 且他們使用認知重評策略時情緒調節效果更差(Goldin et al., 2009)。從這個角度講, 自動化情緒調節方法——安慰劑可能是改善社交焦慮情緒的有效途徑。值得注意的是, 本研究僅通過相關的方法得到了這一結論, 未來研究應采用更有效的操控方法、直接比較社交焦慮被試在使用安慰劑(自動化情緒調節)和認知重評策略(主動情緒調節)調節情緒的效果來驗證該假設, 同時探索該結果的臨床價值。

此外, 后續研究還可以從以下幾個方面繼續深化我們對安慰劑調節負性情緒的認識。第一, 驗證DLPFC激活可否提高“通過條件化建立的”安慰劑的情緒調節效應。誘發安慰劑效應的方式主要包括預期(本研究)和條件化(Colloca & Barsky, 2020)。本研究表明rDLPFC在通過預期建立的安慰劑效應中的作用, 但通過條件化方式建立的安慰劑效應是否也依賴于DLPFC呢？未來可對此加以考察。第二, 探討TMS增強安慰劑效應的可持續時間。本研究僅測量了單次TMS干預對情緒改善的即時效果?？紤]到單次TMS帶來的神經可塑性改變僅能維持30 min左右(Valero-Cabré et al., 2017), 未來研究還需進一步考察多次和多療程TMS方案, 在提升安慰劑療效的同時減緩安慰劑效應的消退。第三, 增加觀測指標來測量安慰劑調節情緒的效應。本研究因變量為自我情緒評分和腦電指標。已有的fMRI研究發現安慰劑調節情緒的過程會伴隨情緒體驗腦區激活水平的降低, 包括杏仁核、丘腦、腦島、前扣帶回等(Koban, Kross, et al., 2017; Peci?a et al., 2015; Petrovic et al., 2005; Schienle et al., 2014, 2017)。另外有研究結合眼動技術發現, 被試使用安慰劑后, 觀看惡心圖片時的負性情緒降低, 注視次數增多, 即安慰劑增加了觀看厭惡刺激的意愿(Schienle et al., 2016)。此外, 已有情緒調節研究也表明, 情緒調節過程會引起瞳孔直徑(Robinson et al., 2021)、皮膚電(Raio et al., 2013)等外周生理指標的變化。因此未來研究可結合多種測量手段全面考察安慰劑調節情緒的效果。

5 結論

本研究首次結合神經調控和神經觀測技術, 揭示了DLPFC在安慰劑調節負性情緒中的因果作用。我們發現, 采用TMS激活rDLPFC可提高安慰劑調節情緒的效果, 表現為主觀負性情緒體驗降低, 同時客觀情緒強度指標LPP的幅度減小。研究結果表明了DLPFC在安慰劑調節情緒時的核心作用,也為社交焦慮、抑郁、廣泛性焦慮障礙等以情緒失調為主要癥狀的精神障礙的治療提供了腦干預靶點。

Amanzio, M., Benedetti, F., Porro, C. A., Palermo, S., & Cauda, F. (2013). Activation likelihood estimation meta- analysis of brain correlates of placebo analgesia in human experimental pain.,(3), 738?752. https://doi.org/10.1002/hbm.21471

Ashar, Y. K., Chang, L. J., & Wager, T. D. (2017). Brain mechanisms of the placebo effect: an affective appraisal account.,, 73?89. https://doi.org/10.1146/annurev-clinpsy-021815-093015

Atlas, L. Y., & Wager, T. D. (2014). A meta-analysis of brain mechanisms of placebo analgesia: consistent findings and unanswered questions.,, 37?69. https://doi.org/10.1007/978-3-662-44519-8

Beck, A. T., Steer, R. A., & Brown, G. K. (1996).(2nd ed.). San Antonio, TX: The Psychological Corporation.

Benedetti, F. (2014). Placebo effects: from the neurobiological paradigm to translational implications.,(3), 623?637. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2014.10.023

Blalock, D. V., Kashdan, T. B., & Farmer, A. S. (2016). Trait and daily emotion regulation in social anxiety disorder.,(3), 416?425. https:// doi.org/10.1007/s10608-015-9739-8

Braunstein, L. M., Gross, J. J., & Ochsner, K. N. (2017). Explicit and implicit emotion regulation: a multi-level framework.,(10), 1545? 1557. https://doi.org/10.1093/scan/nsx096

Brooks, S. K., Webster, R. K., Smith, L. E., Woodland, L., Wessely, S., Greenberg, N., & Rubin, G. J. (2020). The psychological impact of quarantine and how to reduce it: Rapid review of the evidence.,(10227), 912?920. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30460-8

Brühl, A. B., Delsignore, A., Komossa, K., & Weidt, S. (2014). Neuroimaging in social anxiety disorder-a meta-analytic review resulting in a new neurofunctional model.,, 260?280. https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2014.08.003

Buhle, J. T., Stevens, B. L., Friedman, J. J., & Wager, T. D. (2012). Distraction and placebo: Two separate routes to pain control.,(3), 246?253. https: //doi.org/10.1177/0956797611427919

Buhle, J. T., Silvers, J. A., Wage, T. D., Lopez, R., Onyemekwu, C., Kober, H., Webe, J., & Ochsner, K. N. (2014). Cognitive reappraisal of emotion: A meta-analysis of human neuroimaging studies.,(11), 2981?2990. https://doi.org/10.1093/cercor/bht154

Colloca, L. (2019). The placebo effect in pain therapies., 191?211. https://doi.org/10.1146/annurev-pharmtox-010818- 021542

Colloca, L., & Barsky, A. J. (2020). Placebo and nocebo effects.,(6), 554? 561. https://doi.org/10.1056/nejmra1907805

Davis, M. H., & Association, A. P. (1980). A multidimensional approach to individual differences in empathy.,, 85. http://www.uv.es/～friasnav/Davis_1980.pdf

Dryman, M. T., & Heimberg, R. G. (2018). Emotion regulation in social anxiety and depression: A systematic review of expressive suppression and cognitive reappraisal.,, 17?42. https://doi.org/10.1016/j. cpr.2018.07.004

Egorova, N., Yu, R., Kaur, N., Vangel, M., Gollub, R. L., Dougherty, D. D., Kong, J., & Camprodon, J. A. (2015). Neuromodulation of conditioned placebo/nocebo in heat pain: anodal vs cathodal transcranial direct current stimulation to the right dorsolateral prefrontal cortex.,(7), 1342?1347. https://doi.org/10.1097/j.pain.0000000000000163

Eisenberger N. I. (2015). Social pain and the brain: controversies, questions, and where to go from here.,, 601?629. https://doi.org/10.1146/annurev- psych-010213-115146

Ellingsen, D. M., Wessberg, J., Eikemo, M., Liljencrantz, J., Endestad, T., Olausson, H., & Leknes, S. (2013). Placebo improves pleasure and pain through opposite modulation of sensory processing.,(44), 17993?17998. https://doi.org/10.1073/pnas.1305050110

Fu, J., Wu, S., Liu, C., Camilleri, J. A., Eickhoff, S. B., & Yu, R. (2021). Distinct neural networks subserve placebo analgesia and nocebo hyperalgesia.,, 117833. https: //doi.org/10.1016/j.neuroimage.2021.117833

Geuter, S., Eippert, F., Hindi Attar, C., & Büchel, C. (2013). Cortical and subcortical responses to high and low effective placebo treatments.,, 227?236. https://doi. org/10.1016/j.neuroimage.2012.11.029

Goldin, P. R., Manber-Ball, T., Werner, K., Heimberg, R., & Gross, J. J. (2009). Neural mechanisms of cognitive reappraisal of negative self-beliefs in social anxiety disorder.,(12), 1091?1099. https:// doi.org/10.1016/j.biopsych.2009.07.014

Gu, R., Ao, X., Mo, L., & Zhang, D. (2020). Neural correlates of negative expectancy and impaired social feedback processing in social anxiety.,(3), 285?291. https://doi.org/10.1093/scan/nsaa038

Guevarra, D. A., Moser, J. S., Wager, T. D., & Kross, E. (2020). Placebos without deception reduce self-report and neural measures of emotional distress.,(1), 3785. https://doi.org/10.1038/s41467- 020-17654-y

Hajcak, G., Macnamara, A., & Olvet, D. M. (2010). Event- related potentials, emotion and emotion regulation?: An integrative review.,5(2), 129?155. https://doi.org/10.1080/87565640903526504

He, Z., Lin, Y., Xia, L., Liu, Z., Zhang, D., & Elliott, R. (2018). Critical role of the right VLPFC in emotional regulation of social exclusion: A tDCS study.,(4), 357?366. https://doi. org/10.1093/scan/nsy026

He, Z., Zhao, J., Shen, J., Muhlert, N., Elliott, R., & Zhang, D. (2020). The right VLPFC and downregulation of social pain: A TMS study.,(5), 1362? 1371. https://doi.org/10.1002/hbm.24881

Heeren, A., Dricot, L., Billieux, J., Philippot, P., Grynberg, D., de Timary, P., & Maurage, P. (2017). Correlates of social exclusion in social anxiety disorder: An fMRI study.,(1), 260. https://doi.org/10.1038/s41598- 017-00310-9

Holt-Lunstad, J. (2021). A pandemic of social isolation?,(1), 55?56. https://doi.org/10.1002/ wps.20839

Kennedy, H., & Montreuil, T. C. (2021). The late positive potential as a reliable neural marker of cognitive reappraisal in children and youth: A brief review of the research literature.,, 608522. https://doi.org/10.3389/fpsyg.2020.608522

Kivity, Y., & Huppert, J. D. (2019). Emotion regulation in social anxiety: A systematic investigation and meta- analysis using self-report, subjective, and event-related potentials measures.,(2), 213?230. https:// doi.org/10.1080/02699931.2018.1446414

Koban, L., Kross, E., Woo, C. W., Ruzic, L., & Wager, T. D. (2017). Frontal-brainstem pathways mediating placebo effects on social rejection.,(13), 3621?3631. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2658-16.2017

Kohn, N., Eickhoff, S. B., Scheller, M., Laird, A. R., Fox, P. T., & Habel, U. (2014). Neural network of cognitive emotion regulation -- An ALE meta-analysis and MACM analysis.,, 345?355. https://doi.org/10. 1016/j.neuroimage.2013.11.001

Kong, J., Jensen, K., Loiotile, R., Cheetham, A., Wey, H. Y., Tan, Y., … Gollub, R. L. (2013). Functional connectivity of the frontoparietal network predicts cognitive modulation of pain.,(3), 459?467. https://doi.org/10.1016/ j.pain.2012.12.004

Kong, J., Kaptchuk, T. J., Polich, G., Kirsch, I., & Gollub, R. L. (2007). Placebo analgesia: Findings from brain imaging studies and emerging hypotheses.,(3?4), 173?190. https://doi.org/10.1515/ REVNEURO.2007.18.3-4.173

Krummenacher, P., Candia, V., Folkers, G., Schedlowski, M., & Sch?nb?chler, G. (2010). Prefrontal cortex modulates placebo analgesia.,(3), 368?374. https://doi.org/ 10.1016/j.pain.2009.09.033

Lau, J. Y. F., & Waters, A. M. (2017). Annual research review: An expanded account of information-processing mechanisms in risk for child and adolescent anxiety and depression.,(4), 387?407. https://doi.org/10.1111/jcpp. 12653

Li, S., Xie, H., Zheng, Z., Chen, W., Xu, F., Hu, X., & Zhang, D. (2022). The causal role of the bilateral ventrolateral prefrontal cortices on emotion regulation of social feedback.,(9), 2898?2910. https://doi.org/ 10.1002/hbm.25824

Liebowitz M (1987) Social phobia., 141–173.

Linnman, C., Catana, C., Petkov, M. P., Chonde, D. B., Becerra, L., Hooker, J., & Borsook, D. (2018). Molecular and functional PET-fMRI measures of placebo analgesia in episodic migraine: preliminary findings.,, 680?690. https://doi.org/10.1016/j.nicl.2017. 11.011

Lui, F., Colloca, L., Duzzi, D., Anchisi, D., Benedetti, F., & Porro, C. A. (2010). Neural bases of conditioned placebo analgesia.,(3), 816?824. https://doi.org/10.1016/ j.pain.2010.09.021

Mayberg, H. S., Silva, J. A., Brannan, S. K., Tekell, J. L., Mahurin, R. K., McGinnis, S., & Jerabek, P. A. (2002). The functional neuroanatomy of the placebo effect.,(5), 728?737. https://doi.org/10. 1176/appi.ajp.159.5.728

Meyer, B., Yuen, K. S. L., Ertl, M., Polomac, N., Mulert, C., Büchel, C., & Kalisch, R. (2015). Neural mechanisms of placebo anxiolysis.,(19), 7365?7373. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.4793-14.2015

Meyer, B., Yuen, K. S. L., Saase, V., & Kalisch, R. (2018). The functional role of large-scale brain network coordination in placebo-induced anxiolysis.,(8), 3201?3210. https://doi.org/10.1093/cercor/ bhy188

Peci?a, M., Bohnert, A. S. B., Sikora, M., Avery, E. T., Langenecker, S. A., Mickey, B. J., & Zubieta, J. K. (2015). Association between placebo-activated neural systems and antidepressant responses: neurochemistry of placebo effects in major depression.,(11), 1087?1094. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2015.1335

Petrovic, P., Dietrich, T., Fransson, P., Andersson, J., Carlsson, K., & Ingvar, M. (2005). Placebo in emotional processing- induced expectations of anxiety relief activate a generalized modulatory network.,(6), 957?969. https://doi. org/10.1016/j.neuron.2005.05.023

Price, D. D., Finniss, D. G., & Benedetti, F. (2008). A comprehensive review of the placebo effect: Recent advances and current thought.,(1), 565?590. https://doi.org/10.1146/annurev.psych.59.113006. 095941

Raio, C. M., Orederu, T. A., Palazzolo, L., Shurick, A. A., & Phelps, E. A. (2013). Cognitive emotion regulation fails the stress test.,(37), 15139?15144. https://doi.org/10.1073/pnas.1305706110

Robinson, H., Sheen, E., Sliwinski, R., Mu, J., & Compton, R. J. (2021). Find the silver lining or ignore the cloud? Cognitive reappraisal versus visual attention training.,(6), 1204?1212. https://doi.org/10.1037/emo0000983

Schaefer, M., Denke, C., Harke, R., Olk, N., Erkovan, M., & Enge, S. (2019). Open-label placebos reduce test anxiety and improve self-management skills: A randomized- controlled trial.,(1), 13317. https://doi. org/10.1038/s41598-019-49466-6

Schienle, A., Gremsl, A., übel, S., & K?rner, C. (2016). Testing the effects of a disgust placebo with eye tracking.,, 69?75. https://doi.org/10.1016/j.ijpsycho.2016.01.001

Schienle, A., übel, S., Sch?nga?ner, F., Ille, R., & Scharmüller, W. (2014). Disgust regulation via placebo: An fMRI study.,(7), 985? 990. https://doi.org/10.1093/scan/nst072

Schienle, A., übel, S., & Wabnegger, A. (2017). When opposites lead to the same: a direct comparison of explicit and implicit disgust regulation via fMRI.,(3), 445?451. https://doi. org/10.1093/scan/nsw144

Schienle, A., Unger, I., & Schwab, D. (2022). Changes in neural processing and evaluation of negative facial expressions after administration of an open-label placebo.,(1), 6577. https://doi.org/10.1038/s41598-022- 10567-4

Thielscher, A., Antunes, A., & Saturnino, G. B. (2015). Field modeling for transcranial magnetic stimulation: a useful tool to understand the physiological effects of TMS?(pp. 222?225). Milan, Italy. https://doi.org/10.1109/EMBC. 2015.7318340

Tu, Y., Wilson, G., Camprodon, J., Dougherty, D. D., Vangel, M., & Benedetti, F. (2021). Manipulating placebo analgesia and nocebo hyperalgesia by changing brain excitability.(19), e2101273118. https:// doi.org/10.1073/pnas.2101273118

Valero-Cabré, A., Amengual, J. L., Stengel, C., Pascual-Leone, A., & Coubard, O. A. (2017). Transcranial magnetic stimulation in basic and clinical neuroscience: A comprehensive review of fundamental principles and novel insights.,(October), 381?404. https://doi.org/10.1016/j.neubiorev. 2017.10.006

Wager, T. D., & Atlas, L. Y. (2015). The neuroscience of placebo effects: Connecting context, learning and health.,(7), 403?418. https://doi. org/10.1038/nrn3976

Wager, T. D., Rilling, J. K., Smith, E. E., Sokolik, A., Casey, K. L., Davidson, R. J., … Cohen, J. D. (2004). Placebo-induced Changes in fMRI in the anticipation and experience of pain.,(5661), 1162?1167. https:// doi.org/10.1126/science.1093065

Wang, Y., Guo, L., Fan, J., Mao, Z., Wang, Y., Guo, L., Fan, J., & Mao, Z. (2022). Expectations come true: the placebo effect of exercise on affective responses., https://doi.org/10.1080/02701367. 2022.2121372

Xiang, Y. T., Yang, Y., Li, W., Zhang, L., Zhang, Q., Cheung, T., & Ng, C. H. (2020). Timely mental health care for the 2019 novel coronavirus outbreak is urgently needed.,(3), 228?229. https://doi.org/10.1016/ S2215-0366(20)30046-8

Yuan, J., Zhang, Y., Zhao, Y., Gao, K., Tan, S., & Zhang, D. (2022). The emotion-regulation benefits of implicit reappraisal in clinical depression: behavioral and electrophysiological evidence.. https://doi.org/10.1007/ s12264-022-00973-z

Zhao, J., Mo, L., Bi, R., He, Z., Chen, Y., Xu, F., Xie, H., & Zhang, D. (2021). The VLPFC versus the DLPFC in downregulating social pain using reappraisal and distraction strategies.,(6), 1331?1339. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1906-20.2020

Zheng, Z., Li, S., Mo, L., Chen, W., & Zhang, D. (2021). ISIEA: an image database of social inclusion and exclusion in young Asian adults.,(5), 2409?2421. https://doi.org/10.3758/s13428-021-01736-w

Zunhammer, M., Spisák, T., Wager, T. D., Bingel, U., & Placebo Imaging Consortium. (2021). Meta-analysis of neural systems underlying placebo analgesia from individualparticipant fMRI data.,(1), 1391. https://doi.org/10.1038/s41467-021-21179-3

The role of dorsolateral prefrontal cortex on placebo effect of regulating social pain: A TMS study

WANG Mei1,2, CHENG Si2, LI Yiwei1, LI Hong1, ZHANG Dandan1,3

(1Institute of Brain and Psychological Sciences, Sichuan Normal University, Chengdu 610066, China) (2School of Psychology/MRI Center, Shenzhen University, Shenzhen 518060, China) (3Shenzhen-Hong Kong Institute of Brain Science, Shenzhen 518055, China)

Under the influence of the novel coronavirus epidemic, some negative social events, such as separation of family or friends and home isolation have increased. These events can cause negative emotion experiences similar to physical pain, thus they are called social pain. Placebo effect refers to the positive response to the inert treatment with no specific therapeutic properties, which has been shown to be one of the effective ways to alleviate social pain. Studies have shown that the dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) plays a key role in placebo effect. Therefore, this study aimed to explore whether activating DLPFC by using transcranial magnetic stimulation (TMS) could improve the ability of placebo effects to regulate social pain. Besides, we also combined neuroimaging and neuromodulation techniques to provide bidirectional evidence for the role of the DLPFC on placebo effects.

We recruited a total of 100 participants to finish the task of negative emotional rating of the social exclusion images. Among them, 50 participants were stimulated by TMS at the right DLPFC (rDLPFC), while the others were assigned to the sham group. This study contained two independent variables. The between- subject variable was(rDLPFC-activated group or sham group) and the within-subject variable was(no-placebo and placebo). All participants received nasal spray in two blocks. In the no-placebo condition, participants were instructed that they would receive a saline nasal spray which helped to improve physiological readings; in placebo block, participants were told to administrate an intranasal fluoxetine spray (saline nasal spray in fact) that could reduce unpleasantness within 10 minutes. To strengthen the expectation of intranasal fluoxetine, participants viewed a professional introduction to fluoxetine’s clinical and academic usage including downregulating negative emotion, such as fear, anxiety, and disgust. Participants who received the placebo block first would be reminded that fluoxetine’s effect was over before the next block to reduce the carry-over for the following block. Self-reported negative emotional and electroencephalogram data were recorded.

There was a significant two-way interaction ofand. Results showed that compared with the sham group, participants in the rDLPFC-activated group reported less negative emotional feeling and had a lower amplitude of the late positive potential (LPP) in placebo condition, a component that reflects the emotional intensity, suggesting that activating rDLPFC can improve the ability of placebo effect to regulate social pain.

The above finding suggested that activating DLPFC can improve the placebo effect of regulating negative emotion. Moreover, this study is the first attempt to investigate the enhancement of placebo effects by using TMS on emotion regulation. The findings not only support the critical role of DLPFC on placebo effect using neuroimaging and neuromodulation techniques, but also provide a potential brain target for treating emotional regulation deficits in patients with psychiatric disorders.

dorsolateral prefrontal cortex, placebo effect, social pain, social exclusion, emotion regulation, transcranial magnetic stimulation

2022-11-23

* 國家自然科學基金項目(33271102; 31970980; 31920103009)、廣東省“腦科學與類腦研究”重大科技專項(2018B030335001)、國家社會科學重大項目(20&ZD153)、深港腦科學創新研究院(2023SHIBS0003)支持。

共同第一作者: 王妹、程思。

張丹丹, E-mail: zhangdd05@gmail.com

B845; R395