白蛋白透析臨床應用的研究進展

裴新穎 劉穎楠 鄭玉林 孟艷秋

摘 要 白蛋白透析作為一種體外非生物型肝臟支持系統，是等待肝移植或肝功能恢復的肝功能衰竭患者的橋梁。分子吸附再循環系統、血漿置換聯合常規血液透析系統、單次通過白蛋白透析、分級血漿分離吸附系統等4種白蛋白透析系統應用于包括但不限于藥物過量和中毒以及藥物治療難以治愈的頑固性膽汁淤積性瘙癢等。本文通過文獻回顧總結介紹4種系統針對不同適應證的療效，以期為白蛋白透析的臨床應用提供參考。

關鍵詞 白蛋白透析 血液凈化 透析毒素 臨床應用

中圖分類號：R459.5； R575.3 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2023）09-0048-05

引用本文 裴新穎， 劉穎楠， 鄭玉林， 等. 白蛋白透析臨床應用的研究進展[J]. 上海醫藥， 2023， 44（9）： 48-52.

Progress in clinical application of albumin dialysis

PEI Xinying1，2， LIU Yingnan1，2， ZHENG Yulin2， MENG Yanqiu1

（1. College of Pharmacy and Bioengineering， Shenyang University of Chemical Technology， Shenyang 110142， China； 2. Shanghai Fenglin Biotechnology Co.， Ltd.， Shanghai 201114， China）

ABSTRACT Albumin dialysis， an in vitro abiotic liver support system， is a bridge for patients with liver failure waiting for liver transplantation or liver function recovery. Four kinds of albumin dialysis systems， including molecular adsorption recycling system， whole plasma exchange combined with conventional hemodialysis system， single-pass albumin dialysis， graded plasma separation and adsorption system， are applied to include， but not limited to， drug overdose and toxicity and intractable cholestatic pruritus that is refractory to pharmacological treatment. The curative efficacy of four systems for different indications is summarized through the literature review， so as to provide reference for the clinical application of albumin dialysis.

KEY WORDS albumin dialysis； blood purification； dialysis toxin； clinical application

肝功能衰竭，又稱肝衰竭，是一種由多種因素引起的肝臟嚴重損壞的疾病。肝臟的解毒、代謝、調節以及生物轉化功能受損會導致危及生命的并發癥，如腎功能衰竭，免疫反應改變，肝昏迷以及全身血流動力學功能障礙，最終導致多器官功能衰竭。有數據顯示，在2016年，肝臟疾病導致全球100多萬人死亡，并且在過去10年里呈明顯增長趨勢[1]，死亡原因以急性肝衰竭（acute liver failure， ALF）和急性合并慢性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure， ACLF）為主[2]。

臨床上治療肝衰竭的有效手段之一是人工肝支持系統（artificial liver support system， ALSS）。ALSS分為生物、非生物和生物人工混合技術設備[3]，其中應用最廣泛的非生物型人工肝以解毒為主要目的，此外還兼顧補充身體所需物質和調節機體內環境的作用，包括血漿置換（plasma exchange， PE）、血液濾過（hemofiltration， HF）、血漿透析濾過（plasma diafiltration， PDF）、血液灌流（hemoperfusion， HP）、白蛋白透析（albumin dialysis， AD）等[4]；以及兼顧混合型人工肝與生物型人工肝共同存在人肝細胞的難獲得的問題。

肝衰竭患者體內堆積的毒素依據性質和清除方式的不同可分為小分子水溶性類、蛋白結合物和中、大分子類等3類。其中后2類與肝衰竭相關心血管事件發生密切相關[5]，膽紅素、膽汁酸等蛋白結合代謝物的累積已被證實是導致肝衰竭中肝性腦病與肝昏迷的主要原因之一[6]。血液凈化作為常用的肝衰竭治療方式，對中、大分子類和蛋白結合類毒素清除效果并不理想，因此提高此類毒素物質清除率對延長患者生存期、降低并發癥風險的意義重大[7]。

為提高蛋白結合類毒素的清除率，1993年Stange和Mitzne等提出AD的新概念，AD是與常規透析技術相結合，加入了人源白蛋白來模擬肝臟解毒的過程，可以選擇性地有效清除體內的內源性或外源性毒素，減緩肝功能衰竭，促進肝細胞再生以及肝功能的恢復。AD可同時清除水溶性和蛋白結合類毒素，是非生物人工肝中更為有效的治療方式?；贏D的系統主要有：①分子吸附再循環系統（molecular absorbent recycling system， MARS）；②單次通過AD（single pass albumin dialysis， SPAD）；③血漿置換（plasma exchange， PE）聯合常規血液透析系統；④分級血漿分離吸附系統（fractionated plasma separation and adsorption system， FPSA）[8]。

1 MARS

MARS自1998年開始被廣泛應用于臨床，是目前研究最好的AD方法。MARS是為了在不影響肝臟代謝或合成功能的情況下支持肝臟的解毒功能而開發的[9]。

1.1 MARS的原理

MARS包括了3個循環回路：一是血液循環回路，直接接觸患者的血液；二是白蛋白循環回路；三是透析液循環回路[10]。MARS利用MARSFLUX透析膜模擬肝細胞膜：體外循環的血液通過MARSFLUX透析器，膜的一側與含有毒素的血液接觸，另一側為白蛋白透析液。血液中的蛋白結合類毒素在分子間作用力的作用下被吸引到透析膜并與白蛋白結合，從而移至白蛋白透析液循環中。在白蛋白循環回路中這些富含毒素的白蛋白溶液將依次通過活性炭吸附柱、陰離子交換樹脂吸附柱來清除蛋白結合類毒素，并通過透析液循環回路來清除水溶性毒素。隨后，再生白蛋白溶液即準備就緒，繼續從血液中吸取毒素，實現白蛋白的再生利用。

1.2 MARS的適應證

Díaz等[11]針對攝入環硫醇后出現嚴重膽汁淤積伴有瘙癢癥狀的年輕男性患者，進行了為期一個月的標準治療，臨床參數沒有明顯改善，后期開始使用MARS進行7 h/d的白蛋白體外透析，該研究結果顯示，經MARS治療后，患者瘙癢癥狀消失，血清堿性磷酸酶、膽紅素水平降低，腎功能改善。因此，對于那些對標準藥物治療無反應的患者，使用MARS系統進行AD是一種有價值的治療選擇。

Mitzner等[12]研究了MARS對肝腎綜合征患者臨床病程和生存的影響，對患者進行間斷性MARS治療4～14次。研究結果顯示，患者從開始MARS治療到死亡或出院的平均住院天數為（25±17）d（范圍9～59 d），明顯短于患者開始MARS治療前的平均住院時間（36±24）d（范圍9～85 d，P<0.01）?；颊咦≡荷媛蕿?2.5%。該研究發現在急性和慢性腎衰竭患者中，MARS比藥物治療對血流動力學變量如平均動脈壓、心跳體積和周圍血管阻力產生了更好的結果。這也證明MARS治療對不同的器官衰竭有積極的影響。這適用于腎功能（排尿量、肌酐、尿素）、一般和局部血流動力學（平均動脈壓、腹水）、腦功能（肝性腦?。┖透喂δ埽憠A酯酶、膽紅素）的改善。

肝性腦?。╤epatic encephalopathy， HE）是終末期肝細胞肝癌患者最常見的并發癥之一，也是終末期肝癌患者的主要死因。金鴻等[13]研究了68例肝功能衰竭并肝性腦病患者，將其隨機分為對照組和觀察組，對照組采用綜合治療；觀察組在對照組的基礎上加用MARS系統治療。二組治療前總膽紅素、血氨、凝血酶原活動度、Glasgow昏迷評分比較差異無統計學意義（P>0.05）。觀察組治療3 d后總膽紅素、血氨顯著低于對照組，凝血酶原活動度、Glasgow昏迷評分、總有效率和后肝性腦病清醒率等均顯著高于對照組（P<0.05）。

1.3 MARS的局限性

MARS是治療ACLF的一種有效的方式。首先，它能夠清除因肝和腎功能衰竭而積聚在循環中的內源性物質，這些物質可導致代謝和血流動力學損害。其次，它已被證明可以改善晚期肝硬化患者的心血管功能和門靜脈壓力[14]，改善失代償期肝硬化患者的嚴重HE[15]。但目前還沒有足夠的數據來證明MARS系統對患者的生存期有明顯的改善，需要進一步的研究來探索是否可以通過更強化的治療、更高的劑量和/或不同的治療方案來改善器官支持和患者生存，以及是否選擇更適用此系統的患者以改善治療結果。

2 SPAD

SPAD和MARS均是AD非常具代表性的形式。

2.1 SPAD的原理

相比較MARS，SPAD使用標準的連續血液透析系統，在常規血液透析液中加入白蛋白，經過一次透析后丟棄。

2.2 SPAD的適應證

K？ht？r等[16]使用單次通過透析技術治療了患者僅6個月大的巴比妥過量的病例。在此之前，常規的血液透析被廣泛用于治療嚴重的苯巴比妥類藥物過量，由于苯巴比妥與血漿蛋白的結合率高達60%，與傳統血液透析相比，SPAD理論上可以以更高的速度從血液中清除苯巴比妥，因此該研究以SPAD的形式進行透析。治療采用1%含白蛋白的透析液。透析6 h后，苯巴比妥血藥濃度為62 μg/mL（入院時>140 μg/mL），當5 000 mL透析液結束時，SPAD程序結束。術后隨訪6 h，無復發病理表現。在Jacobs等[17]報告的苯巴比妥中毒病例中，經過2次6 h的血液透析應用后，患者血苯巴比妥水平分別降低了53%和38%。而通過SPAD治療6 h的患者，其血苯巴比妥水平降低了58%以上，應用10 h后臨床結果幾乎完全改善，并且不再需要重癥監護。

SPAD也同樣常用于治療急性或慢性肝衰竭，去除膽紅素尤為有效。Aza？evac等[18]記錄了2018—2019年期間因腎衰竭住院并使用SPAD治療的3名患者的病例系列。數據統計表明SPAD在降低膽紅素水平方面與MARS具有同等的有效性和同樣的安全性，膽紅素水平是蛋白輸入毒素的替代標志物，并與患者的死亡率呈正相關，因此SPAD的最大意義在于去除膽紅素。

2.3 SPAD的局限性

Sponholz等[19]比較了MARS和SPAD這2種方式。經SPAD治療后與透析前水平相比，膽汁酸水平下降5.04%（中位數），肌酐和尿素濃度升高4.69%，因此得出結論SPAD并不是一個降低膽汁酸、肌酐和尿素濃度的有效方法。然而，Piechota等[20]的研究表明，在1 000 mL/h的透析液流速下，應用SPAD方法共10 h左右，膽汁酸水平降低21.9%（中位數），氨水平降低16.25%（中位數）。并指出Sponholz等的研究在完全不同的透析液流速（SPAD 700 mL/h vs. MARS 2 000 mL/h）下比較尿素和肌酐的消除效果是不合理的，這也說明SPAD如要達到與MARS相同的治療效果，治療時間就要比MARS多出2～3倍。

Schmuck等[21]探索了SPAD的最佳白蛋白濃度和最佳流量。研究結果表明，透析液中白蛋白濃度為3%時，白蛋白結合物質可以充分減少，而根據相關文獻，SPAD通常使用4.4%的白蛋白溶液，這就增加了SPAD的治療成本[22]。此外，透析液流量從350 mL/h增加到700 mL/h時，膽紅素的清除效率逐漸提高，在透析液流量為1 000 mL/h時達到最大值。在流速低于700 mL/h時，清除蛋白結合類毒素的效果較差。高流速在帶來較好清除效率的同時，也面臨難以解決的問題，透析溶液流速的增加將通過增加單通道裝置（如SPAD）中的白蛋白消耗來提高治療成本。不過這種效應可以通過縮短治療時間來抵消甚至逆轉。該研究中涉及沒有解決最佳治療時間范圍的問題，這可能是進一步須研究的主題。

3 PE聯合常規血液透析系統

PE聯合常規血液透析的治療方法是中晚期肝衰竭患者的人工肝治療主要模式之一，2種模式的聯合能克服單一PE的缺陷[23]。

3.1 PE聯合常規血液透析的原理

血漿置換是先將患者的血液引出體外，經過膜式血漿分離方法將患者的血漿從全血中分離出來棄去，然后補充等量的新鮮冷凍血漿或人血白蛋白等置換液，這樣便可以清除患者體內的各種代謝毒素和致病因子，從而達到治療目的。

3.2 PE聯合常規血液透析的適應證

劉炳煒等[24]觀察了PE聯合HF治療妊娠合并高脂血癥性胰腺炎的療效。對照組采用胰腺炎常規治療，治療組在此基礎上給予PE聯合HF。血漿置換量為2 000 mL，時間約3 h，1次/d，直至血脂下降至正常值的5倍以下。治療后第3天，治療組尿淀粉酶、甘油三酯、膽固醇、白細胞、CRP水平較對照組均顯著下降（P<0.05或P<0.01）；治療后第5天，治療組血、尿淀粉酶、甘油三酯、膽固醇、白細胞、CRP水平與對照組比較顯著下降（P<0.05或P<0.01），血鈣水平顯著升高（P<0.05）。

謝王芳等[25]采用PE聯合連續性靜脈-靜脈血液濾過（continuous veno-venous hemofiltration， CVVH）救治1例EB病毒（Epstein-Barr virus， EBV）相關性噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥（hemophagocytic lymphohistiocytosis， HLH）合并多臟器功能障礙的患兒。入院24 h內對該患兒進行了PE治療，結束后即開始CVVH治療，在CVVH治療24 h后又進行了第2次PE。2次PE和CVVH治療約40 h后，患兒超敏C反應蛋白水平下降至28 mg/L，細胞因子水平明顯下降。CVVH共治療12 d，PE 5次，患兒臨床癥狀明顯好轉。

3.3 PE聯合常規血液透析的局限性

近年來在緩慢PE的基礎上新發展起來的PDF是用一個膜孔徑更小的血漿分離器同時進行PE、HF和透析，是緩慢PE與連續血液透析濾過相結合的人工肝治療方法[26]。PDF是PE和CVVH的結合，區別在于分離器孔徑大小不一樣，PDF分離器的孔徑介于PE與CVVH之間。PDF方法血漿的用量可以更少，且只用一個血漿分離器，耗材成本更少，從成本收益上看，PDF要優于PE和CVVH的聯合治療。

4 FPSA

FPSA又稱作普羅米修斯系統，是AD的變體。

4.1 FPSA的原理

FPSA結合了分級血漿分離、吸附和血液透析。它使用250 kDa半透膜生成含白蛋白的血漿樣溶液，在與血細胞重新結合之前，患者的含白蛋白血漿溶液被吸附在兩個白蛋白解毒柱上。然后進行擴散性血液透析以除去水溶性溶質。該系統的優勢在于依賴內源性白蛋白而不是外源性白蛋白。

4.2 FPSA的適應證

Kribben等[27]進行了一項隨機試驗來探索FPSA治療急性肺纖維化患者的生存率。報告了在急性肺纖維化患者中進行的最大規模的治療試驗，以評估基于FPSA的體外肝臟支持系統對生存率的影響。研究結果表明，與單獨使用標準藥物治療（standard medical therapy， SMT）相比，FPSA聯合SMT并不能顯著提高患者的總生存率。盡管在該研究中接受FPSA治療的患者的生存概率略高于對照組。

4.3 FPSA的局限性

在目前的研究中，研究者僅通過測定治療對血清膽紅素濃度（作為白蛋白結合物質的標志）的影響來評估FPSA對血漿解毒的療效。在用FPSA治療的患者中，血清膽紅素水平顯著降低，但在單獨用SMT治療的對照組患者中沒有顯著降低，從而證實了該系統具有血漿解毒作用，但FPSA是否能提高患者的生存率還需要更多的研究來證實[28]。

5 展望

AD是目前研究最充分的體外非生物性肝臟支持系統，可作為潛在的橋梁用于治療急性、急慢性和慢性失代償性肝衰竭患者，可去除不需要的白蛋白結合水溶性物質[29]。相對于標準藥物治療，AD可改善肝性腦病等并發癥，從而帶來長期的生存獲益。血清白蛋白作為藥物載體的天然功能是通過其與各種細胞受體的相互作用來實現的。這些受體不僅促進藥物進入細胞，而且還負責白蛋白超長的循環半衰期，這種特性加上白蛋白結構上多個配體結合袋的存在，使得血清白蛋白成為新型藥物傳遞系統的一種有吸引力的載體[30]。通過本文對AD的4種常見治療方式的綜述可知，AD技術尚存在一些局限性，如治療成本過高，單一治療方式效果不佳，治療資源有限等。不過，AD技術仍在不斷發展，新的裝置系統、吸附劑、循環方式等都是未來的研究方向?；谌嗽窗椎鞍椎膩碓磁c成本的限制，未來或會研究可以替代人源白蛋白清除蛋白結合類毒素的物質，以更便捷的治療方式與更低的治療成本造福更多患者。

參考文獻

[1] GBD 2016 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators. Global， regional， and national incidence， prevalence， and years lived with disability for 328 diseases and injuries for 195 countries， 1990-2016： a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016[J]. Lancet， 2017， 390（10100）： 1151-1210.

[2] García Martínez JJ， Bendjelid K. Artificial liver support systems： what is new over the last decade？[J]. Ann Intensive Care， 2018， 8（1）： 109.

[3] Carpentier B， Gautier A， Legallais C. Artificial and bioartificial liver devices： present and future[J]. Gut， 2009， 58（12）： 1690-1702.

[4] 中華醫學會感染病學分會肝衰竭與人工肝學組. 非生物型人工肝支持系統治療肝衰竭指南（2009年版）[J]. 中華臨床感染病雜志， 2009， 2（6）： 321-325.

[5] Vanholder R， Fouque D， Glorieux G， et al. Clinical management of the uraemic syndrome in chronic kidney disease[J]. Lancet Diabetes Endocrinol， 2016， 4（4）： 360-373.

[6] Mitzner SR， Stange J， Klammt S， et al. Extracorporeal detoxification using the molecular adsorbent recirculating system for critically ill patients with liver failure[J]. J Am Soc Nephrol， 2001， 12（Suppl 1）： S75-S82.

[7] Krieter DH， Hackl A， Rodriguez A， et al. Protein-bound uraemic toxin removal in haemodialysis and post-dilution haemodiafiltration[J]. Nephrol Dial Transplant， 2010， 25（1）： 212-218.

[8] Cheungpasitporn W， Thongprayoon C， Zoghby ZM， et al. MARS： should I use it？[J]. Adv Chronic Kidney Dis， 2021， 28（1）： 47-58.

[9] Kobashi-Margáin RA， Gavilanes-Espinar JG， GutiérrezGrobe Y， et al. Albumin dialysis with molecular adsorbent recirculating system （MARS） for the treatment of hepatic encephalopathy in liver failure[J]. Ann Hepatol， 2011， 10（S2）： 70-76.

[10] Mitzner SR. Extracorporeal liver support-albumin dialysis with the Molecular Adsorbent Recirculating System （MARS）[J]. Ann Hepatol， 2011， 10（S1）： S21-S28.

[11] Díaz FC， Sáez-González E， Benlloch S， et al. Albumin dialysis with MARS for the treatment of anabolic steroidinduced cholestasis[J]. Ann Hepatol， 2016， 15（6）： 939-943.

[12] Mitzner SR， Klammt S， Peszynski P， et al. Improvement of multiple organ functions in hepatorenal syndrome during albumin dialysis with the molecular adsorbent recirculating system[J]. Therapeutic Apheresis， 2001， 5（5）： 417-422.

[13] 金鴻， 王林. 分子吸附再循環系統在肝衰竭并肝性腦病治療中的應用[J]. 中國實用神經疾病雜志， 2014， 17（8）： 32-34.

[14] Laleman W， Wilmer A， Evenepoel P， et al. Effect of the molecular adsorbent recirculating system and Prometheus devices on systemic haemodynamics and vasoactive agents in patients with acute-on-chronic alcoholic liver failure[J]. Crit Care， 2006， 10（4）： R108.

[15] Wallon G， Guth C， Guichon C， et al. Extracorporeal albumin dialysis in liver failure with MARS and SPAD： a randomized crossover trial[J]. Blood Purif， 2022， 51（3）： 243-250.

[16] K？ht？r HS， Y？ld？r？m HM， Ye？ilba？ O， et al. Single-pass albumin dialysis in a child aged six months with phenobarbital poisoning[J]. Turk Pediatri Ars， 2016， 51（4）： 228-230.

[17] Jacobs F， Brivet FG. Conventional haemodialysis significantly lowers toxic levels of phenobarbital[J]. Nephrol Dial Transplant， 2004， 19（6）： 1663-1664.

[18] Aza？evac T， Kne？evi？ V， ？eli？ D， et al. Upotreba jednoproto？ne albuminske dijalize u le？enju insuficijencije jetre[J]. Vojnosanit Pregl， 2022， 79（8）： 820-824.

[19] Sponholz C， Matthes K， Rupp D， et al. Molecular adsorbent recirculating system and single-pass albumin dialysis in liver failure： a prospective， randomised crossover study[J]. Crit Care， 2016， 20： 2.

[20] Piechota M， Piechota A. An evaluation of the usefulness of single pass albumin dialysis： key role of dialysate flow rate[J]. Crit Care， 2016， 20（1）： 156.

[21] Schmuck RB， Nawrot GH， Fikatas P， et al. Single pass albumin dialysis： a dose-finding study to define optimal albumin concentration and dialysate flow[J]. Artif Organs， 2017， 41（2）： 153-161.

[22] 龔曉兵， 韋宏成， 唐永煌， 等. 新型人工肝——單向白蛋白透析濾過治療肝功能衰竭的臨床研究[J]. 第四軍醫大學學報， 2009， 30（12）： 1119-1121.

[23] 王永勤， 潘留蘭， 賈勝男， 等. 人工肝支持系統臨床應用的研究進展[J]. 吉林大學學報（醫學版）， 2014， 40（2）： 460-464.

[24] 劉炳煒， 胡煒， 胡偉航， 等. 血漿置換聯合血液濾過治療妊娠合并高脂血癥性胰腺炎的療效分析[J]. 浙江實用醫學， 2016， 21（2）： 100-102.

[25] 謝王芳， 陳朔暉， 樓曉芳， 等. 血漿置換聯合持續靜脈-靜脈血液濾過治療重癥噬血細胞綜合征患兒1例的護理[J].護理與康復， 2018， 17（2）： 102-104.

[26] Zhang YN， Dong R， Li Y， et al. Efficacy and safety of plasma diafiltration： review of case reports and case series[J]. Ther Apher Dial， 2023， 27（1）： 3-11.

[27] Kribben A， Gerken G， Haag S， et al. Effects of fractionated plasma separation and adsorption on survival in patients with acute-on-chronic liver failure[J]. Gastroenterology， 2012， 142（4）： 782-789. e3.

[28] Larsen FS. Artificial liver support in acute and acute-onchronic liver failure[J]. Curr Opin Crit Care， 2019， 25（2）： 187-191.

[29] Tsipotis E， Shuja A， Jaber BL. Albumin dialysis for liver failure： a systematic review[J]. Adv Chronic Kidney Dis， 2015， 22（5）： 382-390.

[30] Tayyab S， Feroz SR. Serum albumin： clinical significance of drug binding and development as drug delivery vehicle[J]. Adv Protein Chem Struct Biol， 2021， 123： 193-218.