膝關節鏡聯合富血小板血漿治療膝關節退行性變療效的meta 分析*

陳雨鑫 林仁標 林國騰 連玉達 王華友 賴家瑞

華僑大學附屬德化縣醫院 福建德化 362500

膝關節退行性病變，又稱為骨性關節炎，好發于中老年人，女性患者多見，是多種機制作用導致的、以關節軟骨退行性改變和繼發性骨贅形成為病理特點的慢性膝關節疾病，其臨床癥狀以膝關節疼痛、活動受限為主要表現，嚴重者可出現膝關節畸形。隨著社會人口老齡化的不斷加劇，發病率逐年上升[1]。手術治療為該病的主要治療方式，關節鏡微創手術因其傷口小、手術直觀、術后恢復快等優點而被臨床廣泛應用[2]。而如何提高手術療效，改善手術效果是骨科醫生面臨的新挑戰。近年來，隨著再生醫學領域的興起，生物制劑治療關節退行性變也成為一大研究熱點。富血小板血漿（platele-rich plasma,PRP)，是一種自體來源的含有高濃度血小板的血液制品[3]，其包含多種生長因子，可調節成纖維細胞、表皮細胞等的增殖、分化以及誘導血管生成，因而能有效促進組織修復和再生，目前被廣泛應用于骨科中肌腱、肌肉、軟骨損傷等的治療[4]。

隨著臨床應用的廣泛開展，膝關節鏡手術聯合PRP 治療KOA 的國內外相關研究也不斷出現。但受限于各中心研究樣本量偏小、證據等級存在差異以及觀察指標不統一等問題，膝關節鏡聯合PRP 治療KOA 的療效及安全性仍存在不小爭議[5]。本文通過檢索相關高質量研究進行meta 分析，以期獲得膝關節鏡手術聯合PRP 治療KOA 的高質量循證醫學證據，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

由 2 名評價員獨立檢索國內外已發表的相關對照試驗研究。計算機檢索中國知網、萬方數據、維普、PubMed、Medline 以及Embass。檢索年限從建庫至2021 年05 月。檢索關鍵詞，中文檢索詞主要包括“富血小板血漿、自體富血小板血漿、膝關節、骨關節炎、骨性關節炎、退行性關節變、退行性關節炎、骨關節病、骨關節損傷、關節鏡”；英文檢索詞主要包括“knee joint、Osteoarthritis、Osteoarthritides、Osteoarthrosis、Osteoarthroses、Arthritis,Degenerative、Arthritides、Degenerative、Degenerative Arthritides、Degenerative Arthritis、Osteoarthrosis Deformans、plateletrich plasma，Plasma,Platelet-Rich、Platelet Rich Plasma、PRP、arthroscope”。

1.2 文獻納入與排除標準

文獻納入標準：（1）研究類型：隨機對照試驗或對照研究，包括病例對照研究及前瞻性隊列研究等；（2）研究對象：臨床表現符合膝關節退行性變診斷，經影像學檢查確診為膝關節退行性變患者；（3）干預措施：試驗組（膝關節鏡聯合PRP 治療）和對照組（單純膝關節鏡治療）；（4）結局指標：lequesne 功能演算指數、治療后（6 周、半年、1 年）疼痛視覺模擬評分（visual analogue scale,VAS)、治療后（6 周、半年、1 年）Lysholm 膝關節功能評分（Lysholm Knee score,LKS）等，至少其中一項。

文獻排除標準：（1）綜述、個案報告、摘要等；（2）文獻數據不完整，聯系作者后仍無法提??；（3）重復發表的文獻：（4）干預組不是采用關節鏡聯合PRP 進行干預。

1.3 文獻篩選及數據提取分析

由2 名研究者依據檢索策略檢索出文獻，閱讀題目和摘要，根據設定的納入和排除標準，獨立進行文獻提取。最后由第3 名研究者確定最終納入的文獻。提取包括作者、發表年份、研究類型、樣本量、男女比例、年齡、干預措施、結局指標等相關內容，并參考 Cochrance 協作網對干預性研究進行系統評價的Cochrance 手冊對納入文獻進行評價。

1.4 統計學分析

采用RevMan5.3 軟件進行統計學分析，計數資料用比值比(OR)，計量資料用均數差(MD)或標準化均數差 (SMD)表示療效分析效應量，各效應量均以95%Cl表示。在異質性檢驗中，若研究結果間存在明顯異質性(P ≤ 0.05，I2≥50%)，采用隨機效應模型進行分析；反之采用固定效應模型進行分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及納入研究的基本情況

初步檢索獲得137 篇文獻，使用EndnoteX9 軟件剔除重復文獻31 篇，通過瀏覽標題及摘要初篩剔除綜述、個案報道、動物實驗等與研究不相符文獻85 篇，進一步通過對剩余21 篇文獻全文閱讀分析，根據指定的納入標準，最終8 篇文獻進入本meta 分析。（文獻篩選流程及結果見圖1）各納入分析文獻的干預組和對照組在性別、年齡上的差異均無統計學意義（P ＞0.05）。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入文獻的偏倚風險評價

依據Cochrane 協助網推薦的偏倚風險評估方法。納入分析的8 篇文獻中，有7 篇文獻提及“隨機”方法[6-12]；有2 篇文獻提及“雙盲法”進行研究[6,9]；1 篇文獻的研究對象提及采用“隨機數字”方法分配[10]；納入分析的全部文獻結果數據都完整，所有研究都不存在結果的選擇性報告；有2 篇文獻可能存在其他偏倚[8,10]。（各納入分析文獻具體偏倚結果見圖2圖3）

圖2 偏倚風險圖

圖3 所有納入研究項目的偏倚風險圖

2.3 meta 分析結果

2.3.1 lequsne 功能演算指數評估的有效率（圖4）。

圖4 PRP 組與對照組有效率森林圖

2.3.2 治療后短期VAS 疼痛評分（圖5）。

圖5 PRP 組與對照組治療后6 周VAS 疼痛評分森林圖

2.3.3 治療后中期VAS 疼痛評分（圖6）。

圖6 PRP 組與對照組治療后6 月VAS 疼痛評分森林圖

2.3.4 治療后長期VAS 疼痛評分（圖7）。

圖7 PRP 組與對照組治療后12 月VAS 疼痛評分森林圖

2.3.5 治療后短期LKS 評分（圖8）。

圖8 PRP 組與對照組治療后6 周LKS 評分森林圖

2.3.5 治療后中期LKS 評分（圖9）。

圖9 PRP 組與對照組治療后6 月LKS 評分森林圖

2.3.6 治療后長期LKS 評分（圖10）。

圖10 PRP 組與對照組治療后12 月LKS 評分森林圖

3 討論。

據國內文獻報道，我國KOA發病率約為3%～4%，且伴隨著社會人口老齡化的加劇而呈逐年上升趨勢。膝關節鏡手術可有效清除膝關節腔內增生、肥大的組織及剝脫的軟骨或滑膜碎片，能最大限度沖洗炎性液體，減少炎性物質累積，光滑關節面、減少磨損。但膝關節鏡手術也不可避免地會對膝關節內組織造成一定的損傷，可導致不同程度的炎性反應和局部組織黏連[14]。

因此，對于如何促進損傷軟骨原位修復（自我修復）是目前KOA 治療研究的熱點和爭議點之一。PRP 是通過離心自體全血得到的血小板濃縮液，所以PRP 自身不會發生排斥反應，也無血液傳播疾病的風險[15]。大量體內外實驗證實[16]PRP含有高濃度的血小板、白細胞、纖維蛋白，可以為患者機體組織修復提供有效“營養素”,創造更好的修復環境。

本研究結果顯示，基于lequesne 功能演算指數評估的臨床有效率，PRP 組高于對照組，差異具有統計學意義（P ＜0.05）。本研究分別以治療后6 周、6 月、12 月VAS 疼痛評分及LKS 評分評估短、中、長期療效。結果顯示，除治療后6 周VAS 疼痛評分及治療后6 月VAS 疼痛評分，所有結局指標差異均有統計學意義（P＜0.05）。該結果提示關節鏡聯合PRP 治療KOA 在緩解患者術后疼痛方面，尤其是中、短期隨訪時間點內，并無明顯優勢，這與國外相關研究觀點一致。Hak[17]等學者研究認為PRP 對關節鏡術后的疼痛癥狀并不會有明顯改善效果。其原因可能為PRP 制劑中常含有較高濃度的TNF-α。

本研究的另一主要結局指標Lysholm 膝關節功能評分，傾向于評價膝關節功能對日常生活的影響。本研究治療后短期、中期、長期的隨訪結果都提示關節鏡手術聯合PRP 治療KOA 較單純膝關節鏡治療在持續改善膝關節功能方面具有明顯優勢。其機制可能為PRP含有的高濃度血小板衍生生長因子及血管內皮生長因子等生物因子，可促進機體骨組織再生，減輕關節腫脹和積液，進而有效地擴展了膝關節的運動范圍和活動水平[18]。本研究結果雖然顯示膝關節鏡聯合PRP 治療KOA 較單純膝關節鏡手術患者主觀評分，尤其是長期隨訪的主觀評分上更有優勢，但仍然需要更多客觀證據，如體檢、影像學檢查等進一步證實。同時，本研究也存在一定局限性，如納入的文獻質量參差不齊，英文文獻較少；各項研究中PRP 的注射計量和頻次沒有統一標準，可能為部分結局指標高異質性的來源；評價指標較少等。因此，仍需要更多高質量多中心大樣本量的隨機對照實驗驗證本研究結論。

【參考文獻】（略）