基于胸部CT平掃的影像組學模型預測肺癌隱匿性淋巴結轉移的臨床價值

吳佳琪 倪炯 王培軍

肺癌是全世界范圍內最常見的惡性腫瘤。早期篩查和精準分期是影響肺癌患者預后的關鍵，其中淋巴結分期尤為重要［1］。目前有很多方法，如正電子發射計算機體層顯像（positron emission computed tomography，PET-CT）［2］、縱隔鏡檢查［3］和超聲內鏡引導下的細針抽吸檢查［4］，被用于診斷淋巴結轉移。然而，由于存在創傷性、費用高昂以及并發癥等問題，上述檢查方法不作為患者的常規檢查。胸部CT平掃是臨床上最常用的肺癌檢查之一，通常影像科醫師認為短徑＞10 mm的淋巴結存在潛在轉移，而淋巴結短徑＜10 mm，術后病理證實存在轉移的淋巴結被定義為隱匿性淋巴結轉移（occult lymph node metastasis，OLM）［5］。由于OLM的存在，胸部CT對淋巴結分期的準確率僅為45%～79%［6］。為準確評估區域淋巴結轉移情況，本研究以胸部CT平掃為基礎，擬建立OLM相關的影像組學預測模型，以期為外科醫生提供有用的信息，從而避免不必要的大范圍淋巴結清掃，改善患者預后。

方法

1. 病例收集

回顧性收集2016年1月至2021年12月同濟大學附屬同濟醫院114例行胸部CT平掃的肺癌患者影像及臨床資料。OLM（+）患者納入標準：①由病理證實為原發性非小細胞肺癌；②胸部CT平掃斷層圖像顯示目標淋巴結短徑＜10 mm，術后病理證實淋巴結內存在腫瘤轉移；③患者臨床資料完整。OLM（-）患者納入標準：①由病理證實為原發性非小細胞肺癌；②胸部CT平掃斷層圖像顯示目標淋巴結短徑＜10 mm，術后病理證實目標淋巴結內不存在腫瘤轉移；③患者臨床資料完整?；颊吲懦龢藴剩孩傥从刹±碜C實為原發性非小細胞肺癌；②圖像質量不佳、影響分析結果；③患者臨床資料不完整。本研究符合《赫爾辛基宣言》原則。

2. 檢查方法

采用聯影uCT760螺旋CT掃描儀和西門子第三代Force雙源CT掃描儀，患者取仰臥位，行橫斷面螺旋CT掃描。掃描范圍：肺尖至膈底，包括兩側肋膈角。掃描參數：管電壓120 kV，管電流40 mA，掃描層厚7.0 mm，層間距7.0 mm，高分辨率算法重建，重建層厚1.0 mm，層間距0.8 mm。選擇縱隔窗（窗寬250～300 HU，窗位30～50 HU），觀察目標淋巴結。

3. 圖像分割和特征提取

將胸部CT平掃圖像以DICOM標準格式導入ITK-SNAP 3.8.2軟件中，以縱隔淋巴結為研究對象（圖1 A、B），由2名影像科醫師沿淋巴結邊緣逐層手動勾畫感興趣區（ROI），勾畫后的ROI再由1名高年資影像科醫師核對、審核。采用Pyradiomics軟件自動匹配ROI，對圖像進行濾波器處理并提取影像組學特征，獲得一階特征、形態學特征、灰度共生矩陣特征、灰度游程矩陣特征、灰度區域矩陣特征和灰度依賴矩陣特征。

圖1 縱隔淋巴結影像示例A. OLM（+）肺癌患者，男性，72歲，經手術病理證實該淋巴結存在肺癌轉移（紅色）；B. OLM（-）肺癌患者， 女性，64歲，經手術病理證實該淋巴結不存在肺癌轉移（紅色）。

4. 模型建立

按7：3比例，隨機將79例患者納入訓練集，35例患者納入內部驗證集中?；谟柧毤?，通過最小冗余最大相關性（minimum redundancy maximum relevance，mRMR）去除非特異性特征，應用最小絕對收縮與選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）選擇最優特征子集，計算特征相應系數并建立影像組學模型。

5. 統計學分析

采用PASW18.0軟件進行統計學分析，計數資料采用Pearsonχ2檢驗進行統計學比較；計量資料符合正態分布，以±s表示，采用單因素方差分析進行統計學比較。影像組學模型在訓練集和內部驗證集中的診斷效能采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線進行比較，計算曲線下面積（area under the curve，AUC）、準確度、靈敏度和特異度。采用RStudio 2022.2.0軟件繪制決策曲線評價模型的臨床價值。

結果

1. 臨床資料

共計114例肺癌患者，125枚目標淋巴結，OLM（+）淋巴結39枚，OLM（-）淋巴結86枚。隨機將患者分入訓練集和內部驗證集中，各組患者年齡、性別分布差異均無統計學意義（P＞0.05），各組淋巴結短徑和長徑差異均無統計學意義（P＞0.05）。詳見表1。

表1 訓練集和驗證集患者臨床資料的比較

2. 影像組學特征選擇和模型建立

通過LASSO回歸模型對組學特征進行篩選，獲得17個最具預測性的影像組學特征，包括6個一階特征、4個灰度共生矩陣特征、4個灰度區域矩陣特征和3個灰度依賴矩陣特征（圖2A、B），影像組學評分為常量加上各特征與對應系數乘積之和。見表2。

表2 影像組學特征與對應系數

圖2 影像組學特征篩選A. 二項式偏差隨參數λ的變化曲線圖，LASSO模型中參數λ的選擇采用10折交叉驗證。利用二項式最小偏差和最小偏差的1個標準誤在圖中畫垂線。經10折交叉驗證，λ=0.028，ln（λ）=-3.57。B. 組學特征的LASSO系數分布圖，在10折交叉驗證所選值處繪制垂線，最終獲得17個非零系數。

3. 影像組學模型臨床價值評估

根據影像組學評分繪制ROC曲線，訓練集AUC值為0.86（95% CI，0.78～0.93）（圖3A），準確度、靈敏度和特異度分別為76.14%、91.30%、70.77%；內部驗證集AUC值為0.85（95% CI，0.72～0.97）（圖3B），準確度、靈敏度和特異度分別為70.27%、68.75%、71.43%。

圖3 影像組學模型效能評估圖A. 訓練集ROC曲線圖，AUC值為0.86（95%CI 0.78～0.93）；B. 內部驗證集ROC曲線圖，AUC值為0.85（95% CI 0.72～0.97）；C. 影像組學模型決策曲線圖，灰色斜線代表假設所有淋巴結都為OLM（+），橫線代表假設所有淋巴結都為OLM（-）。

決策曲線顯示凈獲益率隨著高風險閾值不斷波動，高風險閾值在0.2～0.9范圍內，模型的凈獲益率明顯高于兩條極端線，模型具有較好的臨床獲益（圖3C）。

討論

本研究基于胸部CT平掃，系統性地分析了OLM（+）和OLM（-）淋巴結影像組學特征的差異，并根據篩選獲得的組學特征建立了肺癌OLM相關的預測模型。在訓練集和內部驗證集中，準確度、靈敏度和特異度提示本研究建立的組學模型對肺癌OLM具有較好的預測能力，決策曲線提示模型有較高的臨床獲益。

3.1 影像組學特征與OLM

在本研究建立的組學模型中，共獲得17個最具有預測潛能的影像組學特征，其中灰度共生矩陣特征類的相關性值權重最大，與影像組學評分呈負相關?；叶裙采仃囂卣魇菆D像區域的二階聯合概率函數，由其導出的相關性值可反應灰度值與鄰近體素間的相關性［7］。因此，ROI區域灰度值均質性越低，影像組學評分越高，提示目標淋巴結存在轉移。該結果可能與淋巴結發生轉移時，病灶內部成分混雜，造成圖像的灰度值分布不均有關。此外，一階特征類的第10百分位數、灰度依賴矩陣特征類的大依賴低灰度強調和灰度區域矩陣特征類的歸一化區域大小不均勻性在其相應類別的特征中權重最大，與影像組學評分呈正相關。第10百分位數是特征值的第10個百分位數，通過基本參數描述病灶內體素分布情況，可以預測病灶的性質。大依賴低灰度強調是用較低的灰度值測量相關性大的聯合分布。歸一化區域大小不均勻性是測量整個圖像中大小區域體積的可變性，與ROI區域的同質性有關，特征值越高，病灶同質性越低，影像組學評分則越高，提示存在轉移。

3.2 影像組學模型的臨床價值

多年來，CT掃描對淋巴結轉移的診斷依賴于淋巴結短徑，該方法靈敏度和特異度較低。影像組學可基于醫學圖像發現人眼無法察覺到的生物學改變，并能將圖像中提取出的生物信息客觀量化［8-9］。許多研究表明，在診斷淋巴結轉移方面，尤其在淋巴結大小正常的患者中，影像組學比傳統的形態學測量更準確［10］。因此，影像組學的出現有望提高縱隔淋巴結分期準確性。本研究基于胸部CT平掃篩選影像組學特征，旨在建立有臨床價值的肺癌OLM預測模型。結果顯示，訓練集和內部驗證集的ROC曲線下面積均＞0.80，提示本研究中組學模型具有較好的診斷準確性。決策曲線提示模型具有較好的臨床獲益，對預測OLM具有重要的臨床意義。

既往研究中，Zhong等［11］嘗試以肺內原發腫瘤為ROI提取組學特征，預測肺癌OLM。但由于肺癌引發的阻塞性肺不張和阻塞性肺炎使原發腫瘤的邊界難以確定，造成通過勾畫腫瘤邊緣提取組學特征的難度增高。而本研究以縱隔淋巴結為研究對象，不受原發腫瘤和鄰近肺組織病變的干擾，能更直觀地提取組學信息，完成OLM預測。Zhang等［12］通過胸部CT增強圖像建立OLM預測模型，其訓練集AUC值、靈敏度、特異度為0.78（95%CI 0.68～0.86）、76.5%、64.3%，內部驗證集AUC值、靈敏度、特異度為0.78（95%CI 0.66～0.85）、80.9%、68.3%。雖然與平掃圖像相比，增強圖像能為病灶提供更多有效信息，但Zhang等基于增強圖像建立的組學模型，除內部驗證集靈敏度外，余診斷效能均未優于本研究中基于胸部CT平掃建立的模型。沙雪等［13］基于不同CT增強時相建立縱隔淋巴結轉移模型，同樣也發現各時相模型中，平掃期模型的AUC值最高，具有較好的診斷效能，與本研究結果一致。因此，與CT增強相比，CT平掃檢查不僅能降低患者的輻射劑量和減少造影劑不良事件的發生率，以其為基礎的肺癌OLM影像組學研究同樣有著較高的臨床價值。

3.3 局限性和展望

本研究存在以下不足。第一，本研究為回顧性研究，容易產生選擇偏倚和回憶偏倚。第二，雖然每位患者在實際手術中會清掃多枚淋巴結，但根據納入標準和圖像分割要求，僅1～2枚淋巴結可被納入研究，造成目標淋巴結樣本量較小。第三，本研究缺乏外部驗證。因此，在后續工作中本研究將彌補上述不足，引入多中心影像數據，擴大樣本量，提高結果可靠性，并結合臨床指標完善對OLM的預測。

綜上所述，本研究基于胸部CT平掃建立影像組學模型，其在預測肺癌OLM上具有較好的臨床價值，有望為臨床醫師的無創性術前決策提供依據。