吳志英教授團隊與郭江濤研究員團隊合作揭示人類肝豆狀核變性致病基因ATP7B編碼蛋白冷凍電鏡結構

2023年4月19日，浙江大學醫學院附屬第二醫院醫學遺傳科/罕見病診治中心吳志英教授團隊與浙江大學醫學院生物物理學系郭江濤研究員團隊及湖北大學生命科學學院吳姍教授團隊合作在《細胞·報告》（Cell Reports）在線發表了題為“Structures of the human Wilson disease copper transporter ATP7B”的研究論文（DOI： 10.1016/j.celrep.2023.112417），揭示了人類肝豆狀核變性致病基因ATP7B編碼蛋白結構，為闡釋蛋白轉運機制及相關治療研究提供結構信息。

研究人員應用冷凍電鏡技術解析了ATP7B蛋白在apo狀態以及在銅伴侶蛋白ATOX1存在條件下的結構，兩者均處于E1狀態，ATP7B蛋白的第六個金屬結合結構域結合在跨膜結構域胞內側的銅入口處，起到將銅傳遞至跨膜結構域的重要作用。研究人員解析了ATP7B蛋白結合底物銅或順鉑的結構，結構模型顯示Met1359位點處有底物結合。同時，研究人員通過轉運活性實驗驗證了在轉運通路中關鍵位點Cys983、Cys985和Met1359的重要作用。研究人員還將結構模型與最近發表的蟾蜍ATP7B蛋白E2狀態結構模型進行比較，提出了ATP7B蛋白介導的銅轉運模型，顯示各個結構域在蛋白不同狀態轉換中發生的構象變化對銅轉運的推動作用，進而闡釋轉運機理。最后，研究者在結構模型上繪制了肝豆狀核變性致病變異圖譜，有助于判定患者的ATP7B基因突變性質。

楊國民博士研究生和徐令怡博士為論文第一作者。研究得到國家自然科學基金和國家重點研發計劃資助。