陳靜海研究員團隊揭示心肌細胞線粒體蛋白翻譯缺陷觸發的線粒體與細胞核的信號互作網絡調控機制

2023年3月22日，浙江大學轉化醫學研究院陳靜海研究員團隊聯合浙江大學醫學院附屬第二醫院王建安教授團隊、哈佛醫學院/南佛羅里達大學王大之教授團隊在《自然·通訊》（Nature Communications）在線發表題為“A defect in mitochondrial protein translation influences mitonuclear communication in the heart”的研究論文（DOI：10.1038/s41467-023-37291-5），揭示了線粒體核糖體蛋白S5（MRPS5）在心臟發育與生理功能中的重要作用。

研究表明，心肌細胞缺失MRPS5引起線粒體自身編碼蛋白翻譯進程停滯、線粒體結構破壞，導致線粒體氧化磷酸化代謝產能異常，心臟能量耗竭。同時MRPS5的缺失啟動線粒體與細胞核的信號互作調控，通過調控代謝物L-苯丙氨酸與轉錄因子c-myc軸，以及腺苷一磷酸（AMP）與轉錄因子cAMP反應元件結合蛋白1（CREB1）軸，抑制下游核內關鍵靶基因Kruppel樣轉錄因子（Klf15）基因表達。而Klf15表達下調影響支鏈氨基酸降解通路以及心肌肥厚等病理進程和心臟功能。通過腺相關病毒9介導的基因治療在MRPS5缺失的心臟中補充Klf15，可抑制心肌肥厚與心臟纖維化等病理進程，保護心臟功能。該研究揭示了心肌中線粒體自身蛋白翻譯機制缺陷觸發線粒體與細胞核間的級聯網絡調控，為線粒體缺陷型心肌病及心力衰竭治療提供了新的潛在靶標和理論基礎。

高峰博士和梁甜博士研究生為論文第一作者。研究獲得國家自然科學基金、浙江省自然科學基金資助。