張巖教授團隊合作成果破解脂肪酸受體識別脂肪酸單雙鍵并產生差異性信號轉導的分子機制

2023年3月2日，浙江大學醫學院張巖教授團隊聯合山東大學于曉、孫金鵬、馮世慶教授團隊在《科學》（Science）發表了最新的研究成果“Unsaturated bond recognition leads to biased signal in a fatty acid receptor”（DOI： 10.1126/science.add6220），成功從原子分辨率水平解析了脂肪酸受體GPR120形成信號轉導復合物的精細三維結構，揭示了不同脂肪酸引發GPR120產生下游特定信號譜圖的機制。

研究團隊解析了在4種脂肪酸配體（EPA、LA、9-HSA、OA）和小分子激動劑TUG891激活下的GPR120-Gi/Giq復合物高分辨率三維結構，并結合系統藥理學和計算生物學等手段闡明了GPR120識別雙鍵的機制。GPR120配體結合口袋內部的芳香氨基酸可以通過π-π作用識別脂肪酸不同位置的雙鍵。其中至少9個芳香族氨基酸參與了不同位置雙鍵的特異性識別。

研究人員通過對比GPR120偶聯不同G蛋白亞型復合物結構，發現了影響GPR120下游信號通路偏好性的氨基酸以及潛在的途徑，揭示了GPR120 的芳香氨基酸可以與不飽和脂肪酸雙鍵形成π：π相互作用并通過識別不飽和脂肪酸特定位置的雙鍵將特異信號轉導至不同下游信號通路從而發揮不同的生理功能。此外，研究人員還發現TUG891選擇性識別GPR120的結構基礎以及GPR120的疾病相關SNP位點的結構基礎。

該研究采用冷凍電鏡技術填補了長鏈脂肪酸識別G蛋白偶聯受體領域的空白，將推動靶向GPR120的新型高效脂肪酸類藥物的開發，為糖尿病、肥胖以及炎癥等疾病的藥物開發和治療帶來新的曙光。

毛春友研究員、肖鵬教授和陶曉娜、秦嬌、賀慶濤、張超博士為本文共同第一作者。研究獲國家重點研發計劃、國家自然科學基金、浙江省杰出青年科學基金等資助。