兒童氣道功能損傷評估的研究進展

周麗巖, 王育民

呼吸系統疾病是兒科系統中最常見的疾病,發病率占首位,對于兒童的生長發育、生活質量以及心理健康均產生重要影響[1]。兒童患者因氣道相對狹窄、黏膜柔弱、血管豐富等特點,導致呼吸系統疾病多發[2]。同時,伴隨著科技及城市化的不斷發展,環境成為兒科呼吸系統疾病的重要危險因素,通過作用于人體免疫調節系統加速呼吸疾病的發生發展,對氣道產生不可逆的損害。明確氣道病變部位實現精準化治療是目前規范診療的重點。近年來多項研究表明小氣道病變存在于大多數呼吸系統疾病中,國內外有學者常用的氣道檢測技術評估小氣道功能障礙的效果進行了初步總結[3-4],若將這些技術應用于大中氣道,它們又是否能很好地發揮作用。本文將對目前臨床上用于評估氣道功能損傷的大部分檢查技術的研究及應用進展進行綜述。

1 肺功能測定

1.1 肺通氣功能測定 在兒童中最常應用于支氣管哮喘以及慢性咳嗽的診斷和治療評估。其指標中包括了反映大氣道和中央氣道功能的1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in on second,FEV1)、FEV1與用力肺活量(forced vital capacity,FVC)的比值(FEV1/FVC)、呼氣峰流量(peak expiratory flow,PEF)、用力呼出25%肺活量時的瞬間流量(FEF25)以及反映小氣道功能的FEF50、FEF75、最大呼氣中期流量(maximum midexpiratory flow,MMEF)。在哮喘疾病中,根據最新的全球哮喘防治倡議(global initiative for asthma,GINA)指南,目前仍使用大氣道指標FEV1和PEF作為哮喘的診斷標準,但最近幾年人們似乎越來越重視FEV1/FVC的重要性。有文獻中指出,FEV1降低可見于許多其他肺部疾病,但FEV1/FVC低于正常值下限,則可表明呼氣氣流受限。我國使用FEV1/FVC≥0.8作為兒童正常值的低限[5]。小氣道參數FEF50、FEF75、MMEF75/25三項中其中2項低于正常值下限<65%預計值則提示小氣道功能障礙[6]。但該結論成立的前提是,FVC、FEV1、PEF、FEV1/FVC均在正常范圍,若出現同時下降,應判斷為通氣功能障礙,則無需考慮小氣道問題。MMEF被認為通常在其他肺功能指標發生變化之前即出現改變,該指標提示氣道阻塞更為敏感。Rao等[7]指出,若以MMEF75/25改善率>30%作為支氣管舒張試驗陽性指標時,可顯著提高支氣管舒張試驗對兒童哮喘診斷的敏感性。結合以上特征,臨床上應用最多的還是以FEV1為主的大氣道指標,小氣道指標的判讀標準仍需大量的研究進一步明確。

1.2 脈沖震蕩 傳統肺通氣功能測定對于患兒的配合程度要求較高,往往5歲以上兒童才能很好地完成該項檢測。脈沖震蕩技術(impulse oscillometry system,IOS)在一定程度上彌補了肺通氣功能測定在年齡上的限制,因其在平靜呼吸下即可進行,可用于3歲以上兒童,適用范圍更廣。指標有呼吸阻力(R)、電抗(X)和阻抗(Z)值。R5(頻率為5 Hz下的氣道阻力)代表整個氣道總阻力,R20表示中心氣道阻力,由此人們推測R5與R20差值反映周邊氣道阻力。X5(5 Hz下的電抗值)代表周邊彈性阻力,電抗面積(area of reactance,AX)代表在5 Hz(X5)和共振頻率(Fres,電抗為0時的振蕩頻率)之間的電抗下面積,均為小氣道指標[8-9]。國外的文獻中已經提示了對于各項指標變化的解讀[9-10]。當近端呼吸道阻塞時,R5、R20升高,X5絕對值、Fres正常,R5與R20差值為0。周邊氣道阻塞時,R5增加,R20正?；蜉p度增加,X5絕對值增加,Fres增加,R5與R20差值顯著升高。還有一種情況與周邊氣道氣道阻塞相似,X5絕對值和Fres增加,但不同的是R5、R20正常,R5與R20差值正常,提示限制性疾病。AX與肺順應性、小氣道通暢性有關,但目前尚無正常預計值。國外的臨界值為R(包括R5和R20)占預計值百分比150%以下,而國內報道中[11]中采用R<120%預計值;X5實測值>預計值-0.2 kPa/(L·s);Fres<預計值+10 Hz。關于IOS的應用,臨床上已經有許多地區和機構將其作為肺活量測定的補充檢查,輔助兒童哮喘的診斷。近年來,學者們通過對IOS評估哮喘的治療反應以及控制水平進行觀察發現,相較于肺通氣功能測定,脈沖震蕩能夠更敏感地提示氣道阻塞,對于哮喘控制水平差的患者有更好的反應性能[12-13],尤其是R5與R20差值和AX,能夠在超過80%的研究人群中正確地將哮喘控制分類[10]?，F如今該技術所面臨的問題是,參數變異度較大,需要進行嚴格的質量控制,除此之外,尚無標準的預計值以及排除年齡等影響因素的研究。

1.3 潮氣呼吸肺功能 鑒于常規肺功能檢測的年齡限制特點,我國在20世紀90年代開展了潮氣呼吸流量-容積曲線(tidal breathing flow volume cure,TBFV)法,也稱潮氣呼吸肺功能,適用于嬰幼兒。主要參數有每公斤體質量潮氣量(tidal volume,VT/kg)、呼吸頻率(respiratory,RR)、吸氣時間(inspiratory time,Ti)、呼氣時間(expiratory time,Te)、Ti/Te、TBFV環,大氣道參數潮氣呼氣峰流速(peak tidal expiratory flow,PTEF)、剩余75%VT時的PTEF(TEF75)、呼氣中期流量與吸氣中期流量比值(TEF50/TIF50),小氣道參數達峰時間比(time to peak tidal expiratory flow as a proportion of expiratory time,TPTEF/TE)、達峰容積比(volume to peak expiratory flow as a proportion of exhaled volume,VPEF/VE)、TEF50、TEF25[14-16]。VT/kg國外參考值7～9 mL/kg,我國嬰幼兒正常參考值6～8 mL/kg[14,17]。Ti/Te正常比為1∶1.0～1∶1.5,該指標可對呼吸受阻類型作出初步判斷。TPTEF/TE作為反映小氣道功能的重要指標,國內取28%～55%為健康嬰幼兒正常范圍,低于28%提示氣道阻塞,23%～28%為輕度,15%～22%為中度,<15%為重度。VPEF/VE提示小氣道阻塞的作用基本與TPTEF/TE相似,且研究顯示二者存在90%以上的相關性。潮氣呼吸肺功能主要用于嬰幼兒喘息性疾病的診療,近20年來支氣管哮喘的發病年齡逐漸下降,嬰幼兒患哮喘的比率大大增加,通過該技術可及時發現小年齡患兒的氣道受損情況,盡早做出干預,減少遠期并發癥[16,18]。除此之外,TBFV廣泛應用于如支氣管肺炎、毛細支氣管炎等呼吸道感染性疾病[19]。最近幾年學者們加強了TBFV對伴有支氣管肺發育不良早產兒肺功能監測的研究。故潮氣呼吸肺功能在新生兒以及嬰幼兒呼吸系統疾病中發揮了重要作用,但專家們也提到,該檢測易受多種因素影響,目前國內外尚沒有控制變量后的大樣本數據提示各項參數的標準參考值,需要進一步地研究。

1.4 體積描記法 是一種肺容量測定法,同時可測定氣道阻力,提供了與空氣滯留和肺泡過度充氣有關的信息。其按適用年齡可分為適用于5～6歲以上年長兒以及成人的體描法(以下簡稱年長兒體描法)和嬰幼兒體描法(<5歲),臨床中以年長兒體描儀為主,嬰幼兒體描儀尚處于研究階段。體描儀的原理是基于Boyel定律,箱內氣體壓力和容積的乘積保持恒定。在平靜呼氣末關閉阻斷器閥門以阻斷氣流,囑受試者進行淺快呼吸,目的平衡口腔壓與肺泡壓從而得到口腔壓-箱內壓曲線,通過該曲線斜率可得到閥門關閉時的胸內氣體容積,進而計算出功能殘氣量,結合呼氣流量可計算出氣道阻力。進一步測定肺總量、殘氣容積。其他指標還包括氣道傳導率、比氣道阻力、比氣道傳導率[11,20-21]?，F有的指南中,尚無針對該檢測大小氣道指標的劃分,部分文獻中提到氣道阻力在存在明顯小氣道阻塞時可升高,尤其當哮喘急性發作期時可升高超過正常值的3倍,但輕度小氣道阻塞或某些疾病早期氣道阻力也可表現為正常,并且該指標并不完全專用于小氣道[3-4,22]。關于嬰幼兒體描法的參考值有部分報道,但結果卻不完全統一,且樣本數較小。體描法在臨床中的應用并不廣泛,需要掌握適應證及禁忌證,尤其是嬰幼兒體描法,其技術本身存在多種局限性,導致目前該技術的相關報道非常少,未來有待進一步開展,相信會在嬰幼兒肺發育、阻塞性肺疾病以及新生兒、早產兒疾病等方面發揮不可替代的作用[23]。

1.5 惰性氣體沖洗 惰性氣體沖洗技術也稱為氣體稀釋法,是一種以“對流-擴散”機制產生通氣不均勻性為原理的測量肺部氣體混合效率的方法,目前認為該技術是檢測慢性肺部疾病早期小氣道損害的敏感工具。惰性氣體沖洗技術分為單次呼吸氮沖洗和多次呼吸氮沖洗。單次呼吸氮沖洗需要受試者進行一定的配合,目前僅適用于年齡較大的學童(10歲及以上)和成年人,檢測方法是先使受試者用力呼氣至殘氣位,緩慢吸入純氧后緩慢呼氣,使肺容量升至肺總量位再次下降到殘氣位,對呼出氣中氮氣的濃度變化進行連續分析[24]。多次呼吸氮沖洗無需配合用力呼吸,而是反復吸入純氧,并保持固定的呼吸速率,測定整個操作過程的呼出氮氣體積,嬰幼兒在鎮靜下也可完成,故使用年齡范圍更廣,但耗時相對較長。該檢測指標包括:功能殘氣量(氮氣總體積除以測得的氮氣濃度差)、肺清除指數、傳導區通氣不均一性指標(conductive ventilation heterogeneity,Scond)和腺泡區通氣不均一性指標(acinar ventilation heterogeneity,Sacin)。研究顯示Scond和Sacin可在疾病早期發生變化,在反映小氣道方面相較于肺活量測定更為敏感。呼吸氮沖洗技術(breath nitrogen washout,BNW)總體應用較少,尤其在兒童患者中,嬰幼兒選擇六氟化硫居多。截至目前,在支氣管哮喘[25]、肺囊性纖維化[26]、新生兒支氣管發育不良[27]等疾病中已經有相關報道。但至今為止尚沒有適用于我國兒童的標準化參考值,且因其價格相對昂貴,操作耗時,造成了臨床應用的諸多局限性。未來還需進一步加強對該技術的研究,有望可以成為早期小氣道損傷的敏感診斷工具。

2 炎癥測定(呼出氣一氧化氮)

近二十年來,呼出氣一氧化氮檢測的應用逐漸廣泛。氣道內的一氧化氮是由底物L-精氨酸在誘導型一氧化氮合酶的催化下生成,產生于氣道上皮細胞,可反映Ⅱ型氣道炎癥。其作為一種無創性檢測,可作為呼吸系統疾病診斷和鑒別診斷的依據,近年來也作為慢性氣道炎癥對激素治療水平的評估。根據呼出的氣流流速不同可以分為鼻呼出氣一氧化氮(fractional concentration of nasally exhaled NO,FnNO)、口呼出氣一氧化氮(fractional concentration of exhaled NO,FeNO)以及肺泡一氧化氮濃度(concentration of alveolar exhaled NO,CaNO)[28-29],其中FeNO為大氣道指標,CaNO反映肺泡及小氣道炎癥。2011年美國胸科協會推薦以20×10-9mol/L作為兒童FeNO的臨界值[30],2020年我國一項最大的全國多中心研究中指出針對不同年齡段兒童采取不同的界值范圍[31]。而CaNO和FnNO目前國內外尚無公認的臨界值,我國根據不同的研究結果報道了推薦使用的正常值[32]。因氣道炎性損傷可導致通氣功能的下降,故最近,呼出氣一氧化氮與肺功能的相關性成為新的研究熱點[33],但現有報道中得出的結論并不一致,具有很大爭議性,針對兒童患者的研究更是少之又少?？傮w來說,呼出氣一氧化氮測定已經用于多種呼吸道疾病,主要用于支氣管哮喘的輔助診斷、炎癥分型、治療評估和管理。根據《兒童支氣管哮喘規范化診治建議(2020年版)》[34],FeNO檢測值受到多種因素干擾,單次檢測的臨床意義受到一定程度限制,但其動態檢測對于判斷治療效果、監測控制用藥依從性以及選擇停藥時機具有輔助意義。故還需要大量研究進一步明確眾多干擾因素對FeNO所產生的影響,盡快通過多中心研究制定適用于我國兒童的CaNO、FnNO正常參考值是必要的。

3 影像學

3.1 CT CT目前在呼吸系統中的應用已經非常成熟。普通平掃CT可用于氣道異物、肺部炎性實變、胸部占位性病變等,但若需要判斷大小氣道和周圍肺實質的細微結構,通常需借助高分辨率CT(high resolution computer tomography,HRCT)。HRCT為薄層掃描(1～2 mm),可以清楚顯示肺小葉水平和氣道的細微結構和病變,測定指標包括氣道壁及管腔測定、空氣潴留測量。因其成像最小能顯示的支氣管管徑(3 mm)大于小氣道的管腔內徑,故HRCT無法直接評估小氣道的氣管結構,針對氣道壁厚度的測定均體現在大中氣道[3,35],包括氣道壁厚度、氣道外徑、氣道厚度/氣道外徑、氣道壁面積(wall area,WA)、體表面積矯正后WA、WA占氣道總面積百分比(WA%) 等,這些指標升高可提示氣道重塑,但至今尚無統一的評判標準。國內有研究顯示正常成年人右上葉尖段支氣管氣道壁厚度約為1 mm,超過1 mm通常提示氣道壁增厚[36-37],兒童的數據尚無相關報道。其他研究還發現,輕、中和重度持續哮喘患者均存在氣道壁增厚,且與病情程度呈正相關[37-38]。HRCT對氣道空氣潴留的測量是間接反映小氣道變化的良好指標,常用的有肺實質低衰減區比例(ratio of low attenuation area,LAA%)和呼氣相與吸氣相平均肺密度的比值(the expiration to inspiration ratio of mean lung density,MLDE/I)。除此之外,HRCT還可直接觀察某些特征來判斷氣道病變的情況,大中氣道可見支氣管擴張、黏液阻塞,小氣道因管壁增厚、管腔狹窄等產生“馬賽克衰減”征象。但綜合目前的研究情況來看,HRCT技術大多應用于成人支氣管哮喘及慢性阻塞性肺疾病,在兒童中極少使用,可能與其輻射劑量大有關,但無法否認的是HRCT相較于通氣功能及炎癥測定具有其獨有的優勢和不可替代性。下一步是否能夠在兒童患者中實現廣泛應用,降低輻射劑量,還需要更多的研究來探索。

3.2 磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI) MRI可避免輻射損傷,尤其是對于兒童以及青少年。但這并不能說明MRI在呼吸系統疾病中可代替CT的存在。MRI基于質子成像原理,與肺部含氣量大、質子密度低的特點相違背,同時存在肺內肺泡—空氣界面的磁場不均勻和易感性偽影,導致MRI的應用受到了很大的限制[39]。此外,MRI在實際檢測中操作時間長,需進入相對黑暗密閉的空間,兒童患者配合度差,成功率低,更加限制了MRI的臨床應用。近幾年肺部MRI的成像時間明顯縮短,逐漸成為一種可行的兒童肺部成像方法。目前的研究中尚沒有報道提出MRI對于區分大小氣道部位的判別,但其可以通過超極化惰性氣體氦-3(3He)或氙-129(129Xe)的吸入來顯示肺沒有信號或通氣信號減弱的區域,也稱局灶性通氣缺陷[40],這可能與黏液阻塞引起的氣道重塑有關。近年來超極化氣體MRI技術在呼吸道疾病中的應用逐漸廣泛[41-43],惰性氣體在肺部發生彌散運動而得出的表觀彌散系數升高時,氣體擴散增加,提示肺泡增大或肺泡壁破壞引起肺泡壁限制氣體擴散的能力減弱。目前肺部MRI的應用僅局限于成人患者中,有關兒童MRI的研究尚處于研究階段,并且檢查人員需充分掌握兒童MRI所適用的疾病范圍和適合的序列[44],以避免對于病情的誤判以及醫療資源的浪費,且有助于更好地通過該技術評估肺部情況。

4 總結

呼吸系統疾病的機制及臨床表現復雜,很大程度上存在個體差異,現如今小分子藥物發展迅速,故人們期望能夠通過更準確的檢測技術對氣道病變部位實現精準定位,精準治療。通過以上描述可以得出,各輔助檢查之間既有區別,又有聯系,不同的檢測技術可以提示不同的氣道病變部位,反映不同疾病氣道損傷的程度,而部分基于同一機制的技術之間又存在顯著相關性,進而可將此種機制延伸至藥品研發上,根據不同的作用位點、作用原理對藥物的種類以及效能進行創新,達到精準治療,這對醫學的發展具有重要意義,其反映的是學科之間的潛在重疊,相信在未來,進一步加強多學科之間的協作與聯系以實現醫學上的突破將成為新的研究熱點。