吡侖帕奈單藥治療兒童癲癇的研究進展

吳玫, 唐永在, 喬佩, 董琰

癲癇作為常見的慢性神經系統疾患之一,全球有五千多萬人被該病所困擾[1]。盡管現在治療癲癇的方法多樣,但藥物治療仍然首選。吡侖帕奈(perampanel,PER)作為新興的第三代抗發作藥物(antiseizure medication,ASM),于2021年7月在中國獲批用于成人和4歲及以上兒童局灶性癲癇(伴或不伴繼發全面性發作)的單藥及添加治療。在國外,PER在治療癲癇方面已經取得較為滿意的結果,但該藥在中國兒科單藥應用的經驗較少,文章查閱并整理了國內外的相關文獻,對PER的作用機制、藥代動力學、單藥治療兒童癲癇的療效及安全性作一綜述。

1 作用機制、藥代動力學

1.1 作用機制 ASM作用機制各不相同,PER作為一種突觸后興奮性神經遞質的選擇性抑制劑,可以非競爭性的方式與非競爭性α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isooxazolpropionic acid,AMPA)受體結合,而AMPA受體又是重要的興奮性突觸后受體,與快速突觸傳遞有關,所以PER可以通過阻滯谷氨酸與AMPA受體結合,使其突觸興奮被抑制,以達到抗癲癇發作的目的[2]。

然而,有研究發現了更復雜的機制[3]:一方面,癲癇發作的發生依賴于AMPA受體對錐體抑制性神經元網絡振蕩的依賴性招募,并通過動態谷氨酸能和γ-氨基丁酸能傳遞進行調節,這表明PER的抗癲癇作用可能源于協調網絡活動的中斷,而不是簡單地降低神經元興奮性或興奮性傳遞;另一方面,AMPA受體突觸的激活抑制了小腦中間神經元釋放γ-氨基丁酸,從而實現了抑制癲癇發作。

1.2 藥代動力學 PER口服后,可以達到100%的生物利用度,完全從胃腸道吸收,而且吸收非常迅速,其Tmax為1 h(癲癇患者的范圍為0.5～2 h),而當PER與食物同時服用時,Tmax可以延遲2～3 h,并使Cmax減少28%～40%[4]。約90%的PER在肝臟中通過CYP3A4酶和CYP3A5酶進行代謝(途徑為氧化及隨后的葡萄糖醛酸化),但其在肝臟代謝很緩慢,平均血漿半衰期為105 h,有效半衰期為48 h,其代謝物70%通過糞便排泄,30%通過腎臟排泄[4-6]。

在一項群體藥代動力學暴露-反應分析中顯示,PER的清除率與年齡、體質量等因素無關,當各年齡組(2～12歲兒童、青少年、成人)的患者在PER與肝酶誘導類抗癲癇藥(enzyme-inducing anti-epileptic-drugs,EIAEDs)聯用時,其清除率會增加[7]。在南京醫科大學兒童醫院關于PER單藥治療時血藥濃度的監測中,約80.0%的C0值在180.0～610.0 μg/L處分散,在單藥或添加治療中,血漿PER C0值與給藥劑量之間都存在微弱但正相關的關系[8]。在中國的另一項使用高效液相色譜法初步檢測癲癇患兒PER血藥濃度的研究顯示,不同年齡組(<5歲,5～12歲,>12歲)的患兒在服用同一劑量的PER時,血藥濃度相差很大,在低年齡組兒童(<5歲)體內PER的消除可能更快[9]。

綜上,在我國兒童癲癇患者中使用PER的專家建議是:(1)起始劑量:①不需要根據公斤體質量調整劑量,但可以根據體質量范圍分層。對于4～12歲的兒童癲癇患者,若體質量>30 kg,推薦以2 mg/d作為起始劑量,若體質量為20～30 kg,推薦以1 mg/d作為起始劑量。②對于4歲以下或20 kg以下的小年齡、低體重兒,尚缺乏足夠的臨床數據,根據現有數據和用藥經驗,可考慮以0.5 mg/d作為起始劑量。(2)維持劑量及加量速度:維持劑量范圍推薦2～8 mg,加量間期不短于2周,每次加量增加1個起始劑量。(3)聯用EIAEDs:在聯用奧卡西平等EIAEDs時,無需改變起始劑量,但可以考慮加快加量速度[10]。

此外,國外有研究表明,PER靜脈注射和口服制劑在相同劑量的穩定狀態維持治療和治療起始時可以互換,而不需要給藥途徑之間的劑量轉換,且靜脈注射的安全性也與口服藥片劑相似[11]。這提示我們,在口服給藥暫時不可行或緊急情況下,靜脈注射PER可能是口服的合適替代方案,來維持或開始治療。

2 單藥治療兒童癲癇的療效

2.1 局灶性癲癇 ASM單藥治療指征的批準通常是基于相關的轉換為單藥治療,或包含“偽安慰劑”的研究[12]。而PER單藥使用在美國獲得批準,是基于其添加治療癲癇的關鍵試驗的療效、安全性及耐受性數據,在日本是基于開放標簽Ⅲ期研究342(NCT03201900)提供的數據,這是第一個將PER作為一線單藥治療的研究[13]。研究342(NCT03201900)共納入了89例≥12歲的局灶性發作伴或不伴進展為雙側強直-陣攣發作(84例初次單藥和5例二次單藥)患者,他們最初接受32周4 mg/d的治療期(6周的滴定期;26周的維持期),如果在維持期間發生癲癇發作,則可以在額外的30周治療階段(4周滴定;26周的維持期)中向上滴定至8 mg/d。在研究截止時,4 mg/d組和4或8 mg/d組的無發作率分別為63.0%和74.0%。該研究提供的陽性結果,是PER拓寬單藥適應證的基礎。

當然,PER單藥治療兒童局灶性癲癇的療效也在其他的很多研究中得到了佐證。例如在研究504(NCT02736162)中同樣納入了60例PER單藥患者(包含0～18歲兒童及以上成人的初次單藥及二次單藥)[14],在研究截止點時,68%的患兒繼續接受PER單藥治療(二次單藥治療:55%),有效率為90.9%,顯效率達到了81.8%。而在研究506 (NCT03208660)中,PER初次單藥24個月的保留率為31.3%[15]。在研究402(NCT02033902)中有4例患者采用單藥治療,3例在研究結束仍然保持單藥[16]。在泰國的一項研究中顯示,41例≥15歲的首診癲癇患者在使用PER單藥治療時,3、6和12個月的有效率分別為78%、80%和76%[17]。在我國南京醫科大學附屬兒童醫院的一項研究中指出,PER單藥治療和添加治療之間沒有統計學差異,且早期添加優于晚期添加,這與之前的報道是一致的[8,18-19]。上述研究均體現出了PER初次或二次單藥治療兒童局灶性癲癇的良好療效及保留率,說明PER是治療兒童局灶性癲癇的一種合適選擇。

2.2 全面性癲癇 一些研究表明,除了新診斷的,或緩解后再次復發的局灶性癲癇,對于兒童全面性癲癇,PER單藥治療也是有效的。在一項多中心、回顧性、觀察性研究(≥12歲)中共納入了98例局灶性癲癇和(或)全面性強直-陣攣發作患者[18],在3、6、12個月及末次隨訪時的保留率分別為93.8%、89.3%、80.9%和71.4%,3個月、6個月和12個月時的有效率分別為79.6%、70.1%和52.8%,相同時間點的無發作率分別為62.7%、56.1%和41.5%。在33例全面性強直-陣攣發作的患者中,3個月、6個月、12個月無發作率分別為87.8%、78.1%和55.1%。在該研究中PER初次及二次單藥治療在1～57個月的患兒中的有效率無差異。而在我國西安交通大學第二附屬醫院的研究中[20],PER治療兒童癲癇的總有效率為62.03%,不同年齡患兒有效率無統計學差異;治療局灶性和全面性癲癇的有效率分別為60.38%和65.38%,兒童良性癲癇伴中央顳區棘波及其合并癲癇電持續狀態、額葉癲癇的有效率分別為88.89%,72.73%和66.67%;其中單藥治療(9例)和添加治療(74例)的有效率分別為88.88%和58.57%。這些研究表明,PER單藥治療同樣可以讓患有全面性癲癇的患兒獲益。

2.3 其他 PER單藥治療兒童癲癇的療效在其他癲癇中,也展示出了不錯的效果。例如在意大利一項兒童失神癲癇的研究中發現,75%的患兒添加PER后無癲癇發作,這些無發作的患兒改用PER單藥治療后,無發作率仍可達到60%(9/15)[21]。雖然樣本數較少,但仍表明PER在治療失神癲癇方面可能有良好療效,即使單一使用。

有趣的是,在以色列的一項對PER治療兒童難治性癲癇的耐受性及療效的研究中,有兩名患兒接受了單藥治療,一名兒童癲癇發作的頻率沒有變化,而另一名兒童在用藥后沒有再出現癲癇發作[22]。而在拉脫維亞,1名6歲女孩患有Kohlschütter T?nz綜合征,這是一種罕見的常染色體隱性遺傳病,主要的特征是嬰兒期癲癇、牙釉質發育不全、全面性發育遲緩。該患兒在使用多種ASM治療后,癲癇發作控制仍不理想,故添加PER,隨后患兒的超難治性癲癇持續狀態得到了有效的控制,并最終成功轉為PER單藥治療[23]。當然,PER在單藥治療兒童難治性癲癇、遺傳代謝相關癲癇方面,需要有更大樣本、更長時間的研究,來證實其療效的真實可靠。

3 單藥治療兒童癲癇的安全性

目前的研究中,PER單藥治療的不良反應(treatment-emergent adverse events,TEAEs)的發生率為20.0%～75.3%,嚴重的TEAEs為0.0%～10.1%,導致停藥的TEAEs發生率為6.7%～16.3%[13,15-16,24]。而在我們比較關心的研究342(NCT03201900)中,4 mg/d組TEAEs發生率為42.7%,4或8 mg/d組TEAEs發生率為52.8%,常見的TEAEs為頭暈、鼻咽炎、嗜睡和頭痛[13]。在另一項研究中還發現,女性患者發生精神類TEAEs的風險高于男性(女∶男=2.85)[18]。在這些研究的數據中,都提供了PER單藥治療兒童癲癇是安全的,且耐受性良好的證據,并且和總體研究人群中的結果大體是一致的,其中最常見的TEAEs為頭暈、嗜睡等。

此外,由于PER主要是在肝臟中代謝,所以肝功能異常的患兒用藥時需要特殊注意,然而目前國內外尚無肝功能異?；純河盟幍南嚓P研究及報道。在成人的臨床研究中,PER組和安慰劑組的肝膽實驗室數據和相關TEAEs沒有顯著差異,也沒有觀察到劑量相關的趨勢[25]。在中國版PER藥品說明書中提到,對于輕中度肝功能異?；純?可按肝功能正?；純航o藥劑量開始滴定,再根據患兒自身耐受情況和療效,酌情延長加量間期,且最高劑量不應超過8 mg/d,但是不建議重度肝功能異?；純菏褂肞ER。

對于PER單藥治療時對患兒認知、視覺空間感知、記憶技能、睡眠質量、健康相關的生活質量、實驗室檢查、心電圖參數,以及生命體征等影響的研究較少,但在添加治療兒童及成人癲癇的研究中,未觀察到有意義的負面影響[26-29]。這也在側面反映出PER在單獨使用時,對上述方面的影響可能也是無意義或者輕微的,當然這需要更多PER單藥治療的數據來證明。

4 結語

PER作為第三代ASM,在單藥治療兒童新診斷的、緩解后復發的局灶性癲癇(伴或不伴進展為雙側強直-陣攣)、全面性強直-陣攣發作、失神發作等中均取得了良好的療效,甚至在難治性癲癇中展現出了潛能。當然,在使用PER治療兒童癲癇的過程中,也出現了一些TEAEs,但是就目前來看,這些TEAEs或不良事件大多數為輕微的,罕見造成嚴重不良后果的報道。PER在我國用于兒童癲癇的年限較短,單一用藥的臨床研究更少,缺乏大樣本的數據,期待今后有更多的研究來為臨床使用PER單藥治療兒童癲癇提供參考。