2型糖尿病患者發生下肢動脈粥樣硬化的影響因素

盧亞男 劉麗俊 劉曉燕 高宇 韓桂艷 李麗慧

近年來,糖尿病患者因為年齡較大、炎性因子和高凝狀態、高血糖和潛在的并發癥(高血壓、心血管疾病、動脈粥樣硬化等因素)病死率顯著增加[1]。下肢動脈粥樣硬化癥(flower extremity atherosclerotic disease,LEAD)是糖尿病危及生命的并發癥之一。LEAD及隨之而來的血管閉塞、壞疽及下肢截肢嚴重影響患者的生活質量,增加經濟負擔[2,3]。然而LEAD起病隱匿,40%的患者無癥狀,間歇性跛行是下肢外周動脈粥樣硬化性疾病的標志,但只有約10%的外周動脈粥樣硬化患者出現間歇性跛行[2]。因此,早期識別和干預以延緩LEAD的進展,可以有效降低上述嚴重后果的風險。在糖尿病患者中,長期暴露于高血糖是發生大血管并發癥的重要危險因素。糖化血紅蛋白(HbA1c)已被廣泛用作血糖控制的標志物。然而,最近發現HbA1c在血糖控制的整體評估方面是不夠的[4]。HbA1c反映了糖化的血清總白蛋白的百分比,由于糖基化的速度更快,白蛋白的周轉速度比血紅蛋白快,糖化白蛋白(GA)更能反映短期(2～3周)的血糖控制。有專家提出GA可作為HbA1c的補充或替代檢測,特別是有腎臟合并癥、貧血或血紅蛋白疾病患者[5]。同時研究發現GA/HbA1c 的半衰期為9 d,反映的是比GA 更短的血糖控制[6]。血糖波動可能增加氧化應激反應和加重血管內皮功能紊亂,GA/HbA1c 比值能反映血糖變異性和血糖波動水平[6],進一步研究發現GA /HbA1c 比值與2型糖尿病(T2DM)視網膜病變密切相關[7],但GA/HbA1c 比值和GA是否與 T2DM肢動脈粥樣硬化疾病相關的研究筆者所見較少。本研究探討T2DM患者GA/HbA1c比值和GA水平與 LEAD 風險之間的關聯。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2022年3月在我院住院的T2DM患者566例作為研究對象,其中男296例,女270例;年齡40～78歲,平均年齡(55.12±1.20)歲;平均病程(9.32±1.45)年。本研究經醫院醫學倫理委員會批準,患者均簽署知情同意書。根據是否合并LEAD分為T2DM未合并LEAD組(T2DM組)288例,T2DM合并LEAD組(T2DM+LEAD組)278例。2組患者的年齡、吸煙史比例、糖尿病病程、收縮壓、總膽固醇、腎小球濾過率、空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化白蛋白(GA)、糖化白蛋白/糖化血紅蛋白(GA/HbA1c)比較差異有統計學意義(P<0.05)。2組患者性別比、BMI、舒張壓、HbA1c、空腹C肽、餐后2 h C肽、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者一般資料比較 M(P25,P75)

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準:T2DM入選者均符合世界衛生組織1999 年頒布的T2DM診斷標準:①有多飲、多尿以及不明原因的體重下降癥狀,空腹血糖≥7.0 mmol/L或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L。②無典型癥狀,僅空腹血糖≥7.0 mmol/L或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L,應再重復測量1次,如仍達以上值者,可以確診為糖尿病;或者口服葡萄糖耐量試驗2 h血糖≥11．1 mmol/L的患者,可以確診為糖尿病,患者有上述2項中的任意一項即可診斷為T2DM。

1.2.2 排除標準:患嚴重急慢性感染、嚴重肝腎疾病、心功能不全、惡性腫瘤、長期臥床、重度阿爾茨海默癥等。

1.3 方法

1.3.1 指標測定:收集患者一般資料,包括年齡、性別、吸煙史、病程,測量血壓、身高、體重,計算體重指數(BMI)。同時空腹8 h后取靜脈血4 ml,離心機分離出血清,檢測血脂、腎功能、空腹血糖及餐后2 h血糖采用日立全自動生化儀酶法,離子交換高能液體色譜法(日立TOSOH公司的 HLC-723G7全自動HbA1c儀)測定HbA1c。檢測空腹及餐后2 h C肽水平羅氏全自動免疫分析儀電化學發光法。

1.3.2 踝肱指數(ABI)檢查:患者取仰臥位,采用北京永安吉信科技有限公司生產的ES-100V3多普勒血流探測儀,檢查前患者排尿,平臥體位,四肢伸直,通過測量脛后動脈或足背動脈的收縮壓與雙側肱動脈收縮壓的最高值之比,取左右兩側ABI的低值。所有ABI檢查由同一專業技術人員檢查獲得。ABI<0.9,可診斷下肢動脈粥樣硬化疾病。

1.3.3 雙下肢動脈彩超:包括雙側股動脈、股深動脈、腘動脈、股淺動脈、脛前動脈、脛后動脈和腓動脈。動脈內膜中層厚度(IMT) 測量為內膜腔和中膜外膜之間的距離。下肢動脈粥樣硬化斑塊被定義為侵入動脈管腔≥0.5 mm或超過周圍IMT值50%或IMT≥1.5 mm的局灶性病變?；颊咴谏鲜鋈魏蜗轮珓用}節段出現動脈粥樣硬化斑塊或者狹窄,甚至閉塞可診斷下肢動脈粥樣硬化疾病[8]。

1.4 統計學分析 應用SPSS 23.0統計軟件,非正態分布計量資料采用中位數及四分位數間距[M(P25,P75)]表示,組間比較采用秩和檢驗,計數資料比較采用χ2檢驗,相關性采用Spearman相關性分析;多因素回歸分析采用非條件Logistic回歸分析,所有檢驗均為雙側,P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 GA和GA/HbA1c比值與各指標之間相關性 GA/HbA1c比值與GA、病程和年齡呈正相關(r=0.547、0.255、0.344,P=0.000)。與HbA1c呈負相關(r=-0.228,P=0.000)。GA和空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c之間存在正相關(r= 0.302、0.572、0.611,P=0.000)。見表2。

表2 糖化白蛋白和GA/HbA1c比值與各指標之間相關性

2.2 Logistic回歸分析 把年齡、吸煙史、糖尿病病程、收縮壓、總膽固醇、腎小球濾過率、空腹血糖、餐后2 h血糖、GA、GA/HbA1c作為自變量,T2DM患者是否合并LEAD為應變量進行分析,發現高齡、有吸煙史、病程、總膽固醇、餐后2 h血糖、GA、GA/HbA1c比值是T2DM合并下肢動脈粥樣硬化癥的危險因素。見表3。

表3 T2DM下肢動脈粥樣硬化癥影響因素Logistic回歸分析

3 討論

LEAD定義為外周血管中脂肪沉積(即動脈粥樣硬化)導致下肢動脈進行性變窄,據報道是外周動脈疾病(peripheral arterial disease,PAD)的主要表現[9]。外周動脈疾病最顯著的危險因素是高血脂、高血壓、糖尿病、慢性腎病和吸煙,存在≥3個的因素會使外周動脈疾病的風險增加10倍。糖尿病是公認的LEAD重要危險因素,因為糖尿病患者的 LEAD 預后比非糖尿病患者更差[10,11]。有研究顯示,T2DM患者的 LEAD 發病率是普通人群的 2～4 倍[12],并且LEAD的患病率也隨著糖尿病病程的增加而增加。與非糖尿病患者相比,下肢截肢的風險高4 ～5 倍[13],同時LEAD與心腦血管事件之間的聯系密切[14,15],血糖控制不佳可能在糖尿病患者大血管并發癥中起重要作用。本研究發現T2DM合并下肢動脈粥樣硬化疾病組患者具有更高年齡,更長病程,有63.59%患者均有吸煙史,有更高收縮壓及高膽固醇;血糖指標方面空腹血糖及餐后血糖均高于單純糖尿病組,進一步分析發現年齡、吸煙史、病程、總膽固醇、餐后2 h血糖均是T2DM合并下肢動脈粥樣硬化性疾病的危險因素。

最新流行病學統計結果顯示,我國下肢動脈粥樣硬化性疾病患病人數可能高達4 530萬[16],因此2020年中國2型糖尿病防治指南[17]建議對有糖尿病外周動脈粥樣硬化疾病病史患者進行靜息ABI檢測。在老年糖尿病患者中,當ABI<0.90提示可能存在下肢缺血。但ABI 是糖尿病成人患者下肢動脈粥樣硬化性疾病的一種不太準確的測量方法。因為鈣化性動脈粥樣硬化疾病可因內側鈣化導致 ABI 異常升高或正常,從而降低對 LEAD 的敏感性。ABI 檢測 LEAD的敏感性僅為 53%[18]。多普勒超聲檢查下肢動脈粥樣硬化狹窄或閉塞性病變是LEAD診斷的重要輔助方法,一旦出現斑塊不可逆轉。下肢動脈CT血管造影(CTA)診斷下肢動脈硬化性疾病的金標準,但因多數因患者高齡、合并腎功能異常、價格等影響,最終患者完善上述檢查不多。

HbA1c 是評估血糖控制的公認標志物。在UKPDS 試驗中,HbA1c 每降低 1% 與下肢動脈粥樣硬化血管事件引起的截肢或死亡風險降低43% 相關[19]。然而就血糖控制的整體評估而言,HbA1c 不足,即具有相似 HbA1c 的患者可能具有完全不同的血糖曲線。ADVANCE 試驗的結果表明,強化和標準血糖控制組的下肢動脈粥樣硬化性疾病引起下肢潰瘍、截肢、甚至死亡的發生率相當[20]。因此除 HbA1c 之外與血糖控制相關的其他因素可能與LEAD 有關。盡管 T2DM 相關的動脈粥樣硬化和血管鈣化進展的機制尚不完全清楚,目前公認的因素有持續高血糖、血糖波動、氧化應激等。但暴露于波動的葡萄糖比持續的高葡萄糖更有害,并能誘導代謝記憶,這可以部分解釋為什么具有較大血糖變異性的患者可能比具有持續高血糖的患者更可能發生糖尿病并發癥,即使他們具有相同的 HbA1c 值。其他可能原因包括氧化應激、一氧化氮生物利用度降低、自由基、炎性細胞因子的產生、礦物質代謝的改變以及骨祖細胞的釋放導致炎癥、纖維化和血栓形成過程等[21]。

GA本身與糖尿病患者的動脈粥樣硬化密切相關,甚至在沒有糖尿病或 HbA1c水平正常的受試者中[22],表明GA在預測糖尿病大血管并發癥方面具有潛在優勢。GA與HbA1c相比的優勢GA不受血紅蛋白的影響,在貧血、血紅蛋白病、透析和妊娠的情況下更能準確反映血糖控制情況[23]。當血糖在較短的時間內交替惡化和改善時,GA可以在較短的時間內(2～3周)反映血糖控制情況,HbA1c 通常保持不變,而GA反映了這種血糖波動,表明 GA 的多次測量與 HbA1c 相當,具有更多關于長期血糖波動的信息。Jun等[24]對 498 例2 型糖尿病患者進行了>2年的隨訪,發現 GA 的變異性與心臟自主神經病變顯著相關。Shen等[25]對436例2型糖尿病患者(男258例,女178例)進行前瞻性隊列研究,旨在評估HbA1c和GA與LEAD的風險,隨訪4年左右,發現 GA是T2DM合并LEAD危險因素,可能預測T2DM患者發生LEAD風險最佳生物標志物。Hicks等[26]研究發現,GA與成人糖尿病患者發生下肢動脈粥樣硬化性疾病之間存在強烈關聯,GA可作為成人糖尿病患者高血糖的生物標志物,并再次強調高血糖在下肢動脈粥樣硬化性疾病發展中的關鍵作用。

GA/HbA1c比值因為反映血糖時間更短,與血糖波動密切相關,血糖波動情況與動脈粥樣硬化形成有關。有研究已證實該比值是T2DM合并糖尿病視網膜病變的危險因素[7]。Wang等[27]入組 206例T2DM 患者,研究各種血糖相關變量與 T2DM 合并糖尿病腎病之間的關聯,結果表明 GA 和 GA/HbA1c 是患者T2DM腎病發生獨立危險因素,T2DM患者 GA/HbA1c在預測糖尿病腎病發生方面更可靠。本研究證明GA、GA/HbA1c比值在T2DM合并LEAD組均高于T2DM組,相關性分析顯示GA與空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c呈正相關,相對空腹血糖,相關性分析提示與餐后2 h血糖相關指數更高?；貧w分析顯示GA、GA/HbA1c比值是T2DM合并LEAD的危險因素,共同參與動脈硬化發生。

綜上所述,早期發現和風險因素管理是糖尿病患者發生LEAD關鍵,本研究發現GA和GA/HbA1c比值是T2DM患者發生LEAD的獨立危險因素,與LEAD發生密切相關。在糖尿病并發癥的綜合管理過程中,它可以作為常規血糖指標(如平均血糖和 HbA1c)的補充測量。

我們研究有一定局限性:(1)由于目前的研究是一項橫斷面研究,GA與 LEAD 之間的因果關系尚不清楚;(2)本研究的參與者是中國T2DM住院患者,這是一項單中心研究,樣本量相對較小,是否可以推廣到所有糖尿病患者甚至心血管疾病患者,還有待進一步研究。LEAD在全球范圍內呈地方性進展,伴有LEAD發病危險因素,如合并糖尿病、心腦血管病變、血脂異常、高血壓、吸煙患者應該每年至少評估血管情況,做到早期干預,糾正不良生活方式,可以預防LEAD的發生和延緩病情進展。