孟魯司特鈉聯合奧洛他定治療慢性蕁麻疹對患者免疫功能及相關炎性因子的影響

楊帆

慢性蕁麻疹是一種常見的皮膚病,臨床表現為皮膚發癢、皮疹、頭痛、出現風團與斑塊等,每周發病>2次且病程>6周,具有發病率高、反復發作、發病機制復雜的特點。臨床免疫學會/聯合全球變態反應和哮喘歐洲協作組/歐洲皮膚病學論壇/世界過敏組織(EAACI/GA2LEN/EDF/WAO)國際指南指出,慢性蕁麻疹的一線治療藥物為第二代組胺H1受體拮抗劑,可通過減輕炎癥和變態反應改善患者臨床癥狀[1]。但慢性蕁麻疹發病與多種因素相關,單獨采用常規劑量二代抗組胺藥治療療效欠佳,還需要對治療方案進行進一步的研究。本研究觀察奧洛他定聯合孟魯司特鈉治療慢性蕁麻疹患者78例,并與奧洛他定治療78例進行對照,觀察臨床療效及對患者免疫功能的影響,結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年8月至2020年8月我院皮膚科收治的慢性蕁麻疹患者156例,隨機數字表法分為觀察組和對照組,每組78例。觀察組中,男29例,女49例;年齡19～65歲,平均年齡(36.22±6.37)歲;病程3個月～8.5年,平均(5.62±2.74)年。對照組中,男32例,女46例;年齡22～65歲,平均年齡(38.41±4.65)歲;病程4個月～9年,平均(5.16±3.33)年。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準:①符合《中國蕁麻疹診療指南(2014版)》有關慢性蕁麻疹的診斷標準[2];②年齡18-65周歲;③既往無藥物過敏史;④患者自愿參加本臨床研究,且依從性好,能配合完成治療,簽署知情同意書;⑤近期未服用抗組胺及孟魯司特鈉。

1.2.2 排除標準:①慢性感染、嚴重肝腎疾病、心腦血管疾病、神經系統疾病、過敏性休克、自身免疫疾病、惡性腫瘤及高空作業者、吸毒及酗酒及相關藥物過敏史者;②哺乳期及妊娠期女性或計劃近期內生育的育齡女性;③依從性差,未按規定用藥及不能完成治療周期者;④正常接受其他藥物方案治療者;⑤蕁麻疹性血管炎、物理性蕁麻疹、藥物性蕁麻疹及相關藥物過敏者;⑥近期有手術史。

1.3 方法

1.3.1 常規宣教:對2組患者進行常規的健康宣教,囑患者養成良好的作息習慣,禁食易致敏食物和辛辣刺激、腥膻食物,注意日常調護,避免接觸花粉、粉塵等,避免穿著過硬衣物,進行適當的體育鍛煉。

1.3.2 藥物治療:對照組予鹽酸奧洛他定片(北京四環科寶制藥)每次5 mg,早、晚各1次,口服。治療組在對照組基礎上聯合孟魯司特鈉片(魯南貝特制藥)每次10 mg,1次/d,口服。2組療程均為4周。

1.4 觀察指標

1.4.1 2組臨床綜合療效:根據治療前后癥狀總積分計算癥狀積分下降指數,將療效分為治愈、顯效、有效、無效。癥狀積分下降指數=(治療前癥狀總積分-治療后癥狀總積分)/治療前癥狀總積分×100% 。①治愈:瘙癢、風團等癥狀均消失,癥狀積分下降指數≥95%;②顯效:瘙癢、風團等癥狀基本消失,癥狀積分下降指數<95%,≥60%;③有效:瘙癢、風團等癥狀明顯緩解,持續縮短,癥狀積分下降指數<60%,≥30%;④無效:臨床癥狀無改善,癥狀積分下降指數<30%[3]。

1.4.2 2組血清炎性因子指標:抽取治療前后晨起空腹靜脈血3 ml,離心分離血清,檢測2組治療前后高敏C-反應蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素6(IL-6)、組胺、白三烯(LT)水平,采用酶聯免疫吸附法。

1.4.3 Th1/Th2細胞因子:抽取治療前后晨起空腹靜脈血3 ml,離心分離血清,酶聯免疫吸附法檢測2組治療前后Th1細胞因子IFN-γ及Th2細胞因子IL-4變化。

1.4.4 免疫相關指標:抽取患者治療前后晨起的空腹靜脈血3 ml,檢測治療前后補體C3、C4(美國貝克曼庫爾特AU5800全自動生化分析儀),T淋巴細胞亞群(貝克曼庫爾特Gallios流式細胞儀定),血清總IgE(貝克曼庫爾特UniCel DxI800自動免疫分析儀檢測)水平。

1.4.5 生活質量:依據慢性蕁麻疹生活質量量表(CU-Q2oL)評估2組患者治療前后生活質量情況[3]。該量表包括活動/精神狀況、睡眠、瘙癢/困擾、限制、腫脹和飲食/藥物不良反6個維度,總分0～100分,分數越高,生活質量越差。

2 結果

2.1 2組患者治療前后血清炎性因子指標比較 治療后,2組血清炎性相關因子hs-CRP、TNF-α、IL-6、嗜酸性粒細胞比例、組胺及LT 水平較治療前降低(P<0.05),且觀察組均顯著低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療前后血清炎性因子指標比較 n=78,

2.2 2組患者治療前后血清IL-4及IFN-γ水平比較 治療后,2組血清IL-4水平均較治療前下降(P<0.05),IFN-γ水平顯著升高(P<0.05),且觀察組上述兩項指標較對照組變化更明顯(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者患者治療前后血清IL-4及IFN-γ水平比較

2.3 2組患者治療前后免疫學相關指標變化比較 治療后,2組血清C3、C4、CD4+、CD4+/CD8+水平均較治療前升高(P<0.05),且觀察組高于對照組(P<0.05)。2組間治療后CD8+及總IgE水平均較治療前降低(P<0.05),且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后免疫學相關指標變化比較

2.4 2組患者療效比較 治療組總有效率為88.46%高于對照組的76.92%(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者療效比較 n=78,例(%)

2.5 2組患者治療前后CU-Q2oL評分比較 治療后,2組CU-Q2oL評分均較治療前降低(P<0.05),且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者治療前后CU-Q2oL評分比較 n=78,分,

3 討論

蕁麻疹是臨床常見的皮膚、黏膜血管反應性疾病,慢性蕁麻疹臨床表現遷延、頑固,反復發作,嚴重影響患者的工作,學習和生活。目前,慢性蕁麻疹病因尚未完全闡明,已知與藥物、免疫、感染以及環境和精神等因素有關,關于其發病機制,目前認為IgE介導的Ⅰ型變態反應和嗜堿性粒細胞及皮膚肥大細胞脫顆粒并誘發組胺和其他促炎性因子釋放是其核心病理機制,但該機制不能解釋所有蕁麻疹的發生。

研究證實,慢性蕁麻疹的發生與免疫功能異常相關,Thl/Th2 失衡是其發病的主要機制[4]。Th1 和Th2是輔助性T細胞的2個亞群,Thl細胞能分泌IL-2、IL-12、IFN-γ等細胞因子,介導細胞免疫;Th2細胞分泌IL-4、IL-5、IL-10等細胞因子,介導體液免疫,兩者通過分泌的細胞因子相互調節,相互制約,維持人體正常的免疫功能。而慢性蕁麻疹患者Th1/Th2平衡失調,存在Th1向Th2飄移的狀態,表現為外周血Th2細胞因子IL-4、TNF-α水平明顯升高,Th1細胞因子IL-2、INF-γ水平明顯降低,皮損處IL-4表達增強[5]。IFN-γ、IL-4分別是Thl、Th2細胞的特征性細胞因子。IL-4可誘導Th2細胞極化,并可抑制Thl細胞增殖,促使B細胞合成更多的IgE,誘發機體變態反應,加重蕁麻疹癥狀。IL-4還能促進肥大細胞增殖、分化,并釋放組胺,誘發風團,而肥大細胞又能分泌IL-4、IL-5等多種細胞因子,加重蕁麻疹的病理過程,形成惡性循環。IFN-γ是二價糖蛋白分子,可促進Th 細胞向Thl 細胞分化,抑制Th2細胞的活性,從而拮抗IL-4產生的系列生物學效應,阻斷體內IgE的合成。蕁麻疹引起的過敏反應還與細胞免疫功能受損有關,表現為T淋巴細胞CD4+下降而CD8+增高,CD4+、CD8+之間的動態平衡紊亂[6]。若細胞免疫持續異常,則會直接影響體內IgE水平,促進白三烯等炎癥物質大量釋放,導致癥狀反復[7]。

補體系統是機體非特異性免疫的重要組成部分,存在于人和動物體液中及細胞表面,經活化后具有酶活性,可介導免疫應答和炎性反應。C3、C4是補體系統中的重要分子,介導了肥大細胞和嗜堿性粒細胞的脫顆粒過程及組胺的釋放[8]。研究表明, 慢性蕁麻疹患者血清I gE水平與C3、C4呈負相關[9],患者體內IgE、IL-4、IL-10、組胺釋放的越多,過敏越嚴重,C3、C4消耗的就越多,血清C3、C4 水平就越低[10,11]。

全身持續性的促炎癥狀態是慢性蕁麻疹的特征,因有多種促炎因子共同參與,導致免疫系統T淋巴、B 淋巴細胞分泌失衡。如由肥大細胞分泌釋放的炎性細胞因子TNF-α、IL-6都在慢性蕁麻疹患者外周血中顯著升高,二者都可誘導嗜酸性粒細胞、嗜中性粒細胞和T細胞活化,加重機體免疫反應,且與疾病活動評分相關[12]。TNF-α能增加嗜酸細胞活化趨化因子以及誘導嗜酸粒細胞顆粒蛋白分泌。IL-6參與人體的多種炎性反應,促進細血管通透性增加。吳桂菊等[13]研究顯示,慢性蕁麻疹組患者IL-6、TNF-α水平均高于健康人群,且二者與D-D聯合檢測對慢性蕁麻疹有較高的診斷效能。蕁麻疹血管擴張及毛細血管通透性增加是一種急性時相反應,這種反應與炎癥損傷的性質、范圍具有正相關性[14]。IL-6 和TNF -α 是誘導急性時相反應的決定因子,CRP是急性時相反應蛋白,三者共同參與慢性蕁麻疹的炎性反應,水平與臨床癥狀嚴重程度呈正相關[15]。劉鳳英等[16]報道顯示,T淋巴細胞亞群、IL-4、IL-10、IL-17、IgE及補體系統均可能參與了慢性蕁麻疹的發病。這些指標對慢性蕁麻疹的診斷及病情的判斷、治療能夠提供重要的參考。

慢性蕁麻疹的發病除涉及肥大細胞外,還涉及到嗜堿性粒細胞、T淋巴細胞、Th1/Th2細胞因子、炎癥遞質、補體系統等,它們之間相互牽制,相互影響,使病情復雜。因此以單純用抗組胺藥物治療并不能阻斷其發病的其他環節,臨床常聯合用藥。本研究結果顯示,較單鹽用酸奧洛他定治療相比,治療后聯合治療組總有效率更高,血清炎性因子hs-CRP、TNF-α、IL-6、嗜酸性粒細胞比例、組胺及LT水平更低;Th1細胞因子IFN-γ水平更高,Th2細胞因子IL-4水平更低;免疫相關指標C3、C4、CD4+、CD4+/CD8+水平更高, CD+8及總IgE水平更低(P<0.05)。 此外,目前慢性蕁麻疹的病因及能否治愈并不明確,但其對患者生活質量的影響是長期的,因此臨床試驗不能僅限于臨床療效及對相關細胞因子影響的評估,還必須評估患者的生活質量。CU-Q2oL能充分地體現慢性蕁麻疹對患者生活質量的影響,具有較高的可靠性和敏感性。本研究顯示,治療后觀察組患者CU-Q2oL評分低于對照組。

鹽酸奧洛他定是第二代抗組胺類藥物,具有強效抗組胺活性,是治療蕁麻疹的一線藥物能抑制肥大細胞,減少組胺釋放,且無中樞鎮靜的不良反應。孟魯司特鈉為半胱氨酸白三烯1型受體拮抗劑,能選擇性抑制白三烯受體,阻斷炎性介質、細胞因子釋放,降低機體炎性反應,減輕血管通透性。

綜上所述,鹽酸奧洛他定和孟魯司特鈉聯合用藥,可有效發揮藥物協同作用,阻斷慢性蕁麻疹發病的多個環節,降低機體炎性反應,糾正患者免疫平衡,進一步提高治療效果,改善患者生活質量,具有臨床應用價值。