基于CT 的形態學和影像組學預測肺癌氣腔播散的研究進展

李海峰，崔磊

隨著低劑量CT 在肺癌高危人群篩查中的廣泛應用，早期肺癌檢出率明顯提高，但由于術后復發率高，肺癌仍是我國死亡率最高的惡性腫瘤[1]。近年來，隨著病理學研究的不斷進步，除傳統的侵襲模式（非鱗屑樣的組織學生長模式、間質浸潤、血管或胸膜侵犯）外，還提出了一種新的肺腺癌侵襲模式——氣腔播散（spread through air spaces，STAS）。關于STAS 與主瘤體之間的關系、腫瘤的病理組織學類型以及不同手術方式對肺癌病人預后影響，有研究[2-4]發現STAS 是肺癌不良預后的獨立因素之一。對STAS 陽性病人行局部切除，切緣可能殘留腫瘤細胞導致腫瘤復發，而采用肺葉切除取代局部切除是STAS 陽性病人的最佳手術方式[5]。因此，在術前影像學研究中準確預測STAS 的能力將有助于外科醫生選擇最佳的手術方式。本文就STAS 的定義及分類、CT 的形態學和影像組學在STAS 中的應用等研究進展予以綜述。

1 STAS 定義及分類

2013 年Onozato 等[6]提出了“腫瘤島”一詞，指病變周圍的肺泡腔內大量孤立的腫瘤細胞，與主瘤體間隔幾個肺泡的距離，見于肺腺癌。2015 年一項對411 例Ⅰ期肺腺癌的回顧性研究首次提出STAS的概念并闡述了其對肺癌預后的影響，在局部切除組中，STAS 陽性病人的復發風險顯著高于陰性病人，而在肺葉切除組中STAS 與復發之間無明顯相關性[3]。同年，世界衛生組織（WHO）提出STAS 是一種類似于內臟胸膜和血管侵襲的肺腺癌新的浸潤方式，定義為微乳頭簇、實性瘤巢或單個腫瘤細胞在主瘤體邊緣以外肺實質的肺泡腔中擴散[7]。

雖然WHO 提出了STAS 定義，但對STAS 的分類標準還存在爭議。目前，基于病理形態學特征是STAS 最常見的亞型分組方法，分為以下3 型：（1）微乳頭結構，肺泡腔由沒有纖維血管軸心的乳頭狀結構填充，或偶爾在肺泡腔內形成環狀結構；（2）實性瘤巢或腫瘤島，肺泡腔由實體腫瘤細胞填充；（3）單個細胞型，肺泡腔內散在的單個腫瘤細胞。2015 年Warth 等[8]以細胞簇（＞5 個腫瘤細胞）與主瘤體的距離分為局限型和廣泛型，局限型是指細胞簇距離主瘤體≤3 個肺泡腔，廣泛型是指＞3 個肺泡腔。而2017年的一項研究[9]首次對STAS 進行半定量評估，將STAS 分為無、低STAS(1～4 組微乳頭狀或實性瘤巢)和高STAS（≥5 個單細胞或實性瘤巢），并報告STAS 數量增加與更高的組織病理學分級（實體為主的浸潤性腺癌）、淋巴浸潤、胸膜和血管浸潤以及更大的腫瘤大小相關。

2 影像學在肺癌STAS 中的應用

目前STAS 主要通過術后病理診斷，而術中冰凍切片診斷敏感度（50%）較低[10]。因此在術前影像學檢查中準確預測STAS 將有助于優化治療方案。

2.1 CT 形態學 CT 是肺癌篩查最佳的影像學方法，尤其是高分辨薄層CT 不僅能顯示早期肺癌內部特征，而且能夠觀察腫瘤邊緣情況，如毛刺、切跡、血管聚集等，從而建立CT 形態學特征與STAS之間的相關性。

2.1.1 腫瘤大小與STAS 的關系 Toyokawa 等[11]對327 例肺腺癌切除病人進行研究，其中STAS 陽性191 例，單變量分析表明腫瘤直徑越大，STAS 陽性率越高。Margerie-Mellon 等[12]和吳等[13]研究均顯示STAS 陽性者的腫瘤長徑顯著大于STAS 陰性者，吳等[13]還發現腫瘤最大徑每增1 mm，STAS 陽性的風險增加4.1%。然而，Yin 等[14]的Meta 分析研究表明，即使純磨玻璃影（ground-glass opacity，GGO）的直徑＞2.0 cm，也不太可能出現STAS，因此腫瘤直徑不能作為STAS 的預測因子。同時，Kim 等[15]研究也發現，STAS 陽性和STAS 陰性腫瘤的最大病變直徑差異無統計學意義。因此，單純依據腫瘤大小預測STAS 尚存爭論，特別是純GGO，提示腫瘤大小結合密度預測STAS 可能具有重要價值。

2.1.2 腫瘤密度與STAS 的關系 肺癌早期多表現為結節影，按密度可以分為實性和亞實性肺結節，亞實性結節又可以分為部分實性（混雜密度GGO）和非實性（純GGO）。所有純GGO 病變中均未發現STAS，隨著GGO 中實性成分的增加，STAS 的風險也相應增高。在一項對203 例亞實性結節的研究中，STAS 陽性結節的實性病變直徑占總平均直徑的比例顯著大于STAS 陰性結節，實性病變最大徑是STAS 陽性的重要危險因素[12]。Kim 等[15]通過多變量logistic 回歸分析發現，在92 例STAS 陽性病人中，STAS 陽性的腫瘤表現為實性病變（77.2%）或部分實性病變（22.8%），實性病變發生STAS 的概率是部分實性病變的3 倍；結節的實性成分百分比[percentage of the solid component，PSC；PSC=（腫瘤實性成分最大直徑/腫瘤最大直徑）×100%]是STAS的獨立預測因子，優勢比（OR）為1.06，即每增加20%的PSC，STAS 的可能性增加3.2 倍，PSC 取臨界值90%，STAS 診斷敏感度為89.2%，特異度為60.3%。最近的一項納入339 例肺腺癌切除病人的回顧性研究[16]顯示，使用訓練組創建了基于腫瘤內實性成分直徑與腫瘤最大徑比值的預測模型，取得了良好的預測性能，在測試組中的曲線下面積（AUC）為0.70。上述研究表明腫瘤的PSC 越高，STAS 的風險越高，純GGO 幾乎不會發生STAS。

2.1.3 腫瘤邊緣特征與STAS 的關系 腫瘤邊緣特征包括邊緣毛刺、周圍GGO、分葉、切跡、血管聚集、衛星灶、磨玻璃帶征象、腫瘤-肺界面不清和胸膜凹陷等。Qi 等[17]研究表明，腫瘤邊緣特征（包括毛刺、衛星灶、磨玻璃帶征象和腫瘤-肺界面不清）可以預測肺腺癌的STAS。其中，磨玻璃帶征是該研究中首次提出的顯示STAS 的CT 特征，定義為CT 發現的帶狀磨玻璃樣影，邊緣模糊，從結節邊緣發出并延伸至鄰近肺，是預測STAS 的潛在征象，該征象可能由腫瘤周圍肺實質的阻塞或末端細支氣管的阻塞引起。Toyokawa 等[11]研究發現，在多變量分析中，切跡的存在（OR，1.93；P=0.01）和周圍GGO 缺失（OR，0.37；P<0.01）與STAS 現象顯著相關。另有研究[13]發現，胸膜凹陷征陽性病例的STAS 風險是胸膜凹陷征陰性病例的12.048 倍。此外，STAS 還與支氣管空氣征、分葉征、毛刺征和中央低衰減等CT 征象具有相關性[11,13]。

總之，具有惡性傾向的肺癌結節影像學特征，例如混雜密度磨玻璃結節、磨玻璃帶征、腫瘤邊緣切跡、血管聚集、毛刺征、胸膜凹陷等，與STAS 密切相關。

2.2 CT 影像組學 盡管術前CT 形態學特征對STAS 進行預測具有一定價值，但影像學有自身的局限性，例如CT 掃描參數、影像層厚的不同以及閱片者水平的高低都影響著影像結果的解讀。隨著計算機軟硬件的發展，影像組學在臨床實踐中發揮越來越重要的作用，它可以從醫學影像中進行高通量提取和分析大量定量影像特征。影像組學在肺癌STAS 中的應用主要是通過提取腫瘤和腫瘤周圍的影像組學特征進行影像分析，用于術前預測STAS。

2.2.1 腫瘤影像組學特征對STAS 的預測 Jiang等[18]創建了一個混合隨機森林模型，包括病人年齡和肺癌結節12 個影像組學特征，其中一階特征中值和最大值用于描述影像中體素強度的分布，研究顯示，STAS 陽性腫瘤比STAS 陰性腫瘤的中值、最大值要大。因此，可以推斷STAS 陽性腫瘤實性成分更高，與CT 形態學上腫瘤密度與STAS 的研究結果一致。Chen 等[19]使用樸素貝葉斯算法建立了基于5種影像組學特征的預測模型，其中訓練組233 例的AUC 為0.63，驗證組112 例的AUC 為0.69。以上研究CT 影像大部分都來源于單一醫療機構，因此在臨床實踐中具有一定局限性，缺乏泛化能力。因此，Bassi 等[20]從不同醫療中心的不同掃描設備獲得CT影像，然后對不同數據的影像進行歸一化處理，在建立預測模型時，只考慮了穩定性最高的5 個特征，結果顯示影像組學預測值在內部驗證后的準確度為0.66±0.02，外部驗證后的準確度為0.68（敏感度77.4%；特異度52.6%）。從以上研究結果可以看出，從腫瘤本身提取的影像組學特征預測效能并不算高。

2.2.2 腫瘤周圍影像組學特征對STAS 的預測 在病理上STAS 存在于腫瘤的邊緣，因此有研究者推測CT 影像上腫瘤邊緣的影像組學特征對預測STAS 有重要的價值。Zhuo 等[21]選擇了肺結節外5、10、15 mm 的間隔來提取影像組學特征構建列線圖，但與包括實體部分最大直徑和縱隔淋巴結轉移的臨床模型相比，STAS 的預測性能并沒有顯著改善。這可能是由于影像組學特征是從腫瘤輪廓外的興趣區（ROI）獲得的，由于CT 分辨力的限制，并不能真正代表與STAS 相關的腫瘤邊緣特征。因此，Takehana 等[16]用1 mm 薄層CT 影像進行影像組學分析，以腫瘤表面向內5 mm、向外5 mm 的環形區域為ROI，建立瘤周影像組學預測模型，在測試組中的AUC 為0.76，瘤周影像組學模型的預測性能明顯高于實性部分直徑與腫瘤最大徑比值模型（AUC為0.70）。此外，有研究者[22]創建了腫瘤影像組學特征模型、瘤周影像組學特征模型（腫瘤邊緣外5、10、15 及20 mm）和總影像組學特征模型（腫瘤影像組學特征和瘤周15 mm 區域的影像組學特征聯合構建），其中瘤周15 mm 區域的瘤周影像組學模型具有最好的預測效能，在訓練組和驗證組中AUC 分別為0.845 和0.831；同時，經逐步多因素logistics回歸后構建總影像組學特征模型，其預測STAS 的AUC 值在訓練組和驗證組中分別為0.854 和0.870，研究表明基于腫瘤周圍區域CT 影像組學建立的模型在術前預測STAS 具有良好效能。

3 小結及展望

腫瘤形態學及腫瘤影像組學特征預測STAS 具有一定價值。但目前研究仍存在一些不足：（1）以上研究大部分是單中心回顧性研究，樣本量小，結果可能存在一定偏倚。未來需要大型前瞻性的多中心合作以進一步驗證模型的效能。（2）CT 形態學特征的評估存在一定主觀性，易導致結果偏差?？赏ㄟ^2位醫師雙盲閱片及間隔3 個月以上的洗脫期再次閱片，結果不一致時尋求上級醫師協商確定，以此來降低主觀性差異。（3）影像組學可解釋性差、重復性低?？赏ㄟ^對病灶三維空間勾畫，提取更多的組學特征以建立重復性更好的深度學習模型。同時，STAS 作為一種新的浸潤模式，在具體發生機制上仍存在爭議，尚不明確是由手術或病理組織切片處理過程中人為造成，還是自然生物因素形成[23-24]。

總之，隨著研究的深入以及人工智能的不斷發展和多學科間的合作，通過整合新技術、新理論，構建高效的、泛化性強的疾病診療AI 系統，有望實現疾病精準診療評估[25]。例如深度學習和PET/CT在STAS 中的廣泛應用[26]，將有利于提高預測STAS 的準確性。