腦小血管病相關認知障礙病人白質微結構異常的DTI 研究進展

馬琳，曾思元，方向明

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是由各種病因引起的腦部微血管紊亂的病理、臨床及影像綜合征，在常規MRI 上可表現為近期皮質下小梗死（recent small subcortical infarct，RSSI）、腔隙性梗死（lacunar infarction，LI）、白質高信號（white matter hyperintensity，WMH）、擴大的血管周圍間隙（perivascular space，PVS）、 腦 微 出 血（cerebral microbleed，CMB）和腦萎縮。CSVD 呈慢性發展，與年齡密切相關，60 歲以上幾乎均存在CSVD[1]。CSVD 是認知障礙（cognitive impairment，CI）最常見的原因之一，其引起的CI 占血管性癡呆的36%～67%，嚴重影響老年人的正常生活，加重社會經濟和醫療體系的負擔[2]。白質微結構的改變可能是CSVD相關CI 的發病機制之一。擴散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）能夠3D 可視化追蹤白質微結構，用于研究CSVD 相關CI 的發病機制。

1 CSVD 相關CI

CSVD 相關CI 主要表現為執行功能、注意力、處理速度的損害，而情節記憶的損害相對較少，其發病機制目前并沒有統一的定論。有研究[3]表明WMH、LI 和CMB 是皮質下缺血性血管性癡呆的主要病理表現；也有研究[4]表明CSVD 影像表現總負荷的累積可提示CI 的發生。由此可見，CSVD 多種影像表現的疊加與CI 相關。但臨床中一些病人影像表現類似，但臨床癥狀卻大不相同。一項持續9年的縱向研究[5]發現，表觀正常的腦白質（normalappearing white matter，NAWM）在轉化為WMH 前，已有白質內微結構完整性的持續下降，而對于WMH 高負荷人群，其所有白質的結構完整性均存在破壞。因此，對于影像學表現正常的亞臨床病人，不宜單純評估影像上可見的白質結構破壞，對全腦白質微結構損傷的早期評估有助于CSVD 相關CI病人的預測與干預。

2 CSVD 白質微結構損傷的危險因素

2.1 年齡與性別 不同年齡、性別的CSVD 病人，其白質微結構的損傷程度各有差異。研究[6]發現，無論是在正常還是患神經疾病的老年人大腦中，白質微結構的改變都與年齡相關的認知衰退有關，這些結果與尸檢組織學發現一致，即衰老與軸突和髓鞘的退化、變形有關[7]。此外，白質微結構衰退也表現出明顯的性別差異，但性別影響遠小于年齡影響。lawrence 等[8]在15 628 名成年人的大樣本中觀察到，年齡與幾乎所有區域白質微結構的損傷相關，而性別只與部分區域相關；而白質纖維束的各向異性分數值減低與年齡相關，且女性比男性中更多見。

2.2 高血壓 血壓的升高會引起動脈僵硬度以及WMH 的負荷增加[9]，并會增加后續卒中和癡呆的風險。在一項分析37 041 名中老年人（45～82 歲）的血壓指數與白質微結構損傷之間關系的大型研究[10]中發現，平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）及脈壓（pulse pressure，PP）升高與腦白質各項異性分數值減低及平均擴散率增加有關，在調整年齡后，MAP 仍然是白質微結構損傷的強預測指標，而PP與DTI 相關參數的關系相對減弱；而調整WMH 負荷后，MAP 與DTI 相關參數的關系減弱，說明PP 放大了年齡對DTI 相關指標的影響，而WMH 可能是MAP 引起白質微結構損傷的介導因素。

2.3 糖尿病 糖尿病也是CSVD 的相關危險因素之一。2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes，T2DM）病人較1 型更多見學習和記憶功能減退。有研究[11]表明，T2DM 伴遺忘型輕度認知障礙病人中存在白質纖維束的廣泛變性，這說明在T2DM 病人的CI 階段發生了顯著的白質微結構變化。糖尿病和肥胖也密切相關，在van Bloemendaal 等[12]的研究中，T2DM 病人的體質量指數（BMI）越高，大腦白質軸向擴散率越低，提示較高的BMI 是白質微結構完整性降低的獨立預測因子。

2.4 吸煙與睡眠 不良的生活習慣（如吸煙與睡眠）也會導致白質微結構的異常。有研究[13]發現，吸煙會影響腦白質的微觀結構完整性，從而引起相關的CI，使癡呆癥和阿爾茨海默病的風險增加1 倍；而戒煙可能會逆轉受損的結構完整性，戒煙20 年之后的白質微結構表現與正常人相當。白質微觀結構還與睡眠質量有關，睡眠不足可能會破壞大腦白質及軸突完整性。如Kocevska 等[14]在其進行的每5年隨訪1 次的研究中發現，總睡眠時間減少、入睡后覺醒時間延長、睡眠效率低和腦白質微結構破壞有關。

3 白質微結構的損傷機制

大腦白質由成束的有髓纖維組成，Geschwind[15]提出了“斷連綜合征”的概念，認為聯合纖維及聯合皮質是高級功能進化的基礎，認知功能依賴于由皮質-皮質下和皮質-皮質間白質纖維束連接而成的大腦網絡的有效運作。少突膠質細胞圍繞軸突形成髓鞘，內皮細胞及少突膠質細胞通過偶聯來維持白質穩態，促進白質的修復。在CSVD 早期，腦血管內皮細胞廣泛損傷，血管通透性增高，血管內成分滲出后導致血管壁的炎性反應。在合并少突膠質細胞死亡、軸突變性及缺血性脫髓鞘等潛在的病理過程后，內皮-少突膠質細胞的偶聯遭到破壞，髓鞘和微血管的再生受到影響，涉及認知功能的大腦區域的白質束中斷，損害了信息傳播的通路，最終導致功能性的脫節。

4 DTI 技術

DTI 是在擴散加權成像（DWI）基礎上發展而來，通過測量水分子在多個方向(至少6 個)上的擴散梯度從而間接反映人腦白質纖維結構的完整性。DTI 能夠對大腦解剖連接進行重建、可視化顯示以及量化分析，可以敏感地反映人腦白質內微結構的變化。有研究[16]表明，與阿爾茨海默病相比，CSVD與DTI 參數的相關性更強。

4.1 DTI 主要參數 DTI 主要參數有：（1）反映擴散運動快慢的參數，平均擴散率（mean diffusivity，MD）。MD 代表所有方向的平均擴散率，其與方向無關，但對水腫和壞死敏感；MD 越大，代表水分子擴散能力越強。（2）反映各向異性的參數，包括部分各向異性（fractional anisotropy，FA）、相對各向異性（relative anisotropy，RA）、容積比（volume ratio，VR）、軸向擴散系數（axial diffusivity，AD）和徑向擴散系數（radial diffusivity，RD）等。FA 是最常用的各向異性指標，FA 值越小，組織連接越疏松，提示白質纖維的密度減低及排列紊亂。此外，RA 和VR 也可以反映水分子擴散運動各向異性的大小，數值范圍均為0～1，RA 與FA 的值越大說明水分子的各向異性程度越高；而VR 的值越大說明水分子的擴散越趨于各向同性。AD 和RD 分別平行于和垂直于主擴散方向，各自反映軸突和髓鞘的改變。

4.2 DTI 主要分析方法 目前，DTI 分析方法較多，主要包括（1）基于ROI 的分析：基于解剖學對特定興趣腦區計算相應DTI 參數的方法，包括手繪ROI腦區及基于圖譜提取ROI 腦區。（2）基于體素的分析（voxel-based analysis，VBA）：分析中需要進行平滑、配準、多重比較等一系列操作。（3）基于纖維束示蹤的空間分析（tract-based spatial statistics，TBSS）：該方法是VBA 的延伸，通過提取FA 值最高的白質區域構建出標準化的白質纖維骨架，可解決VBA 方法中配準偏差及多重比較等問題。（4）基于纖維束的分析：通過確定性纖維追蹤法及概率性纖維追蹤法對白質纖維通路進行可視化操作，不僅可以降低研究者主觀性，還可以校正個體之間的纖維束位置及形態差異。（5）基于圖論/網絡的分析：利用解釋結構性連接的數學理論模型去探索大腦白質網絡的結構連接屬性，包括全局效率、局部效率、小世界屬性等參數。

5 DTI 在CSVD 相關CI 中的應用

5.1 CSVD 相關CI 病人白質微結構的損傷CSVD-CI 病人大腦中普遍存在白質微結構的破壞，有研究[17]發現，認知正常的CSVD 病人僅存在前額葉皮質結構連接受損，而伴有MCI 的CSVD 病人從額葉至頂葉的較多腦區均存在明顯的連接障礙。Chen 等[18]發現右額枕下肌束和下縱束的微結構破壞可導致CSVD 相關CI。Mascalchi 等[19]采用TBSS分析法評估CSVD 病人基于體素的全腦白質微結構與整體認知功能的相關性，發現CSVD 病人整體認知功能與大腦半球內及半球間、丘腦皮質和小腦-丘腦連接處白質纖維束的微結構變化有關。傳統觀點認為，DTI 相關參數的改變由微結構組織損傷引起的，例如軸突變性和白質纖維組織的破壞。然而，Duering 等[20]采用自由水成像模型，在組織水平上更深入地對CSVD 擴散成像進行了研究，結果發現無論是遺傳性還是散發性CSVD，影像上的擴散改變和臨床表現在很大程度上取決于血管源性水腫和髓內空泡化導致的細胞外FW 的增加，而不是白質纖維組織的改變。

5.2 白質微結構的損傷與認知功能CSVD 不同部位的白質微結構損傷可出現不同的認知障礙表現。（1）信息處理速度減退：信息處理速度缺陷是CSVD 最早和最突出的認知表現之一，可能是由于額葉皮質下神經元回路受損而影響了處理速度。有研究[21]表明額葉大腦半球間和丘腦投射纖維束的損傷可作為與年齡相關的CSVD 處理速度減退的預測因子。左側皮質脊髓束同樣是影響處理速度的關鍵纖維束，其損傷也會引起處理速度的減退[22]。（2）執行功能減弱：另有研究[23-24]顯示胼胝體膝部和壓部的微結構完整性與整體認知功能的關系最為顯著，不僅與信息處理速度相關，還會影響執行功能與記憶力。此外，研究[25]發現丘腦前輻射及上縱束FA 值的變化與CSVD 病人執行功能損傷顯著相關，且獨立于病變總負荷。（3）記憶力損傷：CSVD 病人記憶力的損傷還與雙側丘腦前輻射、左側額枕下束、右側下縱束和右側上縱束在內的多個纖維束密切相關[18]。（4）其他：另有一些研究[26]發現，扣帶束的微觀結構完整性與言語表達和記憶能力相關。皮質脊髓束中白質微結構的改變與感知速度的降低有關，但與其他認知功能障礙無關。

5.3 腦網絡改變 腦結構性網絡是以特定的皮質區域為節點，并以相互連接的白質束為邊緣，信息以電信號的形式通過軸突纖維束從一個區域傳輸到另一個區域，網絡效率取決于這些連接的完整性。CSVD 可導致結構網絡密度稀疏以及局部或整體網絡效率的降低，病人較差的認知表現與較低的網絡效率相關。腦結構網絡完整性的縱向變化能夠預測CSVD 認知功能的減退及癡呆風險。Lawrence等[27]對無癡呆癥狀的腔隙性腦梗死病人進行MRI和認知功能的隨訪發現，17.5%的病人進展為癡呆，并且這種癡呆的轉化與網絡整體效率的降低程度有關，說明網絡整體效率的變化介導了CSVD 病人認知功能減退和癡呆的進展。有研究[28]表明，CSVD中結構網絡連接效率的降低最先發生在高度連接和相互關聯的區域，即富人俱樂部（rich club），而rich club 連接破壞會影響腦內區域間的信息整合，進而影響認知功能。亦有研究[29]表明，CSVD 負荷的增加可導致大腦小世界拓撲屬性的弱化，即信息整合減少和分離增加，相對于深部白質WMH 來說，腦室周圍的WMH 更能降低整體整合能力和小世界屬性，導致整體網絡效率的下降，最終影響病人的認知能力。綜上，網絡效率較高的CSVD 病人在發生白質中斷時能夠通過替代連接更好地實現補償和保護，從而減少CSVD 對腦功能的影響，而網絡效率較低的病人與之相反，更容易發生認知受損。

6 小結

CSVD 發生在越來越多的老年人中，嚴重影響老年人的認知功能。DTI 能夠用于觀測CSVD 相關CI 病人的白質微觀結構改變，評估腦網絡連接情況，從而揭示白質微結構的損傷機制。目前，評估白質微結構改變的DTI 研究中小樣本橫向研究較多，未來可擴大樣本量，進行多中心及縱向研究，更可靠地評估白質微結構的作用。此外，今后的研究不僅可以深入評估白質的微結構改變，還可以進一步全面評估CSVD 相關CI 病人的全腦正常組織。