尿白蛋白與肌酐比值升高對老年2型糖尿病患者隨訪新發心力衰竭的預測價值分析

劉愛英 楊靜 馮利娜

075001 張家口市婦幼保健院普通內科

心力衰竭(heart failure,HF)被視為各種心血管疾病的終末期。由于人口老齡化以及冠心病和瓣膜性心臟病診斷和治療方法的改進,HF的全球患病率隨著時間的推移而增加[1]。流行病學數據顯示,在發達國家,HF患病率估計在普通成年人群中占1%～2%,在70歲以上人群中高達10%。2003年和2012—2015年中國成人HF患病率分別為0.9%和1.3%,與2003年數據相比增加了近500萬例。HF患者預后差,表現出較高的再住院率,生存率和與惡性腫瘤患者的5年生存率相似,估計為50%。

在一般人群中蛋白尿與HF發生風險有關[2]。糖尿病患者常規測量估計的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)和通過尿白蛋白/肌酐比(urinary albumin/creatinine ratio,uACR)測量的蛋白尿程度,并被認為是腎臟轉歸、心血管轉歸和死亡的預后指標[3-4]。雖然在一般人群中蛋白尿與HF有關,但2型糖尿病患者uACR與新發心力衰竭(new-onset HF,NOHF)之間的關系尚不清楚[5]。因此,本研究通過納入2015年1月至2019年2月我院收治的老年T2DM患者,分析uACR升高對老年T2DM患者隨訪NOHF的預測價值,并分析將uACR納入現有模型是否可以提高預測性能。

1 對象和方法

1.1 研究對象

單中心回顧性隊列研究。連續納入2015年1月至2019年2月在張家口市婦幼保健院住院治療的632例老年T2DM患者。檢測基線的尿白蛋白和血肌酐水平計算uACR,并根據uACR分為三組,包括正常蛋白尿組(<3 mg/mmol,310例)、微量白蛋白尿組(3～30 mg/mmol,215例)和大量白蛋白尿組(>30 mg/mmol,107例)。

1.2 納入和排除標準

納入標準:(1)60～80歲,性別不限;(2)根據中國老年糖尿病診療指南(2021年版)[6]診斷為T2DM,包括典型糖尿病癥狀(煩渴多飲、多尿、多食、不明原因體重下降)+隨機靜脈血葡萄糖≥11.1 mmol/L;或空腹靜脈血漿葡萄糖≥7.0 mmol/L;或加上葡萄糖負荷后2 h靜脈血漿葡萄糖≥11.1 mmol/L;或糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin A1c,HbA1c)≥6.5%;(3)尿白蛋白和肌酐數據完整;(4)同意參與本研究,隨訪數據完整。

排除標準:(1)年齡<60歲,或>80歲;(2)既往合并HF病史;(3)入院前6個月合并急性心肌梗死;(4)合并瓣膜性心臟病或先天性心臟病;(5)合并認知障礙等,無法完成研究;(6)合并腫瘤等惡性疾病,預期存活期不到1年;(7)拒絕參與本研究,或拒絕隨訪。本研究符合醫學研究的倫理學要求,通過本院的醫學倫理委員會批準(倫理編號:FY-20140713-010)。

1.3 方法

檢索并記錄人口學資料(年齡、性別、體重、身高)、危險因素和合并癥(吸煙、酗酒、糖尿病病程、高血壓、高血脂、心絞痛、卒中、心房顫動、外周動脈疾病、慢性腎臟病)、實驗室檢查結果[血常規、高敏C反應蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)、空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c、血脂、血肌酐、尿蛋白、uACR、eGFR、N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)]、超聲心動圖結果[左室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF)、左室舒張末期內徑、收縮末期內徑、左室整體縱向應變(global longitudinal strain ,GLS)、左室質量指數(LV mass index,LVMI)]、降糖藥[胰島素、二甲雙胍、鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑(sodium glucose cotransporter 2 inhibitor,SGLT2i)、胰高糖素樣肽1受體激動劑(glucagon like peptide-1 receptor agonist,GLP-1 RA)]、心血管藥[β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors,ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin Ⅱ receptor blockers,ARB)、螺內酯、鈣通道拮抗劑、抗血小板、抗栓、他汀類]。

1.4 隨訪及終點事件

隨訪截至2022年12月。隨訪由我科2名研究生專門負責,主要通過隨訪門診進行,一般在出院后6個月、12個月、24個月、36個月和48個月時隨訪。主要觀察NOHF情況。NOHF定義是根據老年人慢性心力衰竭診治中國專家共識(2021)[7],包括(1)有心力衰竭癥狀或體征(呼吸困難、心悸、乏力、水腫等);(2)LVEF<50%;(3)NT-proBNP> 900 ng/L(60～75歲)或>1 800 ng/L(>75歲)。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 不同組患者的基線臨床資料比較

共納入632例患者,年齡平均為(66.4±7.2)歲,男性421例(66.6%)。三組患者的年齡、體質指數、糖尿病病程、合并高血壓、hs-CRP、空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c、血肌酐、uACR、eGFR、左室GLS、LVMI、SGLT2i和ACEI/ARB等均有差異,差異均有統計學意義(均為P<0.05)(表1)。

2.2 不同組患者的預后比較

平均隨訪時間為(43.0±5.9)個月,有35例(5.5%)NOHF,三組分別有8例(2.6%)、13例(6.0%)和14例(13.1%)。生存分析曲線顯示,三組的NOHF風險差異有統計學意義(log-rankχ2=15.121,P=0.001)。調整協變量后,與正常組比較,微量白蛋白尿組(HR=2.324,95%CI:1.117～4.835,P=0.024)和大量白蛋白尿組(HR=5.116,95%CI:1.403～18.655,P=0.013)的NOHF風險均顯著增高(圖1)。

圖1 不同組患者的新發心力衰竭風險比較

2.3 NOHF的相關因素

將表1中P<0.10的變量納入多因素Cox回歸分析,顯示年齡(HR=1.516)、糖尿病病程(HR=2.414)、hs-CRP(HR=1.711)、HbA1c(HR=1.318)、eGFR(HR=0.865)、uACR(HR=1.933)和左室GLS(HR=0.892)是預測NOHF的相關因素(均為P<0.05)(表2)。

表2 多因素Cox回歸分析

限制性三次樣條曲線結果顯示,隨著uACR的增加,NOHF的風險在逐漸增加(P趨勢<0.05)(圖2)。

圖2 尿白蛋白/肌酣比與新發心力衰竭風險的關系

2.4 增加uACR前后的模型預測價值

根據多因素Cox回歸分析結果,年齡、糖尿病病程、hs-CRP、糖化血紅蛋白、eGFR、uACR和左室GLS是發生心力衰竭的相關因素,據此建立預測NOHF的模型(1.727+0.416×年齡+0.881×糖尿病病程+0.537×hs-CRP+0.276×糖化血紅蛋白-0.145×eGFR+0.659×uACR-0.114×左室GLS)。ROC曲線結果顯示,加入uACR后,模型預測NOHF的準確性明顯提高(AUC分別為0.692和0.785,P<0.001)。同時,計算了NRI和IDI后顯示,當將uACR值添加到模型后,NRI為0.343(95%CI:0.101～0.585,P=0.006),IDI為0.032(95%CI:0.013～0.051,P=0.001)。因此,uACR值可顯著改善患者預后的分類。

3 討論

uACR水平增加是發生心血管事件或心血管死亡的強烈預測因素。既往研究顯示,尿微量蛋白是全身血管內皮功能損害的獨立標志物[8]。在一項回顧性研究中,納入了66 311例既往無心血管疾病的T2DM患者,結果發現uACR與隨訪發生心血管疾病或死亡風險呈線性正相關。與正常蛋白尿組比較,微量蛋白尿組患者的心血管疾病發生風險(HR=1.58)和死亡風險(HR=2.08)均顯著增加[9]。此外,王華斌等[10]探討uACR與急性缺血性卒中的關系,結果發現ACR是既往無糖尿病、高血壓及心血管疾病患者隨訪發生缺血性腦卒中的獨立風險因素。遲麗屹等[11]在一項橫斷面研究中分析高血壓患者的uACR與認知障礙的關系,共納入404例高血壓患者,二分類logistic回歸分析結果顯示uACR是患者發生認知功能障礙的獨立風險因素(HR=1.158)。近期的一項回顧性研究中,Tao等[12]納入9 287例無心力衰竭的T2DM患者。中位隨訪4.05年期間,共有216例(2.33%)NOHF。與正常uACR相比,uACR升高與發生HF的風險增加明顯相關。其中,與正常蛋白尿組比較,微量白蛋白尿和大量白蛋白尿患者的HF風險均顯著增加。同時,亞組分析結果也顯示,在不同的亞群中,uACR水平增加均是隨訪發生HF的重要預測因素(均為P<0.05)[12]。與既往研究結果類似,我們的發現也證實,與正常組比較,微量白蛋白尿組和大量白蛋白尿組的NOHF風險均顯著增高。限制性三次樣條曲線結果顯示,隨著uACR的增加,NOHF的風險在逐漸增加。由此可見,uACR升高,也是T2DM人群出現NOHF的獨立危險因素。因此,在老年T2DM患者中,隨著uACR水平的增高,患者發生NOHF的風險越高。

聯合uACR和其他指標或風險模型有助于提高預后預測的準確性。eGFR也是腎功能分級的重要指標,聯合uACR和eGFR有助于進一步評估早期腎功能受損患者的不利預后風險。Fung等[9]研究發現,同時合并uACR 1～1.4 mg/mmol和eGFR≥90 ml·min-1·1.73 m-2的男性T2DM患者的心血管疾病發生風險顯著增加(HR=1.25),同時合并uACR 2.5～3.4 mg/mmol和eGFR≥90 ml·min-1·1.73 m-2的女性T2DM患者的心血管疾病發生風險顯著增加(HR=1.45)。Gerstein等[13]將uACR和eGFR合并為一個新的預后評估指標KDI。研究者通過分析REWIND研究中的9 901例T2DM患者的基線uACR和eGFR等指標和中位隨訪5.4年的預后,包括不良心血管事件(major adverse cardiac event,MACE)、腎臟結局或死亡。結果顯示,1/eGFR與三種預后均呈非線性關系,ln[uACR×100]與腎臟預后呈非線性關系;在MACE和死亡方面,1/eGFR和ln[uACR×100]之間存在負向交互作用;而KDI和三種結果之間均存在線性關系。按照KDI的五分位數分組,KDI值最高組MACE發生率、死亡率和腎臟結局的風險最高(HR分別為4.43、4.56和5.55/100人年)[13]。此外,將uACR補充至傳統風險模型有助于改善預后評估。Tao等[12]將uACR補充到WATCH-DM等心力衰竭風險模型中,發現可顯著提高預測NOHF風險的能力(AUC=0.744比0.802),NRI和IDI也均有明顯提高。同既往研究類似,我們發現加入uACR后,ROC曲線顯示模型預測NOHF的準確性明顯提高,可顯著改善患者預后的分類。同時聯合應用eGFR和uACR能提高預測T2DM患者心血管疾病或死亡風險的準確性。此外,聯合WATCH-DM等心力衰竭模型,uACR可以改善社區T2DM患者的NOHF風險預測,顯著改善患者預后的分類。

本研究的局限性包括:單中心的研究,沒有多次隨訪觀察uACR變化,隨訪時間為4年,還需要更多研究證實其對長期預后的價值?？傊?本研究顯示, uACR是預測老年T2DM患者隨訪發生NOHF的預測因素,加入uACR后預測NOHF的準確性提高,并顯著改善患者預后的分類。

利益沖突:無