溫陽利水法治療惡性腹腔積液的Meta分析

胡亞琪 孔林翎 高磊 郝萬山 姜敏

摘要： 目的 ?系統評價溫陽利水法治療惡性腹腔積液的療效 。 方法 ?全面檢索PubMed，Embase，Cochrane Library， 中國知網（CNKI），維普數據庫（VIP），萬方數據庫，中國生物醫學數據庫，檢索時間從建庫至2021年12月1日，由2名研究人員依據納入排除標準獨立進行文獻篩選及資料提取，使用Review Manager 5.4軟件進行Meta分析。 結果 ?共納入16項隨機對照試驗，共計1180例患者。Meta分析顯示，溫陽利水法治療惡性腹腔積液能夠提高治療的有效率（ RR =1.42；95% CI ：1.31，1.54； P =0.00001），改善患者KPS評分（ MD =8.50；95% CI ：7.22，9.78； P <0.00001），提高免疫功能（CD3 +T淋巴細胞 MD =6.37；95% CI ：5.35，7.38； P <0.00001；CD4 +T淋巴細胞 MD =9.54；95% CI ：8.51，10.57； P <0.00001；CD8 +T淋巴細胞 MD =-3.78，95% CI ：-4.65，-2.91， P <0.00001；CD4 +/CD8 +T淋巴細胞 MD =0.64，95% CI ：0.52，0.75， P <0.00001），降低腹腔積液量（ MD =-128.80；95% CI ：-147.97，-109.62； P <0.00001），提高生存率（1年生存率 RR =1.34，95% CI ：1.15，1.55， P =0.00001；3年生存率 RR =1.90，95% CI ：1.33，2.70， P =0.0004）。安全性方面，溫陽利水法能減少消化道反應（ P =0.01）、骨髓抑制（ P =0.003）、肝腎功能異常（ P =0.02）不良事件的發生。 ?結論 ?溫陽利水法治療惡性腹腔積液能夠提高臨床治療有效率和生存率，改善KPS評分和免疫功能，并具有良好的安全性。

關鍵詞： ?惡性腹腔積液；Meta分析；溫陽利水

中圖分類號 ：R730.5 ???文獻標志碼 ：B ???文章編號 ：1007-2349（2023）08-0031-10

Meta-analysis of the Treatment of Malignant Abdominal Effusion ?by the Yang-warming and Water-excerting Method

HU Ya-qi 1， KONG Lin-ling 2， GAO Lei 2， HAO Wan-shan 3， JIANG Min 2

（1. Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China; ??2. The Oriental Hospital of Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100078， China; ??3. School of Basic Medical Sciences， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China）

【Abstract】 Objective： To systematically evaluate the therapeutic effect of warming yang and excerting water in the treatment of malignant abdominal effusion. Methods： A comprehensive search of PubMed， Embase， Cochrane Library， CNKI， VIP Database， Wanfang Database and China Biomedical Database from the creating of the databases to December 1， 2021 was conducted and the literature screening and data extraction were conducted independently by two researchers according to inclusion and exclusion criteria， and a meta-analysis was performed by using Review Manager 5.4 software. Results： A total of 16 randomized controlled trials were included， with a total of 1180 patients. The meta-analysis showed that the yang-warming and water-excerting method in the treatment of malignant abdominal effusion could improve the effective rate of treatment （ RR =1.42; 95% CI ： 1.31， 1.54; ?P =0.00001）， improve KPS score （ MD =8.50; 95% CI ： 7.22， 9.78; ?P <0.00001）， improve immune function （CD3 +T lymphocyte ?MD =6.37; 95% CI ： 5.35， 7.38; ?P <0.00001; CD4 +T lymphocyte ?MD =9.54; 95% CI ： 8.51， 10.57; ?P <0.00001; CD8 +T lymphocyte ?MD =-3.78， 95% CI ： -4.65， -2.91， ?P <0.00001; CD4 +/CD8 +T lymphocyte ?MD =0.64， 95% CI ： 0.52， 0.75， ?P <0.00001）， decrease the amount of abdominal fluid accumulation （ MD =-128.80; 95% CI ： -147.97， -109.62; ?P <0.00001）， and raise the survival rate （1-year survival rate ?RR =1.34， 95% CI ： 1.15， 1.55， ?P =0.00001; 3-year survival rate ?RR =1.90， 95% CI ： 1.33， 2.70， ?P =0.0004）. In terms of safety， the yang-warming and water-excerting method could reduce adverse events of digestive tract reaction （ P =0.01）， bone marrow suppression （ P =0.003） and abnormal liver and kidney function （ P =0.02）. Conclusion： The treatment of malignant abdominal effusion by the yang-warming and water-excerting method can improve the clinical effective rate and survival rate in the treatment of malignant abdominal effusion and improve KPS score and immune function， and has good safety.

【Key words】 Malignant Abdominal Effusion; Meta-Analysis; Yang-warming and Water-excerting

惡性腹腔積液（malignancy ascites，MA）指腫瘤引起液體在腹腔內異常潴留，是卵巢、胃、胰腺、結腸、乳腺等多種惡性腫瘤的晚期并發癥之一。研究表明除卵巢惡性腫瘤外其他腫瘤并發惡性腹腔積液的患者的中位生存期約5.7個月 ?［1］。MA約占所有腹水病例的10%，但多達50%的癌癥患者會發生MA ?［2］。由大量腹水引起的腹脹、腹痛、惡心、嘔吐、食欲下降、呼吸困難等癥狀，嚴重影響腫瘤患者的生活質量，甚至影響患者的治療依從性?？刂聘顾?，緩解患者痛苦的癥狀，對于提高患者的生活質量與依從性有重要意義。利尿劑對于SAAG>1.1的患者，即由門靜脈高壓引起的漏出液效果較好，但是對于屬于滲出液的惡性腹水，目前療效缺乏循證醫學證據支持；腹腔穿刺抽液或腹腔置管引流能夠緩解患者癥狀，然而也伴隨感染、穿刺點出血、繼發性腹膜炎、低血壓等的風險。而中醫藥發揮辨證論治的優勢，能達到增效減毒，對惡性腹腔積液的治療有獨特優勢。

惡性腹腔積液可歸屬于中醫學的“水證”、“痰飲”、“鼓脹”等范疇?！端貑枴り庩枒蟠笳撈吩疲骸瓣柣瘹?，陰成形”，研究發現陽虛質人群患腫瘤的可能性更大 ?［3］，張景岳在《景岳全書》言“凡脾腎不足，及虛弱失調之人，多有積聚之病” ?［4］，可見其已經在臨床上觀察到脾腎陽氣虧虛之人患腫瘤較多的現象。大量現在研究認為陽虛體質是腫瘤發病的關鍵病機 ?［5-6］，陽虛失于溫煦，痰濁寒凝內聚結而為積 ?［7］，故而陽虛與腫瘤的發病關系密切 ?［8］，且與腫瘤的轉移也有關聯 ?［9］。在對胃腸道腫瘤患者的體質調查中，張向農等發現陽虛質患者占比最多 ?［10］?；谀[瘤“體陰用陽”的病理特征，在臨床治療腫瘤的過程中，溫陽法為核心治法 ?［11-12］。惡性腹水多為腫瘤患者晚期的并發癥，經過久病的虧損，此時患者愈加真陽不足?；诖死碚?，近代醫家多采用溫陽利水法治療惡性腹水。溫陽利水為治療惡性腹水的大法，其義甚廣，除桂附等性熱溫陽的中藥外，艾灸通過艾絨燃燒的熱效應深達經隧，能成溫陽益氣之功 ?［13］，現代醫學中的腹腔熱灌注治療，其傳導的熱效應也可以歸屬為溫陽大法之下。雖然目前已有醫家運用溫陽利水法聯合其他療法治療MA取得一定的療效，但大部分研究樣本較少，療效評價指標不統一，結果缺乏可信度，鑒于目前未有任何系統評價方法針對此治法療效提供循證醫學證據。本研究運用Meta分析方法探討溫陽利水法治療MA相關的研究，系統評價溫陽利水法治療惡性腹腔積液的療效。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 檢索PubMed，Embase，Cochrane Library，中國知網（CNKI），維普數據庫（VIP），萬方數據庫（Wangfang），中國生物醫學數據庫（CBM），檢索時間從建庫開始至2021年12月1日結束，采用主題詞結合自由詞的方式。根據中醫溫陽利水治法思路選擇中文檢索詞，為“溫陽利水”、“溫陽消水”、“溫陽逐水”、“溫陽化飲”、“中西醫結合”、“惡性腹腔積液”、“惡性腹水”、“癌性腹水”；英文檢索詞為：”Malignant intraperitoneal effusion”，“Malignancy Ascites”，“Warming to dissipate water”，“ warming yang to expel water”，并輔以手工檢索，并對納入研究中包含的參考文獻同時進行篩選，以期盡可能全面地納入相關文獻。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 國內外公開發表的以中醫藥溫陽利水法治療惡性腹腔積液的隨機對照試驗，限定語言是英文或中文。

1.2.2 研究對象 經病理學或組織學確診是惡性腫瘤且伴有腹水的患者，年齡、性別、種族等不限制。

1.2.3 干預措施 對照組：常規基礎+對癥治療，試驗組：對照組的基礎上采用溫陽利水法治療，其它基礎及對癥治療無差異。

1.2.4 質量評價指標 納入研究運用Cochrane風險偏倚評估工具，依據是否隨機序列產生，是否分配隱藏，盲法（如是否對研究者、患者、結局數據統計者實施盲法）、結果（如是否選擇性報告以及結局指標完整與否）和是否存在其他方面偏倚等方面。按照風險等級低、高以及不清楚來評估納入的每一篇文獻的偏倚情況，并繪制偏倚風險比例圖及偏倚風險匯總圖。

1.3 排除標準 （1）文章重復發表、所報告結局指標不清楚、數據結果存在明顯錯誤的研究。（2）綜述、臨床經驗、個案以及回顧性研究。（3）動物實驗。

1.4 診斷標準 惡性腹腔積液查閱文獻目前未見統一診斷標準，本研究采用以下納入以下診斷標準：經病理學或組織學確診是惡性腫瘤的患者，其中腹水經B超或任何影像學檢查確診；或者腹水腫瘤脫離細胞檢查陽性。

1.5 資料提取 由2名研究人員通過閱讀文章的標題、摘要、全文，嚴格按照納入與排標準行文獻篩選與資料提取，采用Excel2019提取患者數據，提取信息包含發表年份、第一作者、研究樣本量、干預措施及結局指標等。在信息提取中產生分歧，需經討論或者由第3人來解決。

1.6 統計學方法 采用Review Manager 5.4軟件行Meta分析。根據數據類型的不同采用不同方法行合并分析。對二分類變量有效率、生存率采用相對危險度（relative risk， RR ）及其95% CI 作為效應量。對于連續型變量，選擇均數差（Mean difference， MD ）及其95% CI 作為效應量。由于納入的各項臨床試驗間有存在異質性的可能，故對效應指標合并時行異質性分析，運用 Q 檢驗和 I ?2統計量定量分析納入研究的異質性。當 ?I ?2<50%或 P >0.1，異質性較小，則采用固定效應模型；當 ?I ?2≥50%或 P <0.1，異質性較大，則采用隨機效應模型。使用漏斗圖以分析偏倚，制作森林圖以呈現Meta分析后的結果。

2 結果

2.1 文獻檢索和篩選結果 初步檢索數據庫得到266篇文獻，經過查重后剔除文獻124篇，在閱讀題目和摘要后剔除44篇文獻，閱讀全文后剔除文獻 42篇，最終納入16篇研究，見圖1。

2.2 質量評價和數據提取 本研究共納入16篇RCT研究 ?［5，20］，語言均為中文，共計1180例患者。納入研究中一般資料如性別、平均年齡等基線資料具有可比性。納入研究中對照組實施的干預措施為西醫治療，包含順鉑、紫杉醇腹腔熱灌注或靜脈化療及內科對癥治療，試驗組干預措施均為在對照組的基礎上予溫陽利水法中醫藥治療，包括口服溫陽利水方藥、溫陽利水中藥穴位貼敷或穴位艾灸。納入文獻的基本特征見表1，納入的研究中，多項研究皆告知家屬與患者簽定知情同意書，故參與者未施盲法，評為高風險；而評估者施盲在納入的文獻文中未提及，評為不清楚，具體偏倚風險評估見圖2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 有效率 納入的16篇文獻皆報道了有效率，研究的16篇文獻 ?［14，29］經過異質性檢驗， I ?2=0%<50% ， Q 檢驗 P =0.81>0.1，提示研究的文獻間的異質性不具有統計學意義，則選擇固定效應模型進行合并效應量。16個研究使用固定效應合并的效應 RR =1.42（1.31，1.54），且具有統計學意義， Z =8.44， P =0.00001<0.05，提示溫陽利水法干預治療惡性腹水的有效率高于對照組，具體情況見圖3。

2.3.2 KPS評分 本研究中共有10篇 ?［14，19，23，26，28，29］文獻報道了KPS評分，對10篇文獻進行異質性檢驗后發現，10項研究間的異質性較大， I ?2=89%， Q 檢驗 P <0.00001，逐一剔除文獻進行敏感性分析后發現，將芮永等 ?［23］的研究剔除后異質性明顯下降， ?I ?2= 0%<50%， Q 檢驗 P =0.70>0.1，故僅將剩下9篇文獻 ?［14，19，26，28，29］運用固定效應模型行Meta分析后繪制森林圖，結果提示，溫陽利水法干預治療惡性腹水改善患者KPS評分優于對照組， MD =8.50（7.22，9.78），差異有統計學意義， Z =13.01， P <0.00001，具體情況見圖4。

2.3.3 治療前后Ｔ淋巴細胞亞群差異

（1）CD3 +T淋巴細胞：共5項 ?［14，17，19，21，23］研究報道了CD3 +T淋巴細胞的變化情況，且每項研究中治療前2組的基線水平差異均無統計學意義， P =0.47。5項研究進行異質性檢驗后發現，5項研究間的異質性較大， I ?2=99%， Q 檢驗 P <0.00001，逐一剔除文獻進行敏感性分析后發現，將芮永等 ?［23］的研究剔除后異質性明顯下降， I ?2=0%<50%， Q 檢驗 P = 0.58>0.1，故僅將剩余4篇 ?［14，17，19，21］文獻使用固定效應模型行Meta分析，結果為溫陽利水法干預治療惡性腹水提高患者CD3 +T淋巴細胞水平優于對照組， MD =6.37（5.35，7.38），差異有統計學意義， Z =12.31， P <0.00001，具體情況見圖5。

（2）CD4 +T淋巴細胞：共5項 ?［14，17，19，21，23］研究報道了CD3 +T淋巴細胞的變化情況，且每項研究中治療前2組的基線水平差異均無統計學意義， P =0.67。5項研究進行異質性檢驗后發現， I ?2=99%， Q 檢驗 ?P <0.00001，將徐林等 ?［14］和芮永等 ?［23］的研究剔除 后異質性下降明顯， ?I ?2=0%<50%， Q 檢驗 P = 0.92 >0.1，故僅將剩余3篇 ?［17，19，21］文獻采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，溫陽利水法干預治療惡性腹水提高患者CD4 +T淋巴細胞水平優于對照組， MD =9.54（8.51，10.57），差異有統計學意義， ?Z =18.20， P <0.00001，具體情況見圖6。

（3）CD8 +T淋巴細胞：共4項 ?［14，17，19，21］研究報道了CD8 +T淋巴細胞的變化情況，且每項研究中治療前2組的基線水平差異均無統計學意義， P =0.68。4項研究進行異質性檢驗后發現， I ?2=64%， Q 檢驗 P =0.04，將徐林等 ?［15］的研究剔除后異質性下降明顯， I ?2=0% <50%， Q 檢驗 P =0.63>0.1，故僅將剩余3篇 ?［17，19，21］文獻以固定效應模型行Meta分析，結果示溫陽利水法干預治療惡性腹水降低患者CD8 +T淋巴細胞水平優于對照組， MD =-3.78（-4.6，-2.91），差異有統計學意義， Z =8.54， P <0.00001，具體情況見圖7。

（4）CD4 +/CD8 +T淋巴細胞：共5項 ?［14，17，19，21，29］研究報道了CD4 +/CD8 +T淋巴細胞的變化情況，且每項研究中治療前2組的基線水平差異均無統計學意義， P =0.97。5項研究進行異質性檢驗后發現， ?I ?2=87%， Q 檢驗 P <0.00001，將徐林等 ?［14］和王文等 ?［30］的研究剔除后異質性下降明顯， I ?2=0%<50%， Q 檢驗 P =0.83>0.1，故僅將剩余3篇 ?［18，20，22］文獻用固定效應模型行Meta分析，結果為溫陽利水法干預治療惡性腹水提高患者CD4 +/CD8 +T淋巴細胞比值優于對照組， MD =0.64（0.52，0.75），差異有統計學意義， Z =11.23， P <0.00001，具體情況見圖8。

2.3.4 腹腔積液量 納入的文獻中共3項 ?［15，18，22］研究報道了腹腔積液量治療前后的變化情況，且每項研究中治療前2組的基線水平差異均無統計學意義， ?P =0.79。3項研究進行異質性檢驗后發現， I ?2=76%， Q 檢驗 P =0.02，將徐林等 ?［14］的研究剔除后異質性下降明顯， I ?2=0%<50%， Q 檢驗 P =0.79 >0.1，故僅將剩余2篇 ?［17，21］文獻采取固定效應模型行Meta分析，結果為溫陽利水法干預治療惡性腹水降低患者腹腔積液量優于對照組， MD =-128.80 （-147.97， -109.62），差異有統計學意義， Z = 13.16， ?P <0.00001，具體情況見圖9。

2.3.5 ?生存率 納入的16篇文獻中，有兩篇報道了1年生存率和3年生存率，將2項 ?［17，19］研究的1年生存率和3年生存率分別行異質性檢驗后發現，1年生存率 P =0.81，3年生存率 P =0.91，異質性無統計學意義。以固定效應模型行Meta分析，結果提示1年生存率 RR =1.34（1.15，1.55），且具有統計學意義， ?P =0.00001；3年生存率 RR =1.90（1.33，2.70），且具有統計學意義， P =0.0004，提示溫陽利水法干預治療惡性腹水提高患者1年生存率和3年生存率且優于對照組，具體情況見表2。

2.3.6 不良事件 共14項 ?［14，19，21，28］研究報道了不良事件的發生，其中消化道反應、骨髓抑制、肝腎功能異?？捎枰院喜?。消化道反應的事件中共11項 ?［14，16，19，21，23，25，28］研究進行了報道，11項研究進行異質性檢驗發現， P =0.42，異質性無統計學意義， Meta分析結果 RR =0.81（0.69，0.96）， P =0.01，固定效應模型示差異有統計學意義，提示溫陽利水法干預治療惡性腹水相較于對照組消化道不良反應更少。骨髓抑制方面，共10項 ?［14，16，19，21，23，25，27］研究進行了報道，異質性檢驗發現， P =0.26，異質性無統計學意義， Meta分析結果 RR =0.82（0.72，0.93）， P =0.003，差異有統計學意義，提示溫陽利水法干預治療惡性腹水相較于對照組可以減少骨髓抑制的不良反應。肝腎功能異常方面，共7項 ?［16，17，19，21，23，25，27］研究進行了報道，異質性檢驗發現， P =0.33，異質性無統計學意義， Meta分析結果 RR =0.73（0.57，0.94）， P =0.02，差異有統計學意義，提示溫陽利水法干預治療惡性腹水相較于對照組可以降低肝腎功能異常的發生。具體情況見表3。

2.4 發表偏倚分析 運用漏斗圖對納入16項研究的治療有效率行發表偏倚分析，結果為漏斗圖形態對稱，表明本次研究的結果具有相對可靠性，見圖10。

3 討論

惡性腹腔積液作為不易糾正的的惡性腫瘤晚期并發癥之一，其發病機制尚未完全明確，此時伴隨全身多系統功能紊亂，水鹽代謝及電解質紊亂，如何更好的緩解患者癥狀，改善患者生活質量，最終達到進一步延長患者生存期的目的始終是擺在臨床工作者面前的難題。

中醫藥對于惡性腹水的治療方式多樣，如中藥湯劑口服、艾灸溫通經絡、中藥穴位貼敷等，然正如《理瀹駢文》所言：“外治之理，即內治之理。外治之藥，即內治之藥，所異者法耳。醫理藥性無二，而法則神奇變化”，《素問·至真要大論》云：“諸病水液，澄澈清冷，皆屬于寒”。陽虛溫煦不足，則津液不化停聚腹中，若陽氣充足，則蒸騰氣化得力，推動津液在三焦正常運行?，F代研究表明，附子水溶性生物堿能夠拮抗癌細胞的增殖，促進癌細胞發生凋亡 ?［30］， 動物實驗證實，白附子提取物能延長S180腹水瘤小鼠的生存時間，提高荷瘤小鼠的胸腺指數和脾指數 ?［31］。桂枝能利尿，而桂枝中的桂皮醛更有抗腫瘤作用 ?［32］。中藥黃芪能抑制腫瘤細胞的侵襲和遷移活性，其中的皂、葉酸、多糖、氨基酸等活性物質抑制腫瘤細胞增殖 ?［33］并保護DNA完整性 ?［34］，黃芪維持血漿滲透壓動態平衡，調節水與電解質起到利水作用 ?［35］。茯苓可抗腫瘤，其中的茯苓素是醛固醇受體拮抗劑，有利尿功能 ?［36］。這些都佐證了溫陽利水法治療惡性腹腔積液的抗腫瘤利水效用。

現代研究發現，溫陽法對陽虛質患者的免疫功能狀態有良好的調節作用 ?［37］，中藥中富含的有機酸、糖類、苷類等有效活性成分具有重要的免疫調節功能 ?［38］。動物實驗證明，在溫陽類的中藥中，如：肉蓯蓉可以提升CD4 +T和CD8 +T細胞含量，并增強NK細胞活性 ?［39］；巴戟天提取物能增強B淋巴細胞、T細胞轉化能力 ?［40］，其多糖能增進巨噬細胞的吞噬功能 ?［41］；附子多糖能提高經環磷酰胺化療的小鼠的白細胞數量、脾臟指數及胸腺指數 ?［42］。本研究表明，試驗組溫陽利水法干預治療惡性腹水的有效率高于對照組，改善患者KPS評分優于對照組，且提高CD3 +、CD4 + T淋巴細胞數量及CD4 +/CD8 +T淋巴細胞比值，而降低CD8 +T淋巴細胞數量皆優于對照組。CD3 +T細胞、CD4 +T細胞數及 CD4 +/CD8 +的比值與腫瘤的進展程度和預后呈正相關，即其數值越高，人體免疫功能狀態越強，對腫瘤的殺傷能力越強，病情預后向好，而CD8 +T細胞則與腫瘤的進展和預后呈負相關 ?［43］。此外，本研究發現，溫陽益氣法組降低患者腹水量效果優于對照組，生存率和不良事件Meta分析表明，溫陽益氣組1年生存率和3年生存率比對照組高，而不良事件比對照組少。

本研究對文獻進行全面檢索，對納排標準進行嚴格控制，但依然存在不足：研究者和受試者未施盲，研究結局的評價是否施盲不清楚，是否分配隱藏不清楚，部分研究結局數據報道的完整性不清楚，有選擇性報道可能。此外部分研究結局指標納入不足，其樣本量較少，存在一定異質性，由此對Meta分析結果產生一定影響。綜上，本研究支持溫陽利水法在惡性腹腔積液中的治療作用，在有效率、生存率，提高CD3 +、CD4 + T淋巴細胞數量及CD4 +/CD8 +T淋巴細胞比值、降低患者腹水量等方面都有較優的表現，溫陽利水法為惡性腹腔積液的患者提供了一種更優的、中醫參與的治療選擇，但后續仍需要多中心、大樣本、高質量的RCT來驗證。

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（收稿日期：2022-09-02）