中國早發冠心病危險因素的Meta分析

張晶芳，沈曉旭，趙靜，曾圓圓，翁潔瓊，姚婷婷，原夢飛

隨著社會的發展，生活節奏的加快，冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┰谥星嗄耆巳寒斨械陌l病率有所提高。有研究[1]顯示1995~2014年間年輕的急性心肌梗死患者住院率有所增加，1年的死亡率接近于10%?！睹绹懝檀汲扇酥委熃M教育計劃第三次指南》（NCEP ATPⅢ）將早發冠心?。≒CHD）定義為發病年齡男性≤55歲、女性≤65歲的冠心病患者[2]。早發冠心病患者相較于非早發冠心病患者而言，起病急，常無先兆癥狀，病程進展快，常以急性冠脈綜合征為臨床表現。了解其發病的危險因素以及規避危險因素尤為重要，從源頭上避免粥樣斑塊的發生發展也符合冠心病一級預防的思路。本研究以早發冠心病患者為研究對象探索其相關危險因素，以期在提高疾病的控制率及治療率方面發揮一定作用。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略通過計算機檢索2010年1月1日至2022年1月1日在中國知網（CNKI）、維普數據庫（VIP）、萬方知識服務平臺、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）上公開發表的相關文獻，采用主題詞與自由詞相結合的方式進行檢索，主要的檢索詞包括：冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、冠心病、心絞痛、心肌缺血、心肌梗死、缺血性心臟病、急性冠脈綜合征、早發、危險因素、影響因素、病因、相關因素、病例對照試驗、病例對照研究、隊列研究等。

1.2 納入和排除標準

1.2.1 納入標準①研究對象均為明確診斷為冠心病的患者（男性≤55歲，女性≤65歲）；②研究類型為病例對照研究或者隊列研究；③具體年限為2010年1月1日至2022年1月1日；④均以探討早發冠心病的危險因素為研究目的，且各研究所探討的危險因素基本相似；⑤研究結果可以提供具體比值比（OR）和95%可信區間（95%CI）。

1.2.2 排除標準①重復錄入的題錄及重復發表的文獻；②綜述類、Meta分析及動物實驗類研究；③無法獲得全文和完整數據的研究；④質量過低的研究；⑤與研究內容不吻合的研究；⑥所研究危險因素與大多數研究結局指標不一致的研究。

1.3 文獻篩選、數據提取以及質量評價由2名研究者使用NoteExpress軟件獨立對檢索出的文獻進行篩選，首先剔除題錄重復和重復發表的文獻，其次通過閱讀題目和摘要進行初篩，排除與研究內容不相關的文獻，再閱讀全文篩選出符合納入標準的文獻。運用Excel 2016軟件建立納入文獻的信息庫，對納入文獻的基本資料進行提取，包括文獻題目、納入研究的作者及發表年份；研究對象的一般資料；關注結局指標的數據；進行質量評價的指標。選用NOS量表[3]對納入的研究進行質量評價，如遇分歧則商討解決或交由第三方判定。

1.4 統計學分析本研究采用Revman 5.4軟件進行Meta分析，采用OR作為效應量進行統計分析，并提供95%CI。對各危險因素的參考文獻進行異質性檢驗，采用I2來評價異質性的大小，當P＞0.1且I2＜50%時，說明各項研究結果之間沒有異質性，則采用固定效應模型進行檢驗，反之當P＜0.1且I2＞50%時，采用隨機效應模型進行Meta分析。若結果顯示有明顯異質性則采用敏感性分析來判斷異質性的來源，或進行描述性分析。并選用漏斗圖來判斷是否存在發表偏倚，若研究相對集中、均勻、對稱地分布于軸線兩側，則說明發表偏倚較小，若漏斗圖不對稱，則提示可能存在一定的發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果通過數據庫檢索一共獲得2002篇文獻，其中CNKI 555篇，VIP 159篇，萬方知識服務平臺734篇，CBM 554篇，通過其他資源或途徑獲得文獻2篇。剔除重復文獻后剩余1047篇文獻進行初篩，排除49篇綜述、動物實驗、Meta分析等非臨床研究類型的文獻，通過閱讀題目和摘要排除821篇不符合研究內容的文獻。對177篇文獻進行閱讀全文復篩，排除研究內容與本研究不吻合或結局指標不一致的文獻138篇，排除數據不全或無法獲取全文的文獻12篇，最終納入27篇文獻進行Meta分析，流程圖見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征及質量評價

2.2.1 納入文獻的基本特征納入的27篇文獻研究類型均為病例對照研究，研究對象均為明確診斷為冠心病且男性≤55歲，女性≤65歲的患者，發表時間在2000年1月1日至2022年1月1日這一范圍內，病例組累計6849例，對照組累計5532例，具體結果見表1。

表1 納入文獻基本特征

2.2.2 納入文獻質量評價質量評價選用病例對照研究NOS評價標準[3]，主要包括以下內容：①研究人群的選擇：所選擇的文獻對病例組冠心病患者的描述是否充分；早發冠心病病例組是否具有代表性；對照組為健康人的選擇方法；對健康人的描述是否準確充分。②病例組與對照組之間的可比性。暴露：暴露在危險因素的確定方法；是否有同樣的方法確定病例組與疾病組的危險因素；病例組和對照組是否均提及無應答。第二點可比性對應兩星，其余每個問題對應一星。按照該標準對所納入的27篇文獻進行質量評價，結果見表2，均大于6星，為高質量文獻。

表2 質量文獻評價表

2.3 Meta分析結果Meta分析結果顯示，高血壓、吸煙、糖尿病、冠心病家族史、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、超重或肥胖、睡眠缺乏或障礙、生活工作壓力均為早發冠心病的危險因素，且具有統計學意義（P＜0.05），OR和95%CI分別為：高血壓（OR=2.20，95%CI：1.92~2.52）、糖尿?。∣R=2.58，95%CI：1.93~3.45）、冠心病家族史（OR=2.79，95%CI：1.97~3.97）、LDL-C（OR=1.57，95%CI：1.26~1.95）、TC（OR=1.66，95%CI：1.31~2.11）、TG（OR=1.44，95%CI：1.06~1.97、吸煙（OR=2.51，95%CI：2.07~3.03）、超重或肥胖（OR=2.27，95%CI：1.39~3.68）、睡眠障礙或缺乏（OR=1.88，95%CI：1.38~2.56）、生活壓力過大（OR=2.09，95%CI：1.25~3.47），各因素影響強度各不相同。HDL-C合并的OR值小于1（P＜0.05），為早發冠心病的保護性因素（OR=0.49，95%CI：0.25~0.94）。性別和同型半胱氨酸（HCY）這兩個因素合并OR值＞1，但P＞0.05，不具有統計學意義，（表3）。

2.4 敏感性分析本研究采用隨機效應模型和固定效應模型分別計算各危險因素的OR值和95%CI，具體結果見表4，二者結果一致說明結果的可靠性較強。

表4 敏感性分析

本研究結果顯示高血壓、吸煙、糖尿病、冠心病家族史、LDL-C、HDL-C、TC、TG、超重或肥胖、性別、HCY、睡眠缺乏或障礙、生活工作壓力過大與早發冠心病關系的兩種OR值的差的絕對值分別為0.08、0.35、0.59、0.82、0.2、0.35、0.06、0.15、1.05、0.59、0.87、0.21、0.39。其中兩種效應模型均表明超重或肥胖為早發冠心病的危險因素，固定效應合并的OR值為1.22，隨機效應模型合并的OR值為2.27，兩者差的絕對值為1.05，差值較大，提示該結果的穩定性較差，表4。

2.5 發表偏倚本研究采用漏斗圖評價其發表偏倚，以高血壓這一危險因素為例，漏斗圖可見所有研究分布較集中，且均勻位于軸線的兩側，僅一項研究分布不集中，發表偏倚可以接受（圖2）。

圖2 發表性偏移分析漏斗圖

3 討論

目前對冠心病及其危險因素的研究結果比較豐富，但是關于早發冠心病和青年冠心病危險因素的研究尚不完善，很多研究忽略了不同年齡段的患者有著不同的臨床特征及危險因素的差異，目前已知冠心病的傳統危險因素也無法解釋50%早發冠心病患者的發病風險[31]，仍有很多值得探索的空間。故本研究旨在對國內現有研究的基礎上進行Meta分析，希望能夠得出新的危險因素，以期為國人早發冠心病的防治提供新思路。

高血壓、糖尿病、高脂血癥、家族史等已被證實為冠心病的傳統危險因素，本研究也對相關因素的OR值進行合并，得出高血壓病、糖尿病、家族史、LDL-C、TC、TG合并的OR均大于1。還有一些危險因素和不良生活習慣相關，如吸煙、超重或肥胖、睡眠障礙或缺乏、生活壓力過大等，它們合并的OR值分別為2.51、2.27、1.88和2.09。既往對不同年齡段心肌梗死患者的危險因素進行分析研究[32]得出隨著年齡的增長，高血壓、糖尿病等慢性病的比例逐漸增高，而在年輕患者當中，吸煙、超重或肥胖及高脂血癥的比例較高。超重或肥胖、高脂血癥等因素大多是由于不良的生活方式所致的。也有研究已經證實，通過規律鍛煉、改變生活方式和不良生活習慣，有益于促進冠心病的一級和二級預防[33]。

本研究在前人研究基礎上進行補充，較其他研究不同的是納入了睡眠障礙或缺乏及生活壓力過大這兩點因素，進而得出這二者也是早發冠心病危險因素這一結論。目前對睡眠質量和睡眠時間對心血管疾病影響的研究有限，特別是缺乏大型的前瞻性隊列研究。

Laura等[34]的一項納入了13 026例研究對象的大型前瞻性研究通過問卷調查發現有近10%的急性冠脈綜合征患者存在平均每晚少于6 h睡眠時間不足的情況，他們發生嚴重心血管不良事件的風險高于長時間睡眠者。另一項Meta分析也顯示[35]，睡眠時間過短（＜6 h）會提高冠心病的發病風險，OR值為1.246，均與本研究結果一致。并且該研究認為睡眠障礙對年輕人的影響大于老年人，可能是因為年輕人與老年人的生活方式有所不同、生活工作壓力更大、睡前更傾向于使用電子設備且交感神經更容易受睡眠障礙刺激有關。睡眠時間短會導致瘦素水平降低而胃饑餓素水平升高[36]，從而提高食欲及增大卡路里的攝入，進一步增加肥胖及血脂異常的發病風險，而肥胖和血脂異常也是危險因素會加劇冠心病的發生。睡眠時間過短也會使單核細胞中炎性細胞因子如白細胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子（TNF）的mRNA水平增加，即使是恢復正常睡眠后這些炎癥因子的水平仍然很高，而炎癥是心血管疾病發病過程當中最重要的機制之一[37]。歐洲的一項研究顯示，在平均隨訪7.5年后發現，工作壓力增大與冠心病患病風險顯著增加相關，不僅是慢性壓力會增加冠心病的發病風險，急性的情緒應激更容易引起急性心血管事件[38]，除了已知的傳統危險因素以外，睡眠問題和情緒壓力等問題對早發冠心病人群帶來的風險不容忽視。

本研究探討的是國人早發冠心病的危險因素，故只納入了近12年國內的相關文獻進行分析，未納入國外研究，且缺乏灰色文獻，可能存在一定的潛在發表偏倚影響本文的外推性。前期在篩選文獻時也發現血尿酸、脂蛋白A、超敏C反應蛋白等指標也與早發冠心病有一定的關系，可能是潛在的危險因素，但由于本次研究納入相關文獻當中研究這些結局指標的文獻數量不足或缺乏一定數據尚不足以進行Meta分析，這些未納入的因素對早發冠心病的影響未來還需要進一步納入更多文獻進行探討。其次，本研究所納入文獻的研究方法均為病例對照研究，未來還需納入更多樣本量大、質量較高的隊列研究進一步分析及補充驗證。

綜上所述，高血壓、吸煙、糖尿病、冠心病家族史、LDL-C、HDL-C、TC、TG、超重或肥胖、性別、HCY、睡眠缺乏或障礙、生活工作壓力過大均為早發冠心病的危險因素，會增加早發冠心病的發病風險。這些危險因素的影響程度不一，早期識別危險因素，對其進行預防和控制，鼓勵健康的生活方式，改變可控制的危險因素，不僅可以預防疾病，延緩動脈粥樣硬化的進程，開拓早發冠心病防治思路，而且也對疾病預后的改善具有重要意義。