血清超敏C反應蛋白水平與冠狀動脈慢性完全性閉塞病變的關系研究

李靜，張信琴，李運明，王鵬，汪雄，裴海峰,

冠狀動脈慢性完全性閉塞病變（coronary chronic total occlusion，CTO）是動脈粥樣硬化（AS）發展至終末階段的嚴重血管狹窄病變，定義為閉塞血管前向血流TIMI 0級且閉塞大于3個月[1]。CTO在確診冠心病患者中檢出率高達18%~52%，但其血運重建率很低，經皮冠狀動脈介入治療（PCI）僅占10%~15%[2]。CTO復雜的病變結構是限制PCI應用的主要因素，該類患者行PCI操作難度大，成功率低且并發癥風險高[3]。CTO-PCI在不同中心的成功率差異很大，其成功與否與術者經驗和術前評估密切相關。因此，早期識別和評估CTO是提高該類患者血運重建成功率，降低患者痛苦和負擔的關鍵環節[4]。超敏C反應蛋白（hs-CRP）是化學性炎癥中具有代表性的炎癥細胞因子，在臨床上被廣泛用作炎癥標志物[5]。研究證實，hs-CRP在AS發生發展中扮演重要角色，其血清水平與AS患者冠狀動脈（冠脈）狹窄程度呈正相關，對心血管事件風險和疾病預后具有一定預測價值[6,7]。然而截至目前，hs-CRP水平與CTO形成的相關性還未見報道。本研究主要探究血清hs-CRP水平與CTO形成的關系，并發掘hs-CRP作為臨床CTO預測標志物的應用價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象與分組回顧性選取2017年1月1日至2020年6月30日于西部戰區總醫院行冠脈造影檢查診斷為CTO的患者57例作為CTO組，匹配同期行冠脈造影的冠脈狹窄患者104例作為冠心病組，冠脈無病變患者70例作為正常組。CTO定義為：經冠脈造影明確合并至少1支血管完全閉塞，且通過冠脈造影及臨床資料確認閉塞時間＞3個月。冠心病定義為：經冠脈造影明確合并至少1支血管狹窄程度≥50%。正常定義為：冠脈造影檢查中未見血管有明顯狹窄。排除重要臨床資料（冠脈造影、hs-CRP等）缺失的患者；合并感染性疾病、血液系統及免疫系統疾病患者；處在創傷應激狀態、合并ST段抬高型急性冠脈綜合征或有心源性休克或心肺復蘇史患者。

1.2 方法收集患者姓名、性別、年齡、身高、體重、體質指數（BMI）、既往病史（高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙史）?；颊呷朐?4 h內采集清晨空腹靜脈血，利用全自動生化分析儀檢測：超敏C反應蛋白（hs-CRP）、尿酸（SUA）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。采用免疫比濁法檢測糖化血紅蛋白（HbA1c）。冠脈造影常規采用Judkin方法進行。

1.3 統計學分析所有數據均采用SPSS 26.0統計學軟件分析。計量資料首先進行正態性及方差齊性檢驗，正態分布的計量資料采用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；非正態分布的計量資料采用中位數（四分位數間距）[M（Q1，Q3）]表示，兩組間比較采用非參數檢驗Mann-Whitney U檢驗。計數資料采用例數（構成比）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。采用有序多分類Logistic回歸分析CTO形成的獨立危險因素。使用受試者工作特征曲線（ROC）分析受試患者入院時血漿hs-CRP水平對CTO的預測價值。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組人群的基線及臨床資料比較CTO組較冠心病組和正常組男性比例居多，年齡、HbA1c、空腹血糖（FBG）更高，差異均有統計學意義（P＜0.05）；CTO組糖尿病史和吸煙史占比較高，差異有統計學意義（P＜0.05）；CTO組HDL-C較低，差異有統計學意義（P＜0.05）。三組間BMI、TC、LDL-C、UA、高血壓史、高脂血癥史差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 多因素logistic回歸分析結果運用符合比例優勢假設的有序Logistic回歸分析年齡、性別、HbA1c、HDL-C、FBG、hs-CRP、糖尿病史、吸煙史對CTO形成的影響。結果顯示，hs-CRP（OR=1.405，95%CI：1.238~1.595，P＜0.001）、年齡（OR=1.043，95%CI：1.017~1.071，P=0.001）、吸煙（OR=0.383，95%CI：0.186~0.790，P=0.009）是CTO的獨立危險因素，HDL-C（OR=0.192，95%CI：0.069~0.533，P=0.002）是CTO的獨立保護因素。

2.3 ROC曲線分析結果將患者分為CTO組和非CTO組（正常組+冠心病組），ROC曲線顯示，hs-CRP截點值為3.355 mg/L時，預測CTO的靈敏度為0.404，特異度為0.891。曲線下面積為0.671（95%CI：0.584~0.758，P＜0.001）。

3 討論

CTO作為冠脈粥樣硬化的終末階段，死亡率高、手術難度大、成功率低、術后不良心血管事件發生率高。臨床早期識別和評估該類患者并加以干預可極大改善預后。本研究根據冠脈造影結果將入組患者分為正常組、冠心病組及CTO組，并對三組患者一般資料進行對比。結果顯示年齡越大，HbA1c及血糖越高的人更易患CTO，且長期吸煙的男性CTO患者較女性更多。而HDL-C升高的人群患CTO的風險更低。進一步分析顯示，血清hs-CRP水平升高與CTO形成有關，是CTO的獨立危險因素，以hs-CRP水平3.355 mg/L作為截點值時，其預測CTO的靈敏度為0.404，特異度為0.891。此外，年齡、吸煙是CTO的獨立危險因素；HDL-C是CTO的獨立保護因素。

圖1 ROC曲線分析

表1 研究對象的基線資料和臨床特征

表2 CTO患者危險因素分析

炎癥反應在AS的發生、發展中扮演著重要的角色，過度炎癥反應可導致斑塊失穩，引起急性冠脈綜合征或CTO[8]。而CTO繼發的慢性心肌缺血也會導致全身炎癥反應加劇[9,10]。因此，機體炎癥標志物水平往往反映著心肌組織的缺血損傷程度，研究提示，炎癥標志物的升高與冠心病的復雜性和嚴重程度正相關[11,12]。目前反映CTO患者炎癥標志物特征的臨床數據較少，肝臟合成的hs-CRP是炎癥反應和促炎觸發的重要標志物，主要反映機體損傷、炎癥和感染狀態[13]。據報道，hs-CRP介導的炎癥反應在AS發生發展中起著關鍵作用，AS早期即可檢測到hs-CRP水平升高[14]。近年來隨著微量hs-CRP檢測技術的發展，hs-CRP越來越廣泛的應用于心血管疾?。–VDs）的風險分層[15]。中國香港進行的一項隨訪了12年的前瞻性隊列研究發現，CVD患者hs-CRP水平顯著高于非CVD患者[16]。另一項日本前瞻性隊列研究中，參與者冠心病的發病率隨著血清hs-CRP水平的升高而增加，hs-CRP水平最高四分位組疾病風險比最低四分位組高出2.98倍[17]。印度的一項前瞻性隊列研究對774例冠脈疾病受試者和1544例無癥狀個體的hs-CRP水平進行了定量分析，發現hs-CRP水平最高四分位受試者冠脈事件風險比最低四分位受試者高出4倍[18]。顯然，在反映心肌組織缺血損傷繼發的全身炎癥狀態方面，hs-CRP具有獨特的代表價值，雖然其基線水平在不同地區，不同人種中均有較大區別，但其與CVD風險的關聯性并未改變[19]。揭示hs-CRP水平與CTO形成的關系對臨床CTO患者的早期識別和評估有著重要的意義。

本研究表明，CTO患者血清hs-CRP水平顯著高于非CTO患者，提示其與CTO形成相關。多因素Logistic回歸分析表明，血清hs-CRP水平升高可獨立預測CTO，這一結果表明血清hs-CRP水平與CTO之間的相關性不受其他臨床、生化指標和治療特征等潛在混雜因素的影響。本研究局限性在于，回顧性研究的性質和單中心小樣本量的限制可能導致研究偏移。糖尿病是冠脈粥樣硬化病重要的危險因素是世界公認的觀點，本研究在研究對象的一般基線資料和臨床特征分析時，正常組相較于冠心病組及CTO組擁有更低的FBG水平及HbA1c水平，且差異有統計學意義，但進一步多因素分析時并未得出糖尿病是CTO的獨立危險因素，考慮與多數明確患有糖尿病的研究對象入院前長期降糖治療、樣本量偏小及所收集資料均為既往住院患者，未能完全避免選擇偏倚相關。

總之，本研究表明血清hs-CRP水平升高與CTO形成相關，仍需大樣本、多中心研究進一步評估血清hs-CRP水平對CTO的預測價值。