血維生素K2和IL-6水平與慢性腎臟病患者冠狀動脈鈣化的相關性研究

王牡丹 周麗娜 楊仲煌 李恩慈 梁世凱

[摘要]?目的?探討血維生素K2和白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）水平與慢性腎臟?。╟hronic?kidney?disease，CKD）患者冠狀動脈鈣化（coronary?artery?calcification，CAC）的相關性。方法?選取2019年1月至2022年6月溫州市人民醫院腎內科收治的CKD患者111例，采用酶聯免疫吸附試驗（enzyme?linked?immunosorbent?assay，ELISA）檢測血維生素K2和IL-6水平；通過Agatston評分評價CAC；分析維生素K2、IL-6與CAC的相關性。結果?CAC組的年齡、高敏C反應蛋白（hypersensitive-C-reactive-protein，hs-CRP）、血磷、甲狀旁腺素（parathyroid?hormone，PTH）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、IL-6水平較非CAC組高，而估算腎小球濾過率（estimated?glomerular?filtration?rate，eGFR）、維生素K2較非CAC組低；Logistic回歸分析顯示年齡、Hcy、IL-6是CAC獨立危險因素（OR值分別為1.69、1.14及1.12，95%CI分別為1.237～2.181、1.005～1.623、1.014～1.328）；eGFR、維生素K2為CAC的保護因素（OR值分別為0.328、0.243，95%CI分別為0.216～0.713、0.076～0.651）；重度CAC組維生素K2較輕度CAC組降低，IL-6則較輕度CAC組、中度CAC組升高（F值分別為5.70、6.13，P<0.05）。結論?高齡、高Hcy、高IL-6水平是CAC的獨立危險因素，eGFR和維生素K2是CAC的保護因素。

[關鍵詞]?維生素K2；白細胞介素6；慢性腎臟??；冠狀動脈鈣化

[中圖分類號]?R692.5??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.24.001

Correlation?of?serum?vitamin?K2?and?IL-6?levels?with?coronary?artery?calcification?in?chronic?kidney?disease?patients

WANG?Mudan1，?ZHOU?Lina1，?YANG?Zhonghuang1，?LI?Enci1，?LIANG?Shikai2

1.Department?of?Nephrology，?Wenzhou?Peoples?Hospital，?Wenzhou?325000，?Zhejiang，?China;?2.Zhejiang?Provincial?Peoples?Hospital，?Hangzhou?310000，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?investigate?the?correlation?of?serum?vitamin?K2?and?interleukin-6?（IL-6）?levels?with?coronary?artery?calcification?（CAC）?in?chronic?kidney?disease?（CKD）?patients.?Methods?A?total?of?111?patients?who?admitted?to?the?department?of?nephrology?in?Wenzhou?Peoples?Hospital?for?chronic?kidney?disease?during?January?2019?to?June?2022?were?collected?and?divided?into?different?groups.?The?levels?of?serum?vitamin?K2?and?IL-6?were?detected?by?enzyme?linked?immunosorbent?assay?（ELISA）.?Chest?CT?was?assessed?by?Agatston?score;?The?relationship?between?vitamins?K2，?IL-6?and?CAC?was?analyzed.?Results?The?levels?of?age，?hypersensitive-C-reactive-protein?（hs-CRP），?phosphorus，?parathyroid?hormone?（PTH），?homocysteine?（Hcy），?and?IL-6?were?higher?in?the?CAC?group?than?those?in?the?non-CAC?group，?while?estimated?glomerular?filtration?rate?（eGFR）?and?vitamin?K2?were?lower?than?those?in?the?non-CAC?group.?By?logistic?regression?analysis，?advancde?age，?high?levels?of?Hcy?and?IL-6?were?independent?risk?factors?for?CAC?（OR?were?1.69，?1.14?and?1.12，?95%CI?were?1.237-2.181，?1.005-1.623，?1.014-1.328，?respectively）.?eGFR，?vitamin?K2?were?protective?factors?of?CAC?（OR?were?0.328，?0.243，?95%CI?were?0.216-0.713，?0.076-0.651）;?Vitamin?K2?in?the?severe?CAC?group?was?lower?than?in?the?mild?CAC?group，?while?IL-6?was?higher?in?the?mild、moderate?groups?than?the?severe?CAC?group?（F?were?5.70，?6.13，?P<0.05）.?Conclusion?Advancde?age，?high?levels?of?Hcy?and?IL-6?were?independent?risk?factors?for?CAC，?while?eGFR?and?vitamin?K2?were?the?protective?factors?for?CAC.

[Key?words]?Vitamin?K2;?IL-6;?Chronic?kidney?disease;?Coronary?artery?calcification

慢性腎臟?。╟hronic?kidney?disease，CKD）非常普遍，對公眾健康構成嚴重威脅[1]。據估計CKD患者的死亡風險較正常人群高8倍，54%～100%的患者存在血管鈣化[2-3]。最新研究顯示維生素K2不僅能通過dp-ucMGP抑制血管鈣化，而且能通過生長停滯特意基因6（growth?arrest?specific?gene?6，Gas?6）抑制血管平滑肌細胞鈣化[4-5]。研究證實維生素K2水平較高者出現冠脈事件風險偏低[6-7]；CKD患者普遍存在維生素K2缺乏，但其與CKD患者的冠狀動脈鈣化（coronary?artery?calcification，CAC）的相關性研究較少。微炎癥在CKD患者中常見，與多種原因有關，如營養不良、氧化應激等。研究報道血管鈣化患者白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）水平較高[3，8]。本研究擬觀察CKD患者中維生素K2、IL-6水平變化，進一步探討其與CAC及嚴重程度的關系。

1??資料與方法

1.1??一般資料

選取2019年1月至2022年6月在溫州市人民醫院腎內科診斷為CKD的住院患者。入選標準：①年齡>18歲；②已明確診斷為CKD，處于CKD2～5期非透析患者。排除標準：①有急性感染及炎癥表現；②腫瘤病史；③精神異常家族病史；④肝功能異常。本研究共入選111例CKD患者，其中男61例，女50例；年齡18～82歲；原發病診斷為慢性腎小球腎炎35例，糖尿病腎病30例，高血壓腎病26例，多囊腎4例，慢性間質性腎炎5例，病因不詳CKD?11例。CKD患者根據EPI公式估算腎小球濾過率（estimated?glomerular?filtration?rate，eGFR），將CKD患者分為CKD2～5期。根據是否存在CAC分為非CAC組和CAC組，CAC組進一步根據Agatston評分為輕度、中度或重度（<100分為輕度CAC組，100～400分為中度CAC組，>400分為重度CAC組）。本研究經溫州市人民醫院倫理委員會審批[倫理審批號：倫審（2019）第（46）號]，所有患者均簽署知情同意書。

1.2??檢測方法

各組患者均空腹抽取靜脈血，采用酶聯免疫吸附試驗（enzyme?linked?immunosorbent?assay，ELISA）檢測血維生素K2和IL-6水平。試劑盒購自上海仁捷生物科技有限公司，所有操作均嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3??CAC評估

CAC在溫州市人民醫院采用非增強胸部CT按照特殊標準進行量化，采用Agatston評分評價CAC。鈣化評分工作由專業影像科醫生進行。

1.4??統計學方法

采用SPSS?21.0統計學軟件進行分析。計量資料采用均數±標準差（）表示，比較采用t檢驗；非正態分布數據以中位數（四分位數間距）[M（Q1，Q3）]表示，組間比較用非參數檢驗；計數資料以例數（百分率）[n（%）]表示，比較采用c2檢驗；多組間比較采用方差分析，進一步兩兩比較用LSD-t檢驗；多因素分析用Logistic分析回歸；P<0.05為差異有統計學意義。

2??結果

2.1??一般臨床資料及維生素K2、IL-6水平比較

CKD患者中，CAC發生率為57.6%（63/111）。CAC組患者的年齡、高敏C反應蛋白（hypersensitive-?C-reactive-protein，hs-CRP）、血磷、甲狀旁腺素（parathyroid?hormone，PTH）、Hcy和IL-6均高于非CAC組，差異有統計學意義（P<0.05）；CAC組患者的eGFR和維生素K2水平低于非CAC組，差異有統計學意義（P<0.05）；CAC組患者的糖尿病及吸煙比例較非CAC組高，但差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

2.2??CAC相關因素分析

以CKD患者是否存在CAC（是=1，否=0）為因變量，以年齡、血磷、PTH、hs-CRP、Hcy、IL-6、eGFR及維生素K2水平為自變量，納入多因素回歸模型。結果顯示，年齡、Hcy、IL-6是CKD患者發生CAC的獨立危險因素（P<0.05），eGFR和維生素K2是獨立保護因素（P<0.05），見表2。

2.3??不同CAC程度的患者IL-6和維生素K2比較

根據評分將CAC分為輕度32例，中度21例及重度10例。重度CAC組維生素K2水平較輕度CAC組和中度CAC組低，但僅與輕度CAC組差異有統計學差異（P<0.05）。重度CAC組IL-6水平較輕度CAC組和中度CAC組高；輕度CAC組與中度CAC組的維生素K2、IL-6水平差異無統計學意義（P>0.05），見表3。

3??討論

本研究探討維生素K2與CKD患者CAC的關系，結果顯示維生素K2在CAC組明顯降低，提示維生素K2是CKD患者CAC的保護因素。維生素K2抑制血管鈣化的機制：①通過介導羧基谷氨酸蛋白（matrix?gla?protein，MGP）羧化發揮作用；②通過影響Gas?6羧化發揮作用[9]。近期研究表明補充維生素K2可改善腎移植患者的動脈僵硬度[10]。Joanna等[3]研究CKD?2～5期患者血管鈣化生物標志物，結果顯示隨著CKD的進展，血IL-6水平顯著升高，患者5年全因和心血管死亡風險也顯著升高，故認為炎癥參與CKD患者CAC，其機制可能是由于IL-6促進Runx2的表達，從而誘導平滑肌細胞發展成骨細胞樣特征[11]。另有研究提示Hcy在CKD患者心血管疾病中起一定作用[12]。本研究結果也證實Hcy與CAC存在相關性。此外，本研究未顯示血脂代謝紊亂在非CAC組和CAC組間的差異，可能是由于CKD患者接受他汀治療后影響結果所致。

本研究具有一定的局限性：①證實升高的維生素K2、IL-6和CAC之間的關聯，但未確定因果關系；②入選患者為住院患者，研究可能存在選擇性偏差；③由于時間限制，本研究無長期隨訪資料，無法判斷預后；④樣本量較小，存在一定程度的偏倚。未來研究可通過擴大樣本量、延長隨訪時間等進一步評估維生素K2、IL-6和CKD患者CAC及預后的相關性，并探討CKD患者是否需要常規補充維生素K2等臨床問題。

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