伴BCR/ABL e13a3轉錄本陽性慢性粒細胞白血病患兒急變嗜堿性粒細胞白血病1例病例報告

鄭方圓 王 淼 黃志卓 王 毓 劉玉鵬 張樂萍

1 病例資料

男,漢族,13歲,因“發熱5 d”于2021年12月就診于中國醫科大學附屬盛京醫院。圖1為患兒臨床信息時間軸。

圖1 患兒臨床信息時間軸

患兒5 d前出現發熱,體溫38.9℃,伴流涕,口服頭孢類抗生素發熱無緩解。個人史、既往史和家族史均無異常。結合查體、輔助檢查(圖1)診斷為慢性粒細胞白血病慢性期(CML-CP)。予氟馬替尼600 mg·d-1規律口服,偶有全身蕁麻疹。治療5個月達完全血液學反應,復查BCR/ABL e13a3IS融合基因定量明顯降低。

患兒治療11個月時無癥狀定期復查,外周血涂片、免疫分型檢測異常,BCR/ABL e13a3IS融合基因定量升高(80.3%),ABL激酶區突變檢測G250E突變陽性。診斷為CML急變期(CML-BP),予高三尖杉酯堿+達沙替尼誘導化療。

考慮患兒在急變后化療中出現顏面部及雙下肢水腫等不耐受表現,暫?；?并轉入北京大學人民醫院兒科(我院)。入我院時查體肝肋下4 cm,脾肋下約10 cm,余未見異常。輔助檢查:WBC 11.5×109·L-1,嗜堿性粒細胞2.53×109·L-1,Hb 95 g·L-1,PLT 19×109·L-1;外周血WBC分類示原始細胞4%,單核細胞10%,嗜酸性粒細胞3%,嗜堿性粒細胞22%,早幼粒細胞8%,中幼粒細胞8%,晚幼粒細胞2%。骨髓形態學示原始細胞20.5%,早幼粒細胞3.5%,中幼粒細胞6%,晚幼粒細胞3%,中幼嗜堿性粒細胞0.5%,晚幼嗜堿性粒細胞0.5%,桿狀嗜堿性粒細胞細胞5%,分葉嗜堿性粒細胞14%(圖2)。骨髓免疫分型示淋巴細胞占8.11%,主要為成熟T淋巴細胞;髓細胞占34.16%,為成熟粒細胞。R5占44.56%,表達CD33、CD56、CD13、CD11b、CD15dim、CD123、CD11c、CXCR4、CD9、CD203c,部分表達CD25、CD7,少數細胞表達CD117,為異常嗜堿性粒細胞;CD34+幼稚細胞占7.38%,表達CD34、CD56、CD33、CD9,部分細胞表達CD10、TdT,為異常幼稚髓細胞,考慮嗜堿性粒細胞白血病(BL)可能。

圖2 患兒骨髓象(瑞氏染色,油鏡,×100)

結合患兒病初診斷CML-CP,目前診斷為CML-BL。予奧雷巴替尼靶向治療,并予VP[地塞米松10 mg·d-1(或等劑量換算成潑尼松)×14+長春地辛4.5 mg qw×2]再誘導化療,期間未出現腫瘤溶解等,出現Ⅳ度骨髓抑制,對癥處理后好轉?；煹?5天外周血WBC分類示原始細胞5%,復查骨髓穿刺,骨髓形態學示骨髓增生Ⅰ級,原始細胞12.5%,早幼粒細胞11.5%,中幼粒細胞15%,晚幼粒細胞2.5%,分葉嗜堿性粒細胞4.5%。免疫殘留和BCR/ABL e13a3IS融合基因定量提示未達完全緩解。繼續予奧雷巴替尼靶向抗腫瘤,同時加用阿扎胞苷+維奈克拉,化療過程順利,期間出現膽紅素代謝紊亂(總膽紅素最高128.7 μmol·L-1,直接膽紅素9.9 μmol·L-1),對癥處理后好轉?；熃Y束后復查骨髓穿刺,形態學骨髓增生Ⅲ級,原始細胞1%,免疫殘留可見0.26%異常表型原始細胞,BCR/ABL e13a3IS融合基因定量6.8%。

隨訪至2023年1月,患兒骨髓為完全緩解狀態,目前繼續口服奧雷巴替尼(30 mg,qod),擬行異基因造血干細胞移植治療。

2 討論

CML患者的BCR/ABL融合基因中,>95%的轉錄本類型是e13a2和e14a2[1]。e13a3為罕見轉錄本,成人CML中e13a3陽性率為0.1%～0.9%[2-5]。多項研究顯示[2, 4, 6-9],在伴有e13a3的成人CML中,患者的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療反應、預后與典型轉錄本相似,甚至好于典型轉錄本?？赡芘ce13a3轉錄本因缺失SH3結構域有關,可減少對STAT5信號通路的激活,從而弱化對白血病細胞的增殖刺激。e13a3轉錄本在兒童CML中比例及預后意義尚無相關報道。本文患兒初始治療選擇氟馬替尼,在治療后基因水平3個月達早期分子學反應。雖然治療效果可,但在治療過程中出現CML-BL急變,且出現G250E突變,e13a3轉錄本與發生突變及急變之間是否存在相關性尚不明確。

BL為罕見的血液系統惡性腫瘤[10],2016年WHO髓系腫瘤新分類中尚未明確繼發性BL的診斷標準,目前國內外文獻多為小樣本數據或個案報道,且報道多繼發于CML[11]。BL在形態學上表現為可辨認的嗜堿性粒細胞中含特異性胞質顆粒,瑞-吉染色時為暗紫色嗜堿顆粒,甲苯胺藍染色時為紅色顆粒。原始嗜堿性粒細胞形態學定義為含異染顆粒的原始細胞。流式細胞術檢測的特點為:表達CD123、CD11b、CD203c、CD13和CD33,還可表達CD22、CD34和DR,但CD117常弱陽性或陰性[10,12]。本文患兒外周血嗜堿性粒細胞絕對值升高,同時骨髓流式結果顯示有核細胞中異常嗜堿性粒細胞比例>40%,并且形態學可見嗜堿性粒細胞惡性克隆證據,故診斷為CML-BL。

CML-BL治療方案尚不統一,在僅有的成人急性嗜堿性粒細胞白血病(ABL)以及CML-BL個案報道中,目前多按照AML的化療方案,但研究認為CML-BL治療效果不佳、病死率高[13-15]。維奈克拉是一種口服的Bcl-2選擇性抑制劑,為Bcl-2蛋白家族成員的類似物,通過直接與Bcl-2蛋白結合,促進內在凋亡途徑活化導致細胞死亡。體外實驗表明,維奈克拉聯合阿扎胞苷在AML細胞的增殖中表現出協同抑制作用。兩者的聯合應用為難治性AML提供了更多的治療選擇[16]。奧雷巴替尼是新一代BCR/ABL融合基因的TKI,可抑制BCR/ABL激酶和多種與腫瘤相關的激酶(包括KIT、FLT3、PDGFR和FGFR1等)發揮抗腫瘤功能。其對BCR/ABL野生型及耐藥突變(如T315I、E255K/V、G250E、Y253H等)細胞都有較強活性[17]。本文患兒應用傳統髓系方案、淋系方案聯合靶向藥治療,均未緩解,后改為重靶向藥輕化療藥的奧雷巴替尼聯合維奈克拉、阿扎胞苷治療,達到完全緩解,未出現明顯不良反應,該治療方案有望成為挽救性治療的可行選擇之一。