3 例Neurothekeoma 病的臨床病理學分析

趙娜，薛金慧，和瑩瑩，孔欣，張全武

（鄭州大學附屬鄭州中心醫院病理科，河南 鄭州 450007）

Neurothekoma（NTK）（神經膠質瘤）是一種較為罕見的良性軟組織腫瘤，好發于皮膚淺表部位，多見于女性頭頸部。1969 年，HarKin 和Reed 首次報告此類腫瘤，發現其形態特征與神經鞘粘液瘤（Nerve sheath myxoma）相似，簡單地將其與外周神經鞘起源的腫瘤歸為同一譜系[1]。近年來大量研究發現，NTK 并非起源于施萬細胞，而是起源于纖維組織細胞[3-6]。目前，國內罕見報道該類病例，為提高對NTK 的認知，本研究回顧了3 例NTK 的臨床表現，并對其組織學形態和免疫表型進行分析性研究，同時結合相關文獻復習，系統總結了NTK 臨床病理學特征。

1 資料和方法

1.1 病例采集 收集鄭州市中心醫院病理科2017年01 月 至2019 年05 月診斷的3 例NTK，其中2 例為本院手術病例，1 例會診病例。確診報告由兩位資深副主任醫師及一位主任醫師討論完成。本院病例的臨床資料來源于患者初次住院病例及患者自述、會診病例由初診單位的病理醫師提供。電話隨訪，隨訪周期分別為6 個月、8 個月、1 年。

1.2 方法

1.2.1 HE 染色 標本經4% 中性甲醛固定、常規脫水、石蠟包埋以及4 μm 連續切片，常規染色，操作詳見試劑說明書。

1.2.2 免疫組化 組織蠟塊常規切片，對其分別進行常規HE 染色和S-100、上皮細胞膜抗原（EMA）、SOX10、CD10、CD34、MiTF、SMA、Desmin、CD163、Melan-A、CD68 和Ki-67（MIB1）免疫組織化學標記。實驗所用抗體均購自福州邁新生物技術開發有限公司，二抗購自Roche 公司，免疫組化染色采用RocheBenchmark XT 全自動免疫組化染色儀進行，所有操作嚴格遵守說明書及儀器操作規程進行，設置陰陽性對照。

1.2.3 免疫組織化學判讀標準 腫瘤細胞陽性率≥1/20，陽性；腫瘤細胞陽性率＜1/20，陰性。CD10 著色定位于細胞膜，CD68 著色定位于細胞質，MiTF、S-100 及SOX10 著色定位于細胞核，有時可見細胞核及質雙部位著色，Ki67 著色定位于細胞核。

2 結果

2.1 臨床表現 3 例NTK 均為女性患者，年齡分別為28 歲、33 歲、46 歲，病史從1 年至20 年不等。腫瘤發生部位分別為頭頂部、鼻翼及右大腿中段前外側皮膚，臨床表現為無痛性結節或斑塊，生長緩慢，均有輕微觸痛，1 例臨床疑為惡性腫瘤，1 例經原單位病理診斷為叢狀纖維組織細胞瘤。3 例NTK 患者均采用局部手術切除，術后均未見復發。

2.2 病理學檢查 肉眼觀：NTK 多表現為皮下硬結，略高出皮面，呈肉色或褐色（圖1），質韌，界欠清。NTK 最大徑分別為1 cm、1.3 cm、2.5 cm。組織學低倍鏡觀（HE×100）：腫瘤細胞均位于真皮層，NTK 呈多結節狀（圖2）、呈叢狀（圖3）或束狀（圖4），結節狀結構纖維膠原分割比較明顯，束狀排列缺乏明顯的纖維膠原分割并且完全沒有粘液樣基質，叢狀排列結構粘液樣基質背景比較明顯。高倍鏡下觀（HE×400）：NTK 細胞呈梭形或上皮樣形態，胞漿豐富嗜酸性，細胞核呈圓形或橢圓形，有些細胞可見到雙核，核仁明顯。

圖2、3、4 均為NTK 低倍鏡觀（HE×100），圖1 NTK 的肉眼觀，圖2 排列成結節狀，圖3 排列成叢狀，其內可見粘液樣基質，圖4 排列成束狀；圖5、6、7、均為NTK 的高倍鏡觀（HE×400）：圖5 細胞密度呈中等量，大部分以上皮樣細胞為主，細胞胞漿豐富、嗜伊紅色，胞核呈圓形或卵圓形，可見核仁，其內可見散在分布的梭形細胞；圖6 細胞密度為少量，上皮樣細胞與梭形細胞相當，其背景為粘液樣基質，細胞胞漿豐富透明變，有些細胞核呈卵圓形，核仁可見，有些細胞核呈梭形

2.3 免疫組織化學結果 3 例NTK 均表達MiTF、CD10（圖7、8）及CD68（圖11），2 例表達CD163；均不表達S-100 蛋白（圖9），上皮細胞膜抗原（EMA）、SOX10、CD34、Desmin、SMA 及Melan-A 均為陰性，Ki-67（圖10）表達較低，約5%。

圖7 細胞密度高，主要是上皮樣細胞，胞漿豐富嗜酸性，細胞核為圓形或卵圓形，可見雙核，核仁明顯。NTK 免疫組織化學檢測結果Envision 法低倍放大；圖8 示MiTF 陽性表達，圖9 示CD10 陽性表達，圖10 示S-100 陰性表達，圖11 示CD68 陽性表達，圖12 示Ki-67 表達指數約5%+

3 討論

3.1 NTK 的命名1980 年，Gallager 和Helwig 首次報道NTK，電子顯微鏡觀察，這種腫瘤細胞具有與施萬細胞相似的梭形細胞形態，被基底膜樣物質所圍繞，未見膠原纖維細絲和黑素體。故命名為“Neurothekeoma”，這個名詞中Neuro 代表神經，theke 代表希臘語，sheath 代表鞘[2]。在1986 年，Rosati 等人發現Neurothekeoma 是曾經報道的神經鞘粘液瘤的一種細胞亞型[7]。1990 年，Barnhill 和Mihm 報道了Neurothekeoma，其組織學形態與神經鞘粘液瘤相似然而免疫表型S100 是陰性，這一點與曾經報道的神經鞘粘液瘤在免疫表型上是不一致的，故Barnhill 和Mihm 認為Neurothekeoma 代表神經鞘粘液瘤的一個特殊亞型，然而在1991 年Barnhill 和Mihm 又認為Neurothekeoma 可能是一個獨立的病種[8-9]。2005 年，Fetsch 等人報道了一系列神經鞘起源的粘液瘤。依據神經鞘粘液瘤的不同部位的發生率及免疫組化表型展示了神經鞘粘液瘤比Neurothekeoma 的復發率高[10]。在2007 年，由Fetsch.etal、HornICk 和Fletcher 分別發表的2大病例研究，表明Neurothekeoma 不具有神經鞘粘液瘤的分化特征，而是具有纖維組織細胞的分化特征，進而將其從神經鞘粘液瘤中分離出來，同時概括總結了Neurothekeoma 免疫組化特征[11-13]。

3.2 NTK 的臨床表現NTK 國內鮮有報道，截至目前國外大量的研究發現[11-12]，該病好發于女性，約占66%，發病年齡較為廣泛，具體為20 個月至85歲，平均年齡分別為25 歲（女）和21 歲（男）；可發生于頭部、頸部、肩部、四肢、手、軀干、臀部、足、腹股溝，其中頭、頸、肩、四肢較為多見。病程長短不一，短則2 周左右，長則可達10 年，多數在1 年之內?；颊叨嘁詿o痛性結節就診，可有觸痛感，直徑約2 cm，其形態不典型，易被誤診為各種良惡性腫瘤。本組3 例NTK 均為女性，患者平均年齡約為35.7 歲，有別于其他文獻報道，究其原因可能與該研究樣本量不足有關，仍需大量數據的收集和進一步的研究。

3.3 NTK 的病理學特征NTK 多為位于真皮層小葉性病變，界尚清，偶可見浸潤性邊界。低倍鏡下呈多個小結節、束、叢和條索狀生長方式，結節間致密的玻璃樣變膠原纖維形成特有的間隔。結節內可存在不同程度的粘液樣基質填充現象，有研究依據其含量的多少將其分為粘液型、混合型和富于細胞型[2]，細胞呈上皮樣或梭形結構，其胞質呈嗜淡伊紅色，細胞核圓形或卵圓形，可見核仁。此外，研究發現NTK 偶呈現一些不典型的形態特征，例如神經侵犯、膠原蛋白侵犯、出現多核巨細胞、出血、腫瘤細胞周圍可見淋巴細胞環繞、軟骨樣基質和細胞空泡化，但似乎并不影響NTK 的生物學行為[14]。

3.4 NTK 免疫組化及基因起源NTK 瘤細胞可不同程度地表達波形蛋白、CD34、NKI-C3、PGP9.5、CD10、MiTF（81%～100%）、CD68（50%）、α-SMA（57%）[14]，不表達S-100、GFAP、Melan-A 和HMB45等標記物。PGP9.5 敏感性較高，但缺乏特異性，臨床應用較少。NKI-C3 過去一直被用于惡性黑色素瘤的輔助性診斷標記，但后續研究發現其在NTK和纖維組織細胞性腫瘤中也有陽性表達[15]，MiTF在NTK、腱鞘巨細胞瘤和骨巨細胞瘤等可存在陽性表達[16]，CD10 亦是如此。因此，NKI-C3、MiTF 和CD10 獨立應用于NTK 的診斷尚有不足，但研究表明三者的聯合使用能在一定程度上有助于NTK 的診斷及鑒別診斷[2]。本研究中3 例α-SMA 陰性，CD10、MiTF 均陽性，由于NKI-C3 抗體缺乏，故未被應用。

NTK 基因表達：在分子水平，NTK 存在皮質激素(DPT)、金屬蛋白酶12 (ADAM12)、基質金屬蛋白酶1(MMP1)和骨膜蛋白(POSTN)基因的上調，與纖維組織細胞瘤存在共同之處，這或許是將NTK 分類為纖維組織細胞瘤的原因[14]。

3.5 NTK 的鑒別診斷NTK 與淺表性血管粘液瘤、黑色素瘤、纖維組織細胞瘤、神經鞘粘液瘤的鑒別，詳見表1。

表1 NTK 與神經鞘粘液瘤、黑色素瘤、纖維組織細胞瘤等的鑒別診斷

淺表性血管粘液瘤：好發于成年人，平均年齡約40 歲，腫瘤細胞周界不清，呈局限性的小葉狀或結節狀，其內細胞由短梭形或星狀纖維母細胞組成，AB 染色陽性，可被透明質酸酶溶解，同時可見薄壁、狹長的血管，間質炎癥細胞以中性粒細胞為主，免疫組化主要表達actions 和CD34。

色素痣：包括惡性黑色素瘤及Spitz 痣，其內可見大量上皮樣細胞及梭形細胞，胞漿嗜酸性，細胞核有輕度異型，免疫組化常表達MiTF、NKI-C3，但同時表達HMB45、S-100 及Melan-A。

顆粒細胞瘤：多見于40～70 歲的女性患者，腫瘤細胞主要由圓形或多邊形的細胞構成，并排列成巢狀、片狀或寬帶狀，胞漿嗜酸性，可見細胞核，但核仁少見，腫瘤細胞缺乏梭形細胞的形態，免疫組化表達S-100、SOX-10，部分腫瘤細胞可表達MiTF、TFE3、CR、α-inhibin，但不表達CD68、CD10、NKI-C3。

纖維組織細胞性腫瘤：尤其是上皮樣纖維組織細胞瘤及叢狀纖維組織細胞瘤，在組織學、免疫標記及基因起源等方面與NTK 相近，但纖維組織細胞瘤粘液樣基質不明顯及缺乏細胞核的多形性，其內梭形細胞常表達α-SMA，不表達MiTF、CD34。

神經鞘粘液瘤：臨床表現及組織學形態與NTK 極為相似，曾一度誤診為S-100 陰性的神經鞘粘液瘤，二者的鑒別診斷常需借助免疫組化及電子顯微鏡技術。神經鞘粘液瘤S-100 陽性而NKI-C3 陰性，NTK S-100 陰性NKI-C3 陽性；神經鞘粘液瘤在電子顯微鏡下證實是施萬細胞來源，NTK 證實與纖維組織細胞具有同源性。神經鞘粘液瘤的復發率約50%，NTK 復發率僅為8%[5]。

上皮樣肉瘤：當NTK 出現異型性或肉芽腫結構及遠端受累時，要與上皮樣肉瘤進行鑒別，組織學上上皮樣肉瘤可見壞死，免疫表型CK 陽性而NIK-C3 陰性。

綜上所述，國內NTK 診斷病例比國外罕見，其原因可能有以下兩點：首先該腫瘤為良性腫瘤，臨床治療路徑簡單，易于操作，多數患者很可能在無病理科室或不完善的基層醫院進行治療，導致病例漏診；其次該腫瘤在組織學上可變程度大，僅依據形態學診斷尚有困難，免疫組化或分子檢測因條件限制而未能普及，同時又較為少見，導致對該病的診斷意識不足。

3.6 治療與預后 NTK 直徑大多約1 cm 左右，且生物組織學行為相對單一，鮮有細胞異型性，極少延伸到周圍的脂肪或骨骼肌，即便發現NTK 存在不典型特征，亦與其生物學無明顯關系，故治療多為外科手術切除，一般要求清晰的鏡下邊界和肉眼切緣凈即可，對切除邊緣并無統一標準。