潛變量增長混合模型在慢性心衰患者生理癥狀變化軌跡研究中的應用*

丁鳳琴 田 晶 孟冰霞 韓琳艾 李 靚 韓清華△ 張巖波,3△

【提 要】 目的 分析慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)患者報告結局(patient-reported outcomes,PRO)縱向隨訪數據,探索不同潛在亞類及個體發展軌跡。方法 納入2017年5月-2019年6月山西三所三甲醫院的286例CHF患者,選取患者住院時、出院后6、12、18、24月的CHF-PRO數據,對患者的生理領域及軀體狀況、食欲睡眠和身體獨立三個維度擬合潛變量增長混合模型,識別異質性亞類及個體軌跡變化規律。結果 生理領域和各維度變化軌跡存在差異。生理領域中3類二次函數模型最優,第一潛在亞類隨時間先下降后上升,第二、三潛在亞類隨時間先上升后趨于平穩。軀體癥狀維度中3類非定義曲線模型最優,3個潛在亞類都是先上升后趨于平穩。食欲睡眠維度2類二次函數模型最優,第一、二潛在亞類隨時間先上升,之后第二潛在亞類出現下降趨勢。身體獨立維度2個潛在亞類整體好轉,最后均趨于平穩。結論 患者出院后CHF-PRO的生理領域及各維度水平變化存在不同亞類及個體發展軌跡,對患者給予針對性干預措施具有重要作用。

慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是由心臟供血功能障礙引起的復雜臨床綜合征[1],其患病率不斷上升,具有不良的預后結局,嚴重威脅人們的生存質量[2]?；颊邎蟾娼Y局(patient-reported outcomes,PRO)提倡以病人為中心,通過量表的方式評估患者的生活質量[3],對臨床實踐和預后效果評估具有重要作用[4-5]。傳統的增長模型假設總體發展趨勢具有同質性,其探究個體之間的發展趨勢,沒有考慮群體異質性特征。而潛變量增長混合模型(latent growth mixture modeling,LGMM),不僅能識別個體隨時間的變化趨勢,也能識別不同潛在亞類的差異。因此,本研究采用LGMM探索CHF患者PRO的生理領域及各維度得分動態發展軌跡,識別不同特征的潛在亞類,并描述個體隨時間變化趨勢。

資料與方法

1.數據來源

本研究數據來源于慢性心力衰竭前瞻性隊列和預測預后研究(注冊號:ChiCTR2100043337)臨床試驗項目。嚴格按照納入排除標準選擇山西醫科大學第一醫院、山西省心血管病醫院和山西白求恩醫院三所三甲醫院2017年5月-2019年6月明確診斷為CHF患者進行研究,分別在患者住院時、出院后6、12、18、24月進行隨訪。

本研究納入標準:年齡≥18歲;按照心力衰竭指南[1]明確診斷為CHF;自愿參加并簽署知情同意書;能正確應答并獨立或在調查者的幫助下完成填寫調查問卷;隨訪時間大于2年的患者。排除標準:近2個月發生急性心血管事件;并發精神疾病及其他危及生命的疾病;拒絕參加本研究項目的患者。最終納入數據分析的研究對象總計286人。本研究經山西醫科大學倫理委員會批準。

2.測量工具

采用本課題組自主研發的《慢性心力衰竭患者報告結局》量表(以下簡稱 CHF-PRO量表)評估患者生命質量。CHF-PRO量表共計4個領域,12個維度,57個條目,每個條目分值為1～5分,量表條目得分采用Likert 5級評分法,得分越高,說明患者生活質量越高。CHF-PRO量表經驗證具有良好的信度、效度和可行性[6]。

3.研究方法

本研究采用Mplus 8.3軟件構建LGMM,描述CHF-PRO的生理領域以及各維度發展軌跡。LGMM是在潛變量增長曲線模型(latent growth curve modeling,LGCM)基礎上引入分類潛變量,不僅描述個體發展軌跡,也可以考察其異質性。采用最大期望(expectation-maximization,EM)算法估計模型參數和后驗概率[7]。

模型表達式:

(1)

αik=μαk+ξαik

(2)

βik=μβk+ξβik

(3)

假設樣本量為N,i=1,2,…,N為樣本中的個體,t=0,1,…,T為重復測量的時間點,Y[t]i表示個體i的T次重復測量值向量;c為類別潛變量,表示不可觀測的亞類,共包含k個類別;p為類別概率,p(ci=k)表示個體i屬于第k類的概率,取值為0

模型設定:采用探索性分析思路,根據模型擬合結果選擇潛在亞類數,當亞類數c=1時,LGMM模型簡化為LGCM模型。Α0、Α1分別表示具體發展軌跡,考慮到模型解釋性,Α0一般設為A0=(1,…,1)固定向量,Α1捕獲軌跡的變化,在線性增長模型斜率載荷設定為等距,也允許自由估計,不同的設定表示不同的時間效應或發展軌跡,在非定義曲線中,用未指定的因子載荷對模型進行限制,將斜率因子在第二時點測量之后的因子載荷設定為自由估計,允許隨著測量時間的變化形式可以得到一個最佳模型的估計。

模型評價:常用的評價指標為LL、AIC、BIC、aBIC、Entropy、LMR(lo-mendell-rubin)檢驗和BLRT(bootstrapped likelihood ratio test)檢驗。LL、AIC、BIC和aBIC越小模型擬合效果越好。Entropy值表示模型能夠將個體歸為相應類別的精確度,取值在0～1之間,熵值為0.40、0.60和0.80,分別代表低、中、高精確度分類,越接近1表示模型分類越準確[8]。LMR和BLRT檢驗比較含k類的模型與k-1類模型擬合情況,若P<0.05,則提示含k類的模型更優,否則含k-1類模型擬合較優[9]。一般要求類別個體占比不小于5%[10]。

結 果

本研究假定心衰患者群存在2、3、4個潛在亞類,對CHF-PRO的生理領域及各維度分別擬合線性、二次函數型和非定義曲線類型的LGMM。

1.生理領域模型擬合結果

LGMM模型中,線性擬合結果表明,4個潛在亞類的LL、AIC、BIC、aBIC值均低于2類和3類,但LMR指標無統計學意義。3個潛在亞類模型分類結果有意義,Entropy值較高,因此3個潛在亞類模型為線性擬合最優模型;二次函數擬合結果表明,3個潛在亞類模型為最優模型,模型的LMR、BLRT都有統計學意義,且Entropy較高;非定義曲線擬合結果表明,2、3、4亞類的LMR都無統計學意義。綜合比較,生理領域中3類潛在亞類二次函數模型為最優模型。擬合結果見表1。

表1 CHF-PRO生理領域水平潛變量增長混合模型擬合結果

2.各維度模型擬合結果

綜合比較,CHF-PRO生理領域軀體癥狀維度的3個潛在亞類的非定義曲線模型最優,食欲睡眠、身體獨立維度都是2個潛在亞類的二次函數模型最優。結果見表2。

表2 CHF-PRO生理領域各維度潛變量增長混合模型擬合結果

3.生理領域及各維度參數估計結果

參數估計結果見表3。生理領域最優模型的平均發展趨勢圖如圖1A所示,第一潛在亞類初始得分較低,呈先上升后下降又上升的趨勢;第二潛在亞類初始得分也較低,總體呈上升趨勢;第三潛在亞類初始得分較高總體也呈上升趨勢。類內個體初始值差異有統計學意義,變化率也有統計學意義。初始得分越高的個體,變化速度越慢。

圖1 最優模型的平均發展趨勢圖

表3 CHF-PRO生理領域及各維度潛變量增長混合模型參數估計

軀體癥狀維度最優模型的平均發展趨勢如圖1B所示。第一潛在亞類的初始得分較低,隨時間呈上升趨勢,上升速度較快;第二潛在亞類的初始得分較高,隨時間呈上升趨勢,上升速度較慢;第三潛在亞類初始得分高,隨時間呈上升趨勢,上升速度較慢。類內個體初始值差異有統計學意義,變化率無統計學意義。初始值高的個體變化速度慢。

食欲睡眠維度最優模型的平均發展趨勢如圖1C所示。第一潛在亞類總體呈上升趨勢,變化速度較慢;第二潛在亞類先上升后下降,變化速度快。類內個體初始值差異有統計學意義,變化率也有統計學意義。初始值高的個體變化速度慢。

身體獨立維度最優模型的平均發展趨勢如圖1D所示。第一潛在亞類初始得分較高,呈先上升后下降趨勢;第二潛在亞類初始得分較低,呈先下降后上升趨勢。類內個體初始值差異有統計學意義,變化率也有統計學意義。初始值較高的個體變化速度較慢。

討 論

隨著社會醫學模式的轉變,許多慢性病包括CHF的主要治療目標不再是單純的治愈或延長生命,而更加注重提高患者生命質量。已有研究表明,CHF患者生理領域如睡眠障礙和呼吸困難、食欲下降及身體獨立性較差與不良結局的發生有關,跟蹤監測患者生理領域及各維度生命質量的變化有重要意義[11-13]。課題組前期已應用傳統的潛變量增長模型進行相關領域的研究,但該模型只能研究個體變化軌跡[14]。LGMM模型的優點是在傳統增長模型的基礎上,將潛在類別引入到增長模型中,考慮群體異質性特征,進一步識別和預測縱向數據中潛在的或不可觀測的亞群,評估軌跡的差異。因此,本研究使用LGMM模型探索CHF-PRO的生理領域及各維度的異質性亞群及個體發展軌跡,為患者制定針對性的干預措施和患者自我管理提供理論依據。

本研究設定的是無條件增長混合模型,研究結果顯示生理領域水平和生理領域各維度有著不同的增長軌跡和潛在亞組,生理領域水平分為3個潛在亞類,變化軌跡隨著時間變化基本趨于穩定;軀體癥狀維度分為3個潛在亞類,一年之內變化速度較快,說明住院治療快速緩解了患者的不良癥狀;身體獨立分為2個潛在亞類,整體呈好轉狀態,一年內的變化趨勢與軀體癥狀和食欲睡眠不同,提示一年內更應該關注該維度;而食欲睡眠維度分為2個潛在亞類,第二類隨著時間的變化出現下降趨勢,提示在患者出院一年之后可以重點關注該維度?？傮w來說,在一年之內軌跡變化趨勢明顯,之后趨于平穩,這與以往的研究一致[15],因此更應該關注患者出院后一年內的病情變化。

本研究也有一定的局限性。由于收斂性差,LGMM模型部分參數采用跨類別定值估計,增長因子均值自由估計,且跨類別自由變化;增長因子方差和協方差自由估計,同時限定跨類別等同。但實際數據復雜,類別之間方差可能不相等,限定跨類別等同會影響估計結果[16]。有研究表明如果樣本量大,所有參數自由估計效果好[17]。本研究只對生理領域及各維度進行模型擬合,在未來研究會進一步從不同領域的不同維度進行研究,同時還會探討各個維度軌跡類別與預測變量之間的關系,識別各亞類的危險因素,進一步描述各亞類軌跡的特征。