惡性骨腫瘤術后的全新治療手段

文/馬小軍 馬一超，2 鄔江鵬（.上海市第一人民醫院 2.上海中醫藥大學） 編輯/一帆

骨肉瘤，通常發生在青少年群體。據報道，骨肉瘤已成為青少年腫瘤相關死亡的第二大原因。大多數患者死于肺轉移，全球年發病率為每百萬人1～3例。骨肉瘤的早期臨床體征不明顯，無自發性骨折或嚴重疼痛，這種疾病不容易診斷。因此，骨肉瘤會導致較大的骨缺損和活動受限，并可轉移到肺部。骨肉瘤的病因目前尚不清楚，迄今為止，骨腫瘤最常見的臨床治療方法包括化療、手術切除和放療。然而，骨肉瘤對放療不敏感，且容易發生化療耐藥性，手術往往也不能完全切除腫瘤，這便是術后復發和轉移的主要原因。不幸的是，骨肉瘤治療的進展在過去40年達到了平臺期。骨轉移是指腫瘤細胞遷移和黏附在骨上，因此干擾了骨形成和骨吸收的平衡，從而長期地損害骨骼正常功能。

隨著生物納米技術的發展，創新的治療方案已經被設計用于骨腫瘤的治療。傳統的術后骨腫瘤治療方法是化療，然而大部分的化療藥物意味著全身性的副作用，如肝功能障礙、心臟毒性和骨髓抑制。目前可以通過生物材料進行補充或替代腫瘤治療方法的選擇性靶向傳遞所需的小分子藥物來避免這些副作用。常見的手段包括局部治療的3D 打印支架、含有納米/微粒的支架、水凝膠，以及用于全身治療的骨靶向納米材料等。

1.近些年，一系列用于腫瘤治療和骨修復的 3D 打印雙功能陶瓷支架已經被開發出來，光熱療法由于激光的集中照射區域，并且能夠在不損害其他器官或組織的情況下限制熱的深度穿透，因此適用于局部腫瘤治療。通過將3D打印支架與光熱療法這種新型的治療手段聯合，協助將近紅外（NIR）光轉化為局部熱能量從而破壞腫瘤組織。例如，一種用 Ca-P/聚多巴胺納米層修飾的 3D 打印支架，聚多巴胺納米顆?？蓪е聼岑煔⑺滥[瘤，同時該支架可持續釋放Ca和P以誘導股骨缺損再生；另一種3D 打印的Fe-CaSiO3支架具有 126 兆帕的高抗壓強度，滿足人體骨骼的承重應用要求，Fe納米粒子不僅可以通過局部表面等離子體共振提供光熱治療，還可促進過氧化氫（H2O2）分解產生活性氧增強腫瘤治療效果。

2.含納米/微粒的支架。納米/微粒復合支架通常是指無機-有機雜化支架。含有顆粒的雙功能復合支架是骨腫瘤治療的理想設計，其中MOFs結構是金屬有機骨架化合物（metal organic frameworks）的簡稱，是將無機金屬中心（金屬離子或金屬簇）與橋連的有機配體通過自組裝相互連接，形成的一類具有周期性網絡結構的晶態多孔材。例如，DU等開發了裝載d-精氨酸的金屬有機框架（MOF）納米顆粒，用以提高骨肉瘤的放射敏感性。d-精氨酸是l-精氨酸的一種代謝惰性對映體，可產生一氧化氮（NO），下調缺氧誘導因子-1（HIF-1α），緩解腫瘤缺氧，此外，MOF還能產生自由基來殺死腫瘤細胞。此類體系在治療骨腫瘤方面具有巨大的臨床轉化潛力。

▲ 圖一 3D打印構建骨修復復合支架。（A）生物3D打印機，配備高、低溫打印噴頭；（B）硬質墨水PCL打??；（C）軟質墨水GS打??；（D）一體化復合支架。

3.水凝膠是一種具有與細胞外基質相似性質的網狀物。高度的多孔結構，良好的生物相容性、生物降解性，以及負載生長因子的能力，使其成為良好的骨修復候選者。同時，水凝膠還可填充在切除腫瘤的區域，持續地釋放藥物進行局部腫瘤治療，減少靜脈或口服等全身給藥造成的系統損傷。研究人員構建了共摻雜釓（Gd）配合物和硫化鉬（MoS2）的N-丙烯酰甘氨酸酰胺（NAGA）/甲基丙烯酸明膠（Gel-MA）多功能水凝膠（GMNG）。NAGA和Gel-MA的結合使得GMNG具有優異的力學性能和可控的降解能力。MoS2能夠改善該水凝膠體系，使其具有優異的光熱殺傷腫瘤細胞和抑制細菌感染的能力。此外，基于Gd 配合物的磁共振成像（MRI）效應也可以被用于監測水凝膠的位置和降解情況。隨著GMNG水凝膠的降解，從水凝膠中逐漸釋放的Gd3+能夠在體內表現出成骨特性，以有效地促進新骨的形成。

▲ 圖二 3D打印的人工耳蝸等具體實例

4.全身治療的納米顆粒。近年來，各種納米顆粒已成為骨肉瘤治療中的有效藥物遞送系統。因為骨骼是由有機基質和無機礦物質在納米尺度上組裝而成，納米材料可以同化到骨骼微環境中以治愈病變骨骼。且由于骨內血流量低和血-骨髓屏障的存在，納米載藥平臺靶向遞送抗癌劑用于骨腫瘤治療顯示出巨大的優勢。對骨具有高親和力的骨改性劑可用于主動骨靶向，包括阿侖膦酸鹽、唑來膦酸、天冬氨酸等。例如，基于阿侖膦酸鹽錨定的聚多巴胺納米顆粒雜化鐵的多功能黑色素樣納米顆?？捎糜趷盒怨悄[瘤的骨靶向光熱和化學療法。

5.3D打印鈦合金指骨假體植入術實例。因手指骨腫瘤手術切除后手指骨大塊缺損，27歲的深圳市民吳先生在南方科技大學醫院接受了3D打印鈦合金指骨假體植入術。據吳先生介紹，9個多月前，他左手食指出現骨腫瘤，在其他醫院進行了手術切除。手術截除了左手食指的大部分骨段，當時醫生給他做了骨水泥臨時填充重建手術。術后，吳先生的左手食指不能屈伸活動，且逐漸向中指一側偏斜，同時出現了明顯的萎縮變細，比之前縮短了2厘米。CT檢查顯示，此前骨水泥臨時填充重建手術在術后發生了變化，吳先生的左手食指逐漸出現了明顯偏屈畸形。如何解決手指骨缺損的問題？吳先生了解到，傳統的手術是取患者自身髂骨或其他部位骨骼進行植入，但考慮到自己才27歲，取自身大塊的骨骼，這種術式可能影響自己以后的生活，他想尋找一種傷害更小的解決辦法。骨科醫學部創傷骨科和3D打印醫學部溝通后認真評估病情，決定制訂3D打印鈦合金指骨假體解決骨缺損問題的詳細手術方案。手術要把原來的骨水泥取出，用3D打印鈦合金指骨假體代替做生物體植入，歷時2小時，手術順利完成。通過支具的保護和適當的功能鍛煉，吳先生的手指有望獲得具有滿足日常生活需要的功能。重獲一個外觀正常、功能基本正常的手指，吳先生也重獲了自信。

綜上所述，隨著組織工程的不斷開發，多功能的復合生物材料對骨腫瘤的治療以及術后骨修復中表現良好，通過不同的降解時間，在治療早期抑制腫瘤生長，治療晚期促進骨修復。隨著局部給藥（3D打印支架、納米/微粒支架和水凝膠）和全身給藥（骨靶向納米顆粒）雙功能生物材料的發展，骨腫瘤患者的存活率具有很大的提高潛力。雙功能生物材料可能為未來的臨床骨腫瘤治療提供新的希望。