傳統meta分析中文獻質量評價工具的合理選擇

許 吉 鄧宏勇

上海中醫藥大學科技信息中心,201203上海

meta分析(meta-analysis)是對臨床原始研究的二次綜合分析與評價,是系統評價(systematic review, SR)中一種定量合并結果的方法,其結論質量不僅依賴于科學的meta分析操作流程,更依賴于原始研究本身的質量。多數meta分析以發表的原始研究文獻為數據來源,因此對納入的臨床研究文獻進行質量評價是其不可或缺的環節。臨床研究文獻質量包括內部真實性、臨床重要性、外部真實性、報告質量等方面,其中內部真實性反映的是研究方法學質量,即偏倚風險(risk of bias, RoB),是meta分析文獻質量評價的主要內容。本文重點討論系統評價中最普遍的情況,基于干預性臨床研究文獻的meta分析,即所謂傳統meta分析中偏倚風險評價的相關問題。

1 偏倚風險評價工具

偏倚(bias)又稱系統誤差(systematic error),是指研究結果與真實情況之間存在的系統性偏差[1]。偏倚風險即研究的設計、實施、測量、分析等方法學因素導致結果誤差的可能性,對偏倚風險進行評價,主要是判斷偏倚來源是否存在、偏倚的大小和方向等。偏倚風險評價工具采用定量評價量表(scale)或定性評價領域/條目/清單(domain/item/checklist)的形式,對臨床研究文獻的方法學質量進行評價,前者如Jadad量表,后者如Cochrane RoB評價工具等。偏倚風險評價相關研究最早可以追溯到1961年[2],目前國際上已經發布了上百種偏倚風險評價工具應用于不同的研究類型[3],其中部分較常用的工具見表1。

表1 傳統meta分析常用偏倚風險評價工具

1.1 隨機對照試驗

隨機對照試驗(randomized controlled trial, RCT)是干預性臨床試驗的“金標準”,也是傳統meta分析納入的主要研究類型。隨機對照試驗的偏倚風險評價工具較多,其中Cochrane協作網發布的偏倚風險評價工具應用最為廣泛。2008年,Cochrane協作網通過《Cochrane系統評價手冊》正式發布并推薦用于制作Cochrane系統評價的偏倚風險評價工具(RoB),2011年進行了更新[13]。RoB從選擇偏倚(隨機序列產生和分配隱藏)、實施偏倚(研究對象和干預實施者盲法)、檢測偏倚(結局測量評價者盲法)、失訪偏倚(不完整結局數據)、報告偏倚(選擇性報告)和其他偏倚6個領域,對RCT偏倚風險進行評價,得到定性結果(低風險、高風險和不清楚),并以“risk of bias graph”和“risk of bias summary”圖形式呈現。RoB相對于既往評價工具在科學性和實用性上有更好的表現,因此,即使是非Cochrane系統評價也多采用,從而成為了當前meta分析的文獻質量評價主流方法和工具。RoB的特點是克服了它之前評價工具項目不完整或過于復雜、量表評分權重不合理等問題,但同時也存在未明確區分RCT研究設計類型等不完善之處。為此,Cochrane方法學工作組對RoB進行了更新,于2016年推出了偏倚評價工具2.0版本(RoB2)。RoB2是一個領域評價式(domain-based evaluation)工具,其特點是涵蓋平行設計、交叉設計和整群設計,明確了RoB中一些容易造成混淆的概念,并調整了部分評價項目[14]。盡管RoB2在全面性和科學性上得到了提升,但其操作復雜性也相應提高,同時RoB2評價對象是結局而非單個研究,因此在實際應用中并不能完全取代RoB,而是形成了當前兩者共存的局面。

在RoB之前,Jadad量表曾經在包括meta分析等需要評價RCT文獻質量的應用場景中被廣泛使用,但因為存在評價內容不夠全面等問題,目前已較少使用。

1.2 非隨機干預性研究

出于倫理、外部真實性等原因,未采用隨機分組進行觀察的一類干預性研究,稱為非隨機干預性研究(non-randomised studies of the effects of interventions, NRSI),如對照試驗(controlled trials)、隊列研究(cohort study)和病例對照研究(case-control study)等,NRSI也是傳統meta分析重要的數據來源。紐卡斯爾-渥太華量表(the Newcastle-Ottawa scale,NOS)是評價隊列研究和病例對照研究最常用的工具,NOS充分考慮了非隨機分組觀察性研究的特點,以及不同設計間的共性和差異,從人群選擇性(selection)、組間可比性(comparability)、結局(outcome, 隊列研究)或暴露(exposure, 病例對照研究),3方面共8個條目進行半定量評價。2016年,Cochrane發布了其NRSI偏倚風險評價工具(ROBINS-I)。作為RoB工具家族成員,ROBINS-I和RoB2在評價思路和方法上有一定相似性,如設置7個評價領域,每個領域對應多個信號問題(signaling question),通過信號問題判斷偏倚風險等級[15]。ROBINS-I被Cochrane推薦為非隨機對照試驗系統評價和meta分析的RoB工具,普遍適用于對照試驗、隊列研究、病例對照研究等非隨機干預性研究。

除上述較明顯區分研究類型的評價工具外,還有一些工具適合多種研究類型,如Downs-Black清單可同時應用于RCT和NRSI,但其在評價效能、操作便利性和接受度等方面還存在差距。此外,牛津大學、JBI和美國國立衛生研究院等國際循證研究機構,也發布了系列偏倚風險評價工具,在一定范圍內得到使用。

2 常見誤用情況及分析

偏倚風險評價的重要性不言而喻,正確掌握使用合適的工具方法是進行科學評價的基礎。由于偏倚風險評價工具眾多,且操作簡繁不一,多數需要評價人員經過適當培訓和具備一定的專業知識。因此,在實際meta分析過程中,經常會在偏倚風險評價環節出現處理不當情況,以下結合案例進行分析。

2.1 未對納入文獻進行偏倚風險評價

案例1?！癙LoS ONE”(2009)報告了一項評估出生體質量與青少年和成人閑暇時間體育活動關系的隊列研究meta分析。該meta分析納入了13項隊列研究,主要是未發表數據,作者宣稱采用了一種“優于標準meta分析和系統性文獻評價的方法”,其方法學和結果部分均未報告偏倚風險評價的相關內容。

該案例沒有對納入的13項臨床研究進行偏倚風險評價,這一環節的缺失可能對meta分析的最終結果產生負面影響。隨著meta分析方法逐漸成熟和普及,近年發表的系統評價和meta分析文獻,缺失偏倚風險評價的情況相對少見。

2.2 采用不合理/不透明偏倚風險評價方法

案例2?！癢omen′s Health”(2007)報道了一項評估激素治療對絕經后婦女認知功能影響的meta分析,文章未描述偏倚風險評價方法,但結果表格中有隨機和盲法的內容,且將隨機區分為充分隨機化(A類)和隨機化不明確(B類)2種結果。

上述案例中,作者未詳細透明地描述所采用的偏倚風險評價方法,報告結果也較簡單,因此無法有效評估納入文獻質量。不合理使用偏倚風險評價方法的一種情形,是對評價對象使用不恰當的評價工具,如采用專為RCT類型設計的Cochrane RoB評價隊列研究或病例對照研究,或采用評價合并后證據體質量的GRADE工具評價文獻質量等;還有少數文獻混淆了報告規范和評價工具的區別,將臨床試驗報告規范CONSORT聲明用于臨床研究的質量評價。

2.3 錯誤使用偏倚風險評價方法

案例3?！讹L濕病年鑒》(Annals Of The Rheumatic Diseases)雜志2009年發表一篇meta分析,研究利妥昔單抗、阿巴西普和阿那金治療類風濕性關節炎期間導致嚴重感染的風險。文章在方法學部分聲明是按照Cochrane系統評價手冊完成meta分析,并采集了原始研究的方法學內容[單盲或雙盲、是否采用意向性分析(ITT)、完成隨訪人數],但沒有完整報告,也沒有進一步描述偏倚風險評價方法和結果的內容。

案例4。2022年發表在某刊的一篇meta分析,研究克霉唑陰道給藥制劑治療念珠菌性陰道病的療效、安全性和經濟性。該研究“方法學質量評價”描述“按照Cochrane系統評價員手冊(5.0版)對納入試驗進行方法學質量評價”,“評價條目包括:①隨機分配方法;②分配隱藏;③研究者/患者盲法;④結局測量者盲法;⑤結局數據的完整性;⑥選擇性報告結果;⑦其他偏倚來源,每條1分共7分?！睂Y果“所有文獻質量評分高于1分?！?/p>

Cochrane RoB是一個定性偏倚風險評價工具,包含6個評價條目,針對每個條目給出“高風險/低風險/不清楚”三者選一的評價結果,并以圖文形式進行結果呈現。案例3采集的信息不足以進行RoB評價,且沒有完整地報告結果;案例4未嚴格按照RoB評價方法進行操作,采用定量方式對評價結果進行打分,且以總分形式評價文獻質量。以上2種情況均是對RoB工具的誤用,無法充分發揮該工具的評價功用和效能。

綜上所述,傳統meta分析中文獻質量評價的重要性不可忽視,其首要任務是選擇合適的偏倚風險評價工具,同時必須嚴格執行評價標準和流程,確保評價結果的真實性和可靠性,為臨床實踐和決策提供有力的證據支持。