傳統meta分析統計模型的合理使用

張天嵩

上海市靜安區中醫醫院,200272 上海

meta分析(meta-analysis)可定量、科學地整合研究結果,在眾多學科領域已發揮了革命性的作用,有助于建立循證實踐和解決看似相互矛盾研究結果的問題,已成為循證醫學中證據整合的重要工具[1]。近年來,針對2個干預措施頭對頭比較傳統meta分析的統計模型,大量國外研究已更新了既往的觀點[2-4],雖然在我國已有學者對這些理念和方法進行了一定范圍的推廣[5-7],但仍未能很好地得到應用,系統評價員在實際工作中還存在方法學誤用問題。本文在結合國內外相關文獻基礎上,主要介紹傳統meta分析統計模型的新觀點和新認識,及其假設、結果解釋,探討合理選擇模型時應考慮的因素,以及如何合理選擇應用。

1 誤用實例

傳統meta分析合并數據最主要的統計模型是固定效應(fixed-effect,FE)模型和隨機效應(random-effects,RE)模型[8-9]。一般有2種誤用情形:

一是,在既往meta分析實踐中,一些研究者首先選用FE模型,然后針對效應量進行異質性檢驗,若異質性檢驗無統計學意義,則采用FE模型分析;若異質性檢驗有統計學意義,則轉為使用RE模型分析[8]。這種模型選擇思路在考科藍圖書館10余年前所載系統評價文獻中亦可見到,如:

Afixedeffectsmodelwasusedunlessstatisticallysignificantheterogeneityexistsbetweenthestudies,thereinarandomeffectsmodelwasemployed.Achi-squaretestwasusedtoassessheterogeneity(aPvalueof0.10willberegardedasstatisticallysignificant)[10];

Weusedafixed-effectmodelthroughoutthereviewexceptintheeventofsignificantheterogeneitybetweenthetrials(P<0.10),whenwechosetherandom-effectsmodel[11]。

二是,根據異質性檢驗結果選擇統計模型,這是當前國內醫學統計學和循證醫學等教材、國內期刊和國外低影響力期刊刊載文獻通用的模型選擇思路;甚至,10余年前某些國外高影響力期刊如JAMA等所刊載文獻亦根據異質性大小選擇模型。如:

ThevalueoftheI2statisticwasusedtoselecttheappropriatepoolingmethod:fixed-effectsmodelswereusedforI2lessthan50%andrandom-effectsmodelsforI2greaterthan50%[12]。

對納入的不同研究采用χ2檢驗(檢驗水準α=0.1),并聯合I2定量判定異質性大小。若P>0.10,I2<50%,表明各研究間具有同質性,采用FE模型分析;若P≤0.10,I2≥50%,表明各研究異質性較大,進一步通過亞組分析或敏感性分析確定異質性來源,在排除明顯臨床異質性的影響因素后,采用RE模型進行meta分析[13]。

2 誤用辨析

2.1 統計模型

傳統meta分析是典型的二步過程,基本原理是[14]:第一步,計算納入meta分析的每個研究的觀測效應量;第二步,通過對每個研究的觀測效應量進行加權(如倒方差法)取平均數來獲得總的合并干預效應,并進行相關統計推斷。

既往觀點中[9,15],FE模型假設納入meta分析的所有研究均有一個相同的干預效應(量級和方向均相同),不同研究的觀測效應量之間的差異均由抽樣誤差所示;而RE模型假設納入分析的研究間干預效應可以不同,觀測效應量不同是由于隨機誤差和真實干預效應不同。傳統meta分析的統計模型對于計算和解釋meta分析的結果非常重要,但由于FE和RE統計模型采用相似的公式計算統計量,有時可能得到相似的結果,以至于被誤認為2個模型可以相互替換使用。但實際,不同的模型基于不同的假設,并且提供不同的參數估計值。

新近的觀點[2-4],根據研究目的和假設等將meta分析統計模型拓展為3個:共同效應(common-effect,CE)模型、FE模型和RE模型,請注意此處的固定效應模型與傳統的“固定效應(fixed-effect)模型”的英文表達方式不同,這些模型在當前流行的統計學軟件中得以實現,如Stata官方meta分析模塊、R軟件metafor包等。假設納入分析的第i(i=1,2,…,k)個研究的觀測效應量為yi,其相應方差為νi,真實效應量為θi,研究間異質性方差為τ2;描述第i個研究的抽樣誤差的隨機變量為εi,描述研究間異質性的隨機變量為δi,合并效應量為θ,則3個模型的表達、假設、效應量估計及解釋、異質性、一致性等比較如表1所示。

可以發現,CE模型和FE模型雖然各自的特定假設不同,但效應量估計計算公式相同,因此結果亦要相同。請注意,對于效應模型的相關術語目前尚未完全統一,在不同國外文獻、專著和統計軟件中可見有不同的名稱,如CE模型也稱為相等效應(equal-effect)模型、fixed-effect模型(effect是單數形式)等;FE模型也稱為獨立效應模型,如在R軟件meta包中將common effect模型和fixed effect模型互稱,在解釋分析結果時應當注意不要混淆。

2.2 異質性

從上述2種模型誤用情形中可以發現,它們都涉及“異質性”這一重要概念。所謂異質性[14]是指系統評價/meta分析中研究間變異性,一般可分為臨床異質性(研究對象、干預措施、測量結局等方面的變異性)、方法學異質性(研究設計、測量工具、風險偏倚等方面的變異性)、統計學異質性(不同研究間干預效應方面的變異性)等。請注意,在meta分析相關文獻中使用異質性檢驗結果中的“異質性”通常是指統計學異質性。雖然臨床異質性和方法學異質性可以導致統計學異性,但從邏輯上講,統計學異質性有無顯著性并不能完全代表或反映出有無臨床異質性和方法學異質性;且當前針對統計學異質性檢驗方法的統計效能都比較低,異質性檢驗結果無顯著性并不能說明即是真的無異質性。因此,如果僅以異質性檢驗結果來選擇則可能導致模型選擇錯誤。而在實踐中,一般應當基于抽樣框架選擇統計模型,因此在選擇模型時應該關注納入meta分析中的研究是如何抽樣的,而不是基于異質性檢驗的統計學結果。

2.3 實例辨析

本節采用1篇評估抗抑郁藥治療癌癥伴有抑郁癥患者療效的系統評價[16]為例探討模型合理選擇的思路。該研究共納入14篇文獻含1 363名患者,以有效性為研究目的的研究共有7個,有1個是3臂研究(即圖1中的“Musselman 2006”研究),作者在提取數據時,將該研究中2個抗抑郁藥“共享”安慰劑組(安慰劑組樣本量平均分成2組、測量指標均數和標準差不變),分為2個抗抑郁藥與安慰劑對照的“研究”;干預措施為抗抑郁藥劑,對照干預為安慰劑,根據抗抑郁藥不同分為選擇性血清素再吸收抑制劑、三環類抗抑郁藥、其他抗抑郁藥等3個亞組;測量指標為HAM-D、MADRS等連續型數據,因此標化均數差(standardized mean difference,SMD)為效應量;作者因考慮到異質性而事先設定使用RE模型合并數據,并根據抗抑郁藥種類不同進行亞組分析,結果如圖1所示。本文使用R軟件(ver 4.2.1)中的meta擴展包(ver 6.2-1)對圖1中的數據重新分析,仍選擇SMD為效應量,但分別擬合CE和RE模型,輸出森林圖為RveMan5格式。圖2。

圖2 R軟件meta包繪制的森林圖

根據meta分析效應模型的假設,似乎應將RE作為首選模型為宜,因為它允許不同研究間的效應量可以相同或不同。如,“SSRIs vs 安慰劑”亞組共有5個研究,異質性檢驗結果提示可能存在輕度異性,根據作者事先制定的模型選擇策略可以首先考慮使用RE模型,所得合并效應量點估計為-0.40(-0.79,-0.01)。而“TCAs vs 安慰劑”亞組只含有1個研究、“其他抗抑郁藥 vs 安慰劑”亞組只含有2個研究,如果選用RE模型可能會存在問題。從圖2中可以看出,R軟件meta包對只有1個研究的“TCAs vs 安慰劑”亞組不進行數據合并;對含有2個研究的“其他抗抑郁藥 vs 安慰劑”亞組,CE模型和RE模型合并數據的結果方向不同,CE模型為陽性結果,合并SMD點估計及95%CI為-0.55(-0.81,-0.30),而RE模型為陰性結果,合并SMD點估計及95%CI為-1.01(-2.44,0.41),提示我們在進行系統評價或meta分析時,應重視效應模型的合理使用。

3 正確策略

本節中,選取國外高影響力期刊或考科藍圖書館刊載的文獻,作為正確使用效應模型策略的實例參考。引文中的FE模型為既往效應模型分類術語,與新分類中的CE模型相同。

一是,根據模型假設合理選擇,因研究對象和方法不同而假設研究間效應不同來選擇RE模型。如:Weusedarandom-effectsmodelforallanalyses,asweexpectedvariationineffectsduetodifferencesinstudypopulationsandmethods[17]?；蛘J為每個研究在研究對象、干預措施和測量結局定義等方面相似而采用FE模型。如:Modelswereadjustedfortrialasafixedeffectbecausethemethodsusedfortheprospectivemeta-analysismeantall5trialswereverysimilarwithrespecttotheirincludedparticipants,interventions,andoutcomedefinitions[18]。

二是,基于方法學、臨床和統計學異質性考慮,首選RE模型;若因納入meta分析的研究數量少則可選擇FE模型。如:Duetomethodological,clinical,andstatisticalheterogeneityamongincludedtrials,weusedarandom-effectsmodelinmeta-analysestoestimatefive-yearoutcomes.Webasedmeta-analysesofoutcomesonafixed-effectmodelwheneverdatawereavailablefromonlytwostudies[19]。

三是,基于RE模型在meta分析時融入了研究間異質性的特性而首選RE模型。如:Wepooleddatausingarandom-effectsmodeltoincorporatebetween-studyheterogeneityintothemeta-analysis[20]。

四是,首選RE模型,再加FE模型作為敏感性分析。如:Weusedarandom-effectsmodelforallmeta-analysesandperformedasensitivityanalysiswithafixed-effectmodel[21]。請注意,如果該2種模型估計到的結果不一致,建議都要報告FE模型和RE模型的合并結果。

4 合理使用統計模型的建議

meta分析中如何選擇統計模型,歷來存有爭議。不同的統計學家和臨床研究人員可能偏愛不同的統計模型[22],即使是第6版《考克藍干預措施系統評價手冊》也未能提供權威的統一推薦意見[14]。根據meta分析各種效應模型特點和基于正誤兩方面的文獻復習,筆者認為應從統計模型假說、meta分析目的、納入meta分析的研究數量和樣本量、研究間異質性、抽樣框架等不同方面綜合考慮來選擇合適的統計模型[5]。建議如下:

1)不應基于異質性統計檢驗結果選擇統計模型[5,14]。

2)一般情況下,基于以下原因,首選RE模型。一是,從模型假設來考慮,RE模型更符合實際,因其允許納入meta分析的研究間效應量不同;而CE模型假定不同研究具有共同的效應量,實際上研究間干預效應完全相同是難以置信的[5,14],這也是CE模型最主要的局限[2],若假定研究具有不同的干預效應,但效應量是“固定的”,則可選用FE模型[5]。二是,從研究對象抽樣來考慮,在系統評價或meta分析研究中納入的研究人群一般不同來自同一個群體,從邏輯上講,選擇RE模型來擬合數據更合適。三是,從研究目的來考慮,如果研究者的意圖僅僅是獲得納入meta分析研究干預效應的平均值,則選用FE模型;如果意圖不僅僅是獲得納入meta分析研究干預效應的平均值,而是要了解推廣應用到更為廣泛的人群的效應,則可選用RE模型[5]。四是,從模型特性來考慮,CE模型沒有考慮異質性;而FE模型和RE模型均考慮了異質性,當可以預料到一定程度的異質性,但合并研究的結果重要時,可以選擇RE模型,對醫師更好地解讀研究結果很有幫助[22]。五是,從數學角度來考慮,CE和FE模型是RE模型的特例。

3)在使用RE模型不可能或不合理的情況下,可以考慮選擇CE或FE模型。一是,納入meta分析的研究數量少時,雖然RE模型通常情況下是合適的模型,但當研究數量非常少(k<5個)時,因難以準確估計研究間方差或異質性參數估計不可靠,宜選擇FE模型[8,22];特別是,當研究數量k=1或k=2時,可以采用CE模型或FE模型,但更傾向于選擇CE模型,除非有違背CE模型假設的強假設[2]。二是,針對同一研究問題,當一項研究樣本量非常大且比其他的一個或多個小樣本研究結果更可靠時,宜選擇FE模型[22]。

總之,傳統meta分析合并數據時,合理選擇模型非常重要,若模型選擇錯誤可影響到整合研究結果的準確性,會導致誤導性的結果,因此,系統評價員和meta分析人員必須重視模型的合理選擇和使用。附錄A(實例辨析所用R軟件實現的代碼),附錄B(思考題)請掃描本文開放科學(資源服務)標識碼(OSID)。