AECOPD患者外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平與預后的關系探討

郭立娟,商煥霞,張羅元,席素雅,賀向紅

(1.河北省胸科醫院呼吸四科,河北 石家莊 050000;2.河北省胸科醫院呼吸一科,河北 石家莊 050000;3.河北省胸科醫院感染科,河北 石家莊 050000;4.河北省胸科醫院結核五科,河北 石家莊 050000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases,COPD)為呼吸系統常見疾病,臨床主要特征為氣流受限,且氣流受限呈進行性發展,不完全可逆,主要表現為肺功能加速下降[1-2]。據調查顯示,COPD患者每年0.5～3.5次的急性加重,慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)為COPD患者死亡的重要原因[3]。AECOPD患者肺功能惡化,同時伴有機體部分免疫炎性因子水平驟升,影響預后[4]。核轉錄因子κB(nuclear factor κB,NF-κB)屬于核轉錄因子家族成員,為氣道炎癥反應的重要標志物,在氣道重塑中發揮至關重要作用[5]。白細胞介素34(interleukin-34,IL-34)作為新近發現的細胞因子,可促進巨噬細胞增殖、活化,并分泌相應細胞活性因子,參與AECOPD發生[6]。趨化因子配體18(chemokine ligand 18,CCL18)是一種與肺高度相關的趨化因子,參與機體免疫應答,與COPD患者肺功能密切相關[7]?；诤宿D錄因子κB(nuclear factor κB,NF-κB)、IL-34、CCL18生物學特性,本研究分析AECOPD患者外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平與預后的關系。結果報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月—2022年4月我院收治的AECOPD患者100例作為AECOPD組,男性62例,女性38例,年齡43～67歲,平均(55.06±6.26)歲,吸煙者(煙齡>6個月)44例;COPD穩定期(stable chronic obstructive pulmonary disease,SCOPD)患者100例作為SCOPD組,男性60例,女性40例,年齡44～68歲,平均(56.12±5.94)歲,吸煙者41例;另選取體檢健康者100例作為對照組,男性62例,女性38例,年齡45～67歲,平均(57.12±5.07)歲,吸煙者37例。3組性別、年齡及吸煙者比例等資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

本研究經醫院倫理委員會審批通過。

納入標準:①COPD患者診斷標準均符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》中診斷標準[8],并經肺功能、動脈血氣分析等確診;②入院前未接受白三烯受體拮抗劑、糖皮質激素等治療者;③臨床資料詳細完整。排除標準:①伴有肝、心、腎等重要器官功能不全者;②合并急慢性感染性疾病、自身免疫性疾病者;③合并肺纖維化、肺結核、支氣管哮喘等可能會影響本研究結果者;④近期有重大外傷史或手術史。

1.2方法 所有受檢者均于入院當天清晨抽取空腹肘靜脈血5 mL,高速離心處理10 min,離心半徑16.5 cm,離心速率3 500 r/min,留取血清置于-70 ℃環境下待檢。采用上海蔚霆生物科技有限公司提供的酶聯免疫吸附法試劑盒(批號分別為:20190214)測定血清NF-κB、IL-34、CCL18水平,操作步驟均嚴格遵循試劑盒說明書進行。

1.3觀察指標 ①比較各組外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平。②分析外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平對AECOPD的影響。③比較不同預后患者外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平。④分析外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平與AECOPD患者病情程度[急性生理與慢性健康評估(acute physiology and chronic health evaluation,APACHE)Ⅱ評分]的相關性。⑤分析外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平對AECOPD患者住院期間死亡的預測價值。

1.4統計學方法 應用SPSS 22.0統計軟件處理數據。計量資料比較采用t檢驗、單因素方差分析;計數資料比較采用χ2檢驗;相關性采用Spearman相關系數模型分析;預測價值采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析;危險度采用RR檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1各組外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平比較 SCOPD組和AECOPD組外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平高于對照組,AECOPD組外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平均高于SCOPD組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 各組外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平比較

2.2外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平對AECOPD的影響 以COPD(AECOPD=是,SCOPD=否)為因變量,以NF-κB(≥0.54 μg/L=1,<0.54 μg/L=0)、IL-34(≥52.74 ng/L=1,<52.74 ng/L=0)、CCL18(≥1.71 μg/L=1,<1.71 μg/L=0)水平為自變量,進行Logistic回歸分析,結果顯示,外周血NF-κB、IL-34、CCL18高水平是AECOPD發生的危險因素(P<0.05),外周血NF-κB、IL-34、CCL18高水平患者AECOPD發生風險是低水平患者的4.165倍、4.012倍、4.027倍。見表2。

表2 外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平對AECOPD的影響

2.3不同預后患者外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平比較 住院期間死亡組AECOPD患者外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平及APACHEⅡ評分均高于住院期間生存組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同預后患者外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平比較

2.4外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平與APACHEⅡ評分的相關性分析 相關性分析結果顯示,AECOPD患者外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平與APACHEⅡ評分呈正相關關系(P<0.05)。見表4。

表4 外周血NF-κB、IL-34、CCL18與APACHEⅡ評分的相關性分析

2.5外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平對AECOPD患者住院期間死亡的預測價值 以AECOPD患者住院期間死亡為陽性,生存為陰性,繪制ROC曲線,評價外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平對AECOPD患者住院期間死亡的預測價值,結果顯示,外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平預測AECOPD患者住院期間死亡的曲線下面積(area under curve,AUC)分別為0.826、0.771、0.801,均具有一定預測價值,且各指標聯合評估住院期間死亡的AUC最大為0.933。見表5,圖1。

圖1 外周血NF-κB、IL-34、CCL18鑒別診斷AECOPD住院期間死亡的ROC曲線

表5 外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平對AECOPD患者住院期間死亡的預測價值

3 討 論

近年來,受環境污染加重、人口老齡化趨勢加劇等因素影響,COPD發病率呈明顯增長趨勢,受到社會范圍內高度重視。有害氣體、煙霧、病原微生物等誘因均可導致COPD急性加重,進展至AECOPD,不利于患者預后[9-10]。因此,尋找具有較強敏感度及特異度的分子標志物預測AECOPD患者病情進展,針對性調整臨床治療方案,對緩解病情及改善預后尤為關鍵。

迄今為止,臨床尚未完全明確AECOPD發病機制,認為可能與免疫功能失調及炎癥反應等有關[11]。病原體模式識別受體與病原體相關分子模式經相互作用使得下游信號通路被激活,刺激中性粒細胞、淋巴細胞等合成并分泌大量炎性細胞因子,引起免疫炎性反應。本研究結果顯示,AECOPD組、SCOPD組外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平均高于對照組(P<0.05),提示NF-κB、IL-34、CCL18水平升高參與COPD患者發生發展。NF-κB作為極易促炎因子生成的重要樞紐,在免疫調節、炎癥反應中發揮重要作用。感染、吸煙等因素均可致使NF-κB信號轉導通路被激活,加速趨化因子、黏附因子等表達,并可釋放IL-8、腫瘤壞死因子等炎癥因子,參與肺部炎癥反應,且上述因子又可負反饋性調節NF-κB活性,形成惡性循環[12-13]。研究指出,IL-34在多種感染性疾病發生及病情演變過程中發揮重要作用[14]。另一項關于過敏性紫癜患兒病情及預后的相關研究中發現,IL-34為自身免疫性疾病的生物標志物,在免疫反應及炎癥反應中均發揮至關重要作用[15]。IL-34作為一種促炎因子,是集落刺激因子1受體的配體之一,可結合集落刺激因子1受體配體,促進炎癥細胞因子分泌,且對巨噬細胞增殖與分化具有重要調節作用。CCL18作為一種與肺高度相關的趨化因子,可見于部分肺泡樹突狀細胞、巨噬細胞的T淋巴區域、淋巴結生發中心等部位,其主要參與體液免疫Th2型細胞因子誘導產生,可被參與細胞免疫的Th1型細胞因子抑制[16]。研究顯示,CCL18在機體首次免疫應答過程中,可誘導T細胞至炎癥部位[17]。隨著臨床研究的不斷深入,多數學者發現NF-κB、IL-34、CCL18參與COPD的發生發展。趙明瑤等[18]指出,COPD患者NF-κB水平升高與病情發生發展有關,且為預后顯著相關因素;另有學者指出,IL-34水平升高與AECOPD患者肺功能異常有關[19];吉訓戀等[20]表明,COPD患者CC16水平明顯升高,且是AECOPD患者短期預后的獨立影響因素。本研究結果顯示,AECOPD組外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平均高于SCOPD組,與上述研究結果一致,充分說明隨COPD病情進展,IL-34水平明顯升高,其可能參與COPD病情演變,臨床可將其作為COPD治療的潛在靶點,有待臨床作進一步研究證實。

此外,住院期間死亡的AECOPD患者外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平均高于住院期間生存患者,且AECOPD患者外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平與APACHEⅡ評分呈相關關系,外周血NF-κB、IL-34、CCL18在AECOPD不同預后患者中濃度變化顯著,且與病情程度密切相關,推測可作為AECOPD患者預后的潛在預測指標?；诖?本研究繪制ROC曲線,評價三者對AECOPD患者預后的預測價值,結果顯示,外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平預測AECOPD患者住院期間死亡的曲線下面積分別為0.826、0.771、0.801,均在0.7以上,具有一定預測價值,尤其是三者聯合預測曲線下面最大,為0.933,預測效能良好,充分證實上述推測。但本研究選例存在一定偏倚性,且未進行隨訪研究,有待臨床基于本研究結果作進一步研究證實。

綜上所述,AECOPD患者外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平明顯升高,且其水平升高與患者病情程度及預后密切相關,臨床檢測NF-κB、IL-34、CCL18水平可有效預測AECOPD患者預后,為臨床治療方案調整提供參考依據,有望改善患者預后。