達格列凈聯合二甲雙胍在新診斷2型糖尿病合并內臟脂肪肥胖患者中的應用

劉玲萍,陳亞軍,王 力,張茜茜*

(1.廣東省珠海市人民醫院,暨南大學附屬珠海醫院內分泌代謝科,廣東 珠海 519000;2.廣東省珠海市人民醫院,暨南大學附屬珠海醫院檢驗科,廣東 珠海 519000)

2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)患者合并肥胖呈逐年遞增趨勢,肥胖可增加血糖、血脂控制難度,進一步增加慢性并發癥風險[1]。有研究顯示,T2DM合并內臟脂肪肥胖與高尿酸癥、心腦血管疾病密切相關[2]。另有研究指出,T2DM合并肥胖因脂肪堆積嚴重而導致人體水分和細胞內外水分減少,進而加劇細胞和組織損傷程度,不利于患者預后[3]?？梢?為改善T2DM病情不僅需控制糖脂水平,仍需給予減重干預,減輕肥胖程度。二甲雙胍為治療T2DM的首選藥物,其降糖作用已被臨床證實,臨床應用具有一定安全性和有效性[4]。鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑(sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor,SGLT2i)具有獨特降糖機制,其作用不依賴于自身胰島素分泌,可通過抑制近曲腎小管葡萄糖重吸收而促進葡萄糖排出[5]。達格列凈是一種SGLT2i,具有降糖、降脂、減重等多重作用[6]。目前已有研究將達格列凈用于T2DM合并肥胖患者的臨床治療,且獲得一定臨床療效[7]。達格列凈聯合二甲雙胍在T2DM中的應用已經有多數研究證實,但關于達格列凈聯合二甲雙胍治療T2DM合并內臟脂肪肥胖的研究僅有少數,鑒于此,本研究將觀察達格列凈聯合二甲雙胍在T2DM合并內臟脂肪肥胖患者中的應用,以探討T2DM合并內臟脂肪肥胖的治療方案。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究為前瞻性隨機對照研究,選擇珠海市人民醫院2020年5月—2021年5月新診斷的90例T2DM合并內臟脂肪肥胖患者作為研究對象,采用隨機數字表法分為A、B、C 3組,各30例。A組中男性19例,女性11例;年齡44～60歲,平均(52.12±2.16)歲;身高162～180 cm,平均(171.24±2.62)cm;體重82～92 kg,平均(87.15±1.24)kg;體重指數(body mass index,BMI)28.4～30.8,平均29.72±0.26。B組中男性22例,女性8例;年齡42～62歲,平均(52.28±2.12)歲;身高160～179 cm,平均身高(170.75±2.55) cm;體重80～93 kg,平均(86.82±1.35) kg;BMI 28.6～30.8,平均29.78±0.25。C組中男性25例,女性5例;年齡45～59歲,平均(51.92±2.08)歲;身高164～178 cm,平均(171.35±2.45) cm;體重79～94 kg,平均(86.65±1.26)kg;BMI 28.4～30.6,平均29.66±0.26。3組性別、年齡、體重、BMI比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

本研究經醫院醫學倫理委員會批準,患者及家屬簽署知情同意書。

1.2納入標準和排除標準 納入標準:①T2DM符合《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》[8]中相關診斷,并口服葡萄糖耐量試驗確診;②首診T2DM,7.5%≤糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin glycosylated hemoglobin,HbA1c)≤9.5%;③就診時BMI>25,內臟脂肪面積>100 cm2;④腎小球濾過率>60 mL·min-1·1.73 m-2;⑤均在醫院接受降糖、降脂等治療。排除標準:①合并急慢性感染、糖尿病酮癥酸中毒、乳酸酸中毒等并發癥;②合并自身免疫性疾病;③合并心肝腎等器官功能障礙;④合并惡性腫瘤;⑤合并甲狀腺疾病;⑥合并血液系統疾病;⑦近3個月有泌尿、生殖道感染。

1.3方法

1.3.1治療方法 3組均給予飲食管理、運動指導和健康宣教,A組服用達格列凈片(AstraZeneca AB,國藥準字HJ20170120,規格:10 mg)10 mg/次,1次/d;B組服用二甲雙胍緩釋片(中美上海施貴寶制藥有限公司,國藥準字H20023370,規格:0.5 g)0.5 g/次,3次/d;C組采用達格列凈片聯合二甲雙胍緩釋片治療,達格列凈片10 mg/次,1次/d,二甲雙胍緩釋片0.5 g/次,3次/d,3組均干預12周。

1.3.2風險把控 治療期間每2周檢測指尖空腹血糖(fasting blood-glucose,FBG)和餐后2 h血糖(postprandial 2 h blood glucose,2 hBG),根據血糖變化調整用藥,若連續2次測得FBG<7 mmol/L,2 hBG<10 mmol/L,可以酌情減少劑量至1次/d。以避免發生低血糖;治療期間觀測患者不良反應情況,對于不良反應嚴重或無法繼續治療患者應考慮停藥并退出研究。

1.4觀察指標 ①體重、BMI:干預前、干預12周時測量三組體重,并計算BMI,BMI=體重/身高的平方。干預前、干預12周時采集患者空腹靜脈血6 mL(其中3 mL加入抗凝試管中)和餐后2 h靜脈1 mL(加入抗凝試管中)待檢。②血糖、血脂水平:取其中兩支抗凝試管,采用全自動生化分析儀(日立,7600-020)檢測FBG、2 hBG、HbA1c、總膽固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(Triacylglycerol,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)水平。③脂肪面積、人體成分:干預前、干預12周時,采用內臟脂肪測量裝置(OmRon,HDS-2000 DUALSCAN)檢測3組內臟脂肪面積、皮下脂肪面積;采用人體成分分析儀(TANITA,MC-780MA)檢測身體總水分、細胞內水分、細胞外水分、脂肪占比。④肝腎功能:取非抗凝試管以3 500 r/min速率離心10 min獲取血清(離心半徑為10 cm),采用全自動生化分析儀檢測血清天冬氨酸轉氨酶(aspartate transaminase,AST)、丙氨酸轉氨酶(alanine transaminase,ALT)、血肌酐(serum creatinine,Scr)、尿素氮(usea nitrogen,BUN)水平。⑤不良反應:治療期間,定期觀察3組不良反應情況,如尿路感染(表現為尿頻、尿急、尿痛等癥狀)、生殖道感染、低血糖(FBG<2.8 mmol/L)等。

1.5統計學方法 應用SPSS 25.0統計軟件分析數據。計量資料比較采用單因素方差檢驗和SNK-q檢驗;計數資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.13組體重、BMI比較 干預12周,3組體重、BMI較干預前降低,且C組體重、BMI較A組、B組低,A組體重、BMI較組低,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 3組體重、BMI比較

2.23組血糖、血脂水平比較 干預12周,3組FBG、2 hBG、TC、TG、LDL-C、HbA1c水平較干預前降低,HDL-C較干預前升高,且C組水平改善程度高于A組、B組,A組水平改善程度高于B組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組血糖、血脂水平比較

2.33組脂肪面積、人體成分比較 干預12周,三組內臟脂肪面積、皮下脂肪面積較干預前縮小,脂肪百分比較干預前降低,身體總水分、細胞內水分、細胞外水分較干預前增多,且C組內臟脂肪面積、皮下脂肪面積較A組、B組小,脂肪百分比較A組、B組低,身體總水分、細胞內水分、細胞外水分較A組、B組多,A組內臟脂肪面積、皮下脂肪面積較B組小,脂肪百分比較B組低,身體總水分、細胞內水分、細胞外水分較B組多,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 3組脂肪面積、人體成分比較

2.43組肝腎功能比較 干預12周,3組AST、ALT水平較干預前比較,差異無統計學意義(P>0.05);A組、C組Scr、BUN水平較治療前降低且均低于B組,差異有統計學意義(P<0.05);B組Scr、BUN水平較治療前比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 3組肝腎功能比較

2.53組不良反應發生率比較 3組不良反應總發生率比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 3組不良反應發生率比較

3 討 論

文獻指出,T2DM合并內臟脂肪肥胖是誘發心血管疾病的危險因素,肥胖可導致內臟脂肪堆積,影響機體糖脂代謝、降低胰島素敏感性,進而加重T2DM病情,增加臨床治療難度[9]。另有研究顯示,肥胖可影響T2DM患者運動耐量,大多患者在運動期間因體重過重而降低運動耐量,難以促進脂肪代謝[10]。因此,合理降糖同時,給予有效的減重干預是改善T2DM合并內臟脂肪肥胖患者預后的關鍵。

二甲雙胍是治療T2DM的一線藥物,可通過抑制肝糖原異生、減少肝糖輸出而發揮降糖作用;還可抑制腸壁細胞對葡萄糖攝取率、改善腸道、皮膚及血細胞等對葡萄糖利用率而發揮降糖作用[11]。但二甲雙胍作用機制以降糖為主,用于T2DM合并內臟脂肪肥胖難以促進脂肪代謝,發揮減重作用,進而導致臨床應用局限。達格列凈屬于SGLT2i,其降糖機制不同于二甲雙胍,可通過抑制腎臟內的鈉-葡萄糖轉運蛋白,促使原尿中部分葡萄糖經尿液排出體外,以發揮降糖作用;且達格列凈還可促進脂肪代謝、減脂減重,適用于肥胖患者[12]。兩種不同藥物聯合使用或可發揮協同效應,以提高療效。本研究中,C組在體重、血脂方面改善程度均高于A組和B組,研究數據提示,達格列凈聯合二甲雙胍治療T2DM合并內臟脂肪肥胖患者能夠增強減重、降脂作用。這是由于達格列凈能夠限制人體能量攝入,減少脂質吸收,利于改善機體脂質代謝,進而發揮降脂、減重作用;除此之外,達格列凈還能夠加快脂質代謝過程,促進脂質代謝,減少體內脂質堆積,縮小器官和組織內脂肪面積,進而發揮減脂、減重作用[13]。熊朝剛等[14]研究顯示,達格列凈還可通過利尿作用,導致機體脫水而發揮減重作用。研究結果均在證明,達格列凈具有減重和降脂的作用,在降糖藥物基礎上使用達格列凈能夠發揮減重和降脂功效。與此同時,本研究中C組血糖控制水平均優于A組和B組,這是由于達格列凈的降糖機制與二甲雙胍不同。達格列凈主要通過抑制腎小管近端上皮的鈉-葡萄糖轉運蛋白,減少尿糖的重吸收而發揮降糖作用,此降糖機制不會增加胰島素依賴風險,可在不增加胰島素分泌情況下改善血糖[15]。由此可見,將達格列凈聯合二甲雙胍使用能夠增強降糖作用。

有研究顯示,脂肪過度堆積對人體成分含量仍有影響,不僅可影響人體水分吸收,導致人體總水分含量減少,還可釋放游離脂肪酸進入細胞和組織中,損傷細內皮細胞、胰島細胞等功能,導致細胞內外水分減少,進而誘導細胞凋亡,增加并發癥風險[16]。目前,大多降糖藥物仍以改善血糖為主,難以減輕脂肪堆積對人體成分造成的影響,整體干預效果有限[17]。本研究為進一步改善T2DM合并內臟脂肪肥胖患者人體成分,對患者采用達格列凈聯合二甲雙胍干預后發現,3組身體總水分和細胞內外水分均有所改善,以C組改善更加顯著,這一結果也提示,達格列凈聯合二甲雙胍能夠促進人體成分的改善。這是由于聯合用藥通過糾正糖脂代謝、改善機體微環境,避免脂肪過度合成和堆積,利于減少游離脂肪酸釋放,進而改善人體和細胞內外水分含量,減少細胞凋亡[18]。

另有研究指出,長期服用降糖藥物影響患者肝腎功能,一定程度上增加肝腎損傷風險,進而增加并發癥風險[19]。因此,治療期間需密切檢查肝腎功能變化,以確保治療安全性。AST、ALT是反映肝細胞損傷程度的指標,正常血清含量較低,在肝細胞損傷時,細胞膜通透性升高而導致胞漿內AST、ALT釋放入血;Scr、BUN是反映腎功能的指標,其中Scr經腎小球濾過后全部通過尿液排出,是反映腎功能的主要指標,BUN是一種含氮化合物,腎損傷時腎小球濾過率降低而導致BUN過量排出,以此反映腎損傷程度。因此,檢測AST、ALT、Scr、BUN可評估降糖藥物對肝腎功能影響程度。本研究顯示,3組在接受治療后肝腎功能均未收到明顯影響,且A組、C組腎功能指標趨于好轉趨勢,這證明達格列凈聯合二甲雙胍不僅具有安全性,且具有一定腎保護作用,這與兩種藥物的藥代動力學有關,二甲雙胍經口服或吸收率僅50%,且全部由尿液排出[20];而達格列凈吸收率為78%,大部分藥物經尿液排出,仍需部分經糞便排出,因此兩藥對肝功能均無明顯影響[21]。除此之外,達格列凈還可通過改善腎臟高濾過狀態、降低尿蛋白、改善腎缺氧等途徑而發揮腎保護作用,一定程度上降低腎臟并發癥風險[22]。由此可見,達格列凈對于腎功能具有保護的作用,聯合二甲雙胍使用具有一定安全性。與此同時,3組藥物不良反應方面差異均無統計學意義,也進一步證明達格列凈聯合二甲雙胍干預T2DM合并內臟脂肪肥胖患者不會增加藥品不良反應。

綜上所述,達格列凈聯合二甲雙胍干預新診斷T2DM合并內臟脂肪肥胖患者可增強降糖、降脂、減重功效,還可改善人體成分含量,促進脂肪吸收,對肝腎功能均無明顯影響,且達格列凈能夠發揮腎保護作用,與二甲雙胍聯合使用不會增加藥品不良反應。