血液凈化輔助治療膿毒癥及膿毒癥相關器官障礙的模式

任玉倩 張育才

膿毒癥及膿毒性休克是ICU中患者死亡的主要原因。早期識別、抗感染及抗休克治療、維護器官功能是減少膿毒癥患者死亡的關鍵手段[1-2］。連續性血液凈化（continuous blood purification，CBP）是一種體外生命支持手段，通過替代腎臟等功能，協助液體平衡管理和潛在調控炎癥因子水平，被應用于膿毒癥及膿毒性休克的輔助治療。

CBP是指所有持續、緩慢清除水分和溶質的治療方式的總稱，最初用于急性腎損傷、液體超載、電解質紊亂等病癥的治療，稱之為連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）。近年來，隨著濾器的發展及對疾病本質的認識，CBP不再局限于腎臟替代治療，其拓展模式如血漿置換、血液灌流、血漿吸附，可顯著清除血液中水平異常升高的細胞因子、內毒素等，為膿毒癥的救治提供了新的手段。

1 常規血液凈化模式

傳統腎臟替代治療是臨床中應用最多的模式，其包括連續靜-靜脈血液濾過（continuous veno-venous hemofiltration，CVVH）、連續靜-靜脈血液透析（continuous veno-venous hemodialysis，CVVHD）、連續靜-靜脈血液透析濾過（continuous veno-venous hemodiafiltration，CVVHDF）、高容量血液濾過（high volume hemofiltration，HVHF）。CRRT利用彌散和對流的原理，在臨床中主要應用于膿毒癥合并急性腎損傷、液體超載和危及生命或常規治療無效的電解質紊亂患者。在2016版拯救膿毒癥運動國際指南（Surviving Sepsis Campaign International Guidelines）中，CRRT已被建議用于膿毒癥合并急性腎損傷或血流動力學不穩定患者的液體平衡管理（2D級證據）[3］。HVHF是指連續性對流治療模式下目標劑量＞35 m L／（kg·h）的CRRT，考慮到彌散模式下的超濾量，HVHF治療時實際的治療劑量可達到50～70 m L／（kg·h），但臨床研究[4］結果顯示，HVHF并未顯著降低膿毒癥患者病死率。由本項目團隊牽頭的一項前瞻性、多中心臨床研究[5］納入324例嚴重膿毒癥患兒，其中CRRT組180例、非CRRT組144例，經傾向匹配，每組各納入136例患兒；CRRT組[超濾量為50 m L／（kg·h）］患兒的住院病死率較非CRRT組顯著降低[29／136（21.3%）比44／136（32.4%），P＝0.040］。亞組分析中，CRRT組嚴重膿毒癥合并急性呼吸窘迫綜合征的患兒住院病死率較非CRRT組顯著降低[（15／66（22.7%）比25／63（39.7%）），P＝0.037］。由此，本研究成果被納入2020版拯救膿毒癥運動國際指南中，其建議采用標準血液濾過而非HVHF的方式預防或治療液體超負荷[6］。

CBP對膿毒癥及膿毒癥相關器官功能障礙患者的免疫調控作用一直是臨床關注的重點之一。通常認為CBP可清除部分炎癥細胞因子（如IL-6、IL-8等），但臨床效果仍不清楚。為了進一步探討CBP是否對免疫穩態產生影響，Feng等[7］對行CRRT的膿毒癥患兒，分別于CRRT前和CRRT后1、7 d測定其外周血多形核髓源性抑制細胞（polymorphonuclear myeloid-derived suppressor cells，PMN-MDSC）比例，結果顯示，患兒CRRT后7 d血PMN-MDSC的比例較CRRT后1 d顯著降低（P＜0.05）。上述研究的結果為臨床醫師探究CRRT在膿毒癥患者中的免疫調控作用提供了新的方向。

2 血液凈化新模式

血液吸附主要以血液／血漿灌流或配對血漿濾過吸附的形式進行，應用分子篩吸附和免疫吸附的原理清除血漿中特定的物質，包括炎癥細胞因子、內毒素、致病性抗體、循環免疫復合物等。以下幾種模式在膿毒癥與膿毒癥相關器官功能障礙中的應用值得關注。

2.1 特異性內毒素吸附 內毒素在膿毒癥發病機制中的作用突出，可導致失控性全身炎癥反應發生，尤其在膿毒性休克患者中，短時間內即導致器官功能障礙，甚至死亡。較常用的有多黏菌素B血液吸附柱（toraymyxin，TM）是由表面負載多黏菌素B的聚苯乙烯纖維織物構成的內毒素吸附柱，應用于革蘭陰性菌所致重癥膿毒癥患者的輔助治療[8］；但多黏菌素B血液灌流（polymyxin B hemoperfusion，PMX-HP）治療膿毒癥患者的效果尚不明確。在一項腹腔感染導致嚴重膿毒癥患者的隨機對照試驗（RCT）[9］中，與標準治療組（17例，包括抗感染、液體復蘇、血管活性藥物、呼吸支持、外科手術及CRRT）比較，單次PMX-HP治療組患者（17例）的血流動力學狀態和心功能得到改善，但兩組間患者病死率的差異無統計學意義。在10家意大利醫院ICU進行的EUPHAS試驗中，患者被隨機分入常規治療組（30例）或常規治療聯合2次PMX-HP組（34例）；與常規治療組比較，常規治療聯合2次PMX-HP組的血流動力學狀態和器官功能得以顯著改善，治療28 d病死率顯著降低[10］。國際多中心注冊研究EUPHAS 2的研究[11］結果與EUPHAS研究相似。為了進一步探索PMX-HP對臨床預后的影響，迄今為止規模最大的EUPHRATES試驗隨機納入450例內毒素活性值（endotoxin activity assay，EAA）≥0.6的膿毒性休克患者，其中PMX-HP組224例、標準膿毒性休克治療組（對照組）226例；與對照組相比，PMX-HP組治療28 d病死率無顯著降低[12］。Klein等[13］剔除EAA＞0.90的患者重新進行數據分析，發現EAA≥0.60～0.89的患者經PMX-HP治療后28 d病死率較對照組顯著降低；與之前的研究結果不一致，可能與先前納入的研究對象中部分患者循環中高負荷內毒素超過吸附劑結合能力有關。因此，納入患者的EAA不同可能會造成不同臨床中心的研究結果產生差異。

PMX-HP治療開始時間、PMX-HP的治療時長也對治療效果起關鍵作用。與較晚開始PMXHP治療的患者相比，在使用兒茶酚胺6～9 h或膿毒性休克診斷后立即開始PMX-HP治療者的臨床結局（兒茶酚胺使用時間、治療90 d病死率）明顯改善[14-15］。目前推薦的PMX-HP標準治療時間為2 h，延長治療時間至8～24 h的患者與標準治療時間患者比較，血管活性藥物指數、平均氣道壓和氧合指數（PaO2／FiO2）均有改善[16-17］。綜上，對于EAA≥0.60～0.89的嚴重膿毒癥或膿毒性休克患者，在其疾病早期即予PMX-HP治療且治療時間持續8 h以上，有可能改善其器官功能并提高生存率。

2.2 細胞因子吸附 CytoSorb○R是目前被研究最多的特異性細胞因子吸附濾器，其主要通過疏水作用力非特異性廣譜吸附相對分子質量為10 000～60 000的多種炎癥介質（如IL-6、IFN-γ、TNF-α等）[18］。CytoSorb○R能夠將循環細胞因子（如IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-10）減少90%以上，這種模式在動物實驗和病例報告中顯示出良好的結果。一項納入了210例膿毒性休克患者的回顧性研究中，101例接受了CRRT+CytoSorb治療，109例患者僅接受CRRT治療，對基線變量進行校正后結果顯示，與僅接受CRRT治療相比，CRRT+CytoSorb治療組患者28 d全因病死率顯著降低，可能與CytoSorb干預有關[19］。同時，也有研究[20］觀察到CytoSorb治療對降低乳酸和降鈣素水平具有積極作用。然而，2021年發表于Intensive Care Med的一項研究[21］并不支持這一結果，該研究前瞻性招募進行充分容量復蘇但仍發生重度難治性膿毒性休克、IL-6水平≥1 000 ng／L和血管加壓藥依賴指數≥3的患者，治療組在休克發生24 h內即開始進行持續72 h的CytoSorb細胞因子吸附治療，對照組未接受細胞因子吸附治療。結果顯示，兩組IL-6水平降低（P＝0.254）、血管活性藥物需求下降（P＝0.555）均與使用CytoSorb細胞因子吸附治療無關，且接受CytoSorb細胞因子吸附治療的患者病死率更高（P＝0.024）。Scharf等[22］進行的傾向評分匹配研究中，納入143例IL-6水平＞10 000 ng／L的患者，按照是否接受細胞因子吸附治療分為治療組（CytoSorb細胞因子吸附治療）和對照組，治療組患者血漿中IL-6、CRP、乳酸水平及去甲腎上腺素需求量、住院病死率與對照組的差異均無統計學意義。因此，CytoSorb細胞因子吸附能否改善膿毒癥患者的預后尚不明確，可能與膿毒癥患者疾病異質性、細胞因子吸附啟動的時間及初始乳酸水平有關。

2.3 非特異性吸附

2.3.1 o Xiris濾器 被認為是清除膿毒癥患者內毒素最理想的輔助治療模式。在AN69ST膜的基礎上，o Xiris濾器表面采用多層線性結構的聚乙烯亞胺陽離子聚合物修飾處理，使其帶有更多的正電荷，從而通過離子鍵吸附帶負電荷的內毒素分子，同時兼備AN69ST膜的濾過功能，是現有的唯一具備腎臟替代治療、內毒素吸附和清除細胞因子3種功能的血液凈化產品[23］。體外實驗證實，內毒素培育的健康人肝素化血漿在o Xiris濾器中連續進行3次循環（每次2 h）后，有6.9μg內毒素被吸收（共15μg），66.6%的內毒素在第1次通過oXiris濾器時被清除[24］。2013年，Shum等[25］首先進行了一項回顧性病例系列研究，結果顯示，oXiris-CRRT 48 h后，革蘭陰性菌感染患者的序貫器官衰竭（sequential organ failure assessment，SOFA）評分降低37%。鑒于o Xiris膜的特殊性，推薦將其應用于膿毒性休克合并AKI患者的治療。oXiris膜CRRT可改善膿毒癥休克合并AKI患者血液動力學狀態和器官功能，并降低細胞因子、降鈣素原、內毒素水平和SOFA評分[26］。2022年，Guan等[27］進行的一項隊列研究納入136例膿毒性休克合并AKI患者，其中接受o Xiris膜CRRT（o Xiris組）70例，接受AN69ST膜CRRT（AN69ST組）66例，與AN69ST組比較，o Xiris組SOFA評分、血管活性藥物評分均顯著改善，短期（＜14 d）病死率降低，但兩組間患者90 d生存率的差異無統計學意義。在另一項o Xiris膜CRRT治療膿毒性休克的研究[28］中，o Xiris-CRRT組72 h乳酸水平較AN69ST-CRRT組顯著降低，去甲腎上腺素劑量減少25%和50%用時顯著縮短，更有效地改善了患者微循環，并降低了28 d死亡風險。

2021年膿毒癥患者中應用oXiris膜CRRT的亞太專家共識建議，患者發生血流動力學不穩定、依賴血管升壓藥物、微循環功能障礙、伴有器官功能衰竭（高SOFA評分）及血清炎癥介質水平升高等情況時，應盡快進行o Xiris膜CRRT；治療12～24 h后更換濾器，以臨床和生物學改善為撤機評估指征[29］。目前o Xiris膜CRRT研究結果的臨床證據質量不高，其對革蘭陽性菌膿毒癥的效能不高。由于o Xiris濾器體外循環量大，在兒童中使用的安全性及有效性值得進一步探索。

2.3.2 雙重血漿濾過吸附（coupled plasma filtration adsorption，CPFA） CPFA是通過血漿分離器將血漿分離，分離后的血漿經過吸附柱進行吸附后，再經過CRRT血液濾過或透析后回輸到體內，可高效地清除溶質，改善嚴重感染及多器官功能不全重癥患者的血流動力學狀態[30］。一項在膿毒癥休克患者中進行的RCT研究[31］結果顯示，與膿毒癥休克標準治療相比，聯合CPFA治療并未降低患者的住院病死率和治療后90 d病死率；但是亞組分析結果顯示，CPFA劑量＞0.18 L／（kg·d）的患者較常規治療組的病死率更低，提示較大劑量的CPFA可能改善膿毒癥患者預后。為評價高劑量CPFA對膿毒癥患者的治療效果，進行的COMPACT-2多中心研究[32］結果顯示，與標準膿毒癥治療（未行CPFA）組比較，高劑量CPFA組[＞0.2 L／（kg·d）］的住院病死率無顯著降低，中期分析中CPFA組病死率增高，故提前終止研究。最新的一項薈萃分析納入包括537例膿毒癥或膿毒癥休克患者在內的6項臨床研究，結果顯示，CPFA組的全因死亡率為49.0%（119／243），對照組為58.5%（172／294），兩組間的差異無統計學意義，提示CPFA治療并未降低此類患者全因死亡率（OR＝0.75，95%CI為0.53～1.06，P＝0.11，χ2＝14.04，I2＝64%）[33］。因此，CPFA治療對膿毒癥的有效性值得進一步探討。

CBP應用于膿毒癥的治療已相對成熟，但病原體的異質性和免疫反應的不同表型使臨床研究變得困難。目前尚缺乏統一的CBP臨床應用標準，以臨床治療目標為導向的CBP正逐步成為臨床治療的主流，如何選擇合適的患者、治療啟動時機、治療模式、治療療程仍需更多高質量的臨床研究和強有力的循證證據支持。同時，CBP對膿毒癥患者的免疫調節已成為臨床醫師新的關注點，探索CBP對膿毒癥患者免疫內環境的調控機制，有助于明確免疫治療的啟動時機及治療靶點，提高臨床救治成功率。