補腎化痰方聯合二甲雙胍治療腎虛痰瘀型PCOS患者的臨床效果及對內分泌、子宮內膜容受性的影響▲

李曉紅 龍 旭 楊 卓

(成都市婦女兒童中心醫院1 中醫科,2 婦科,3 藥學部,四川省成都市 610014)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是一種常見的婦科疾病,發病群體多為育齡期女性,患者的臨床表現多為經期異常、排卵功能障礙、雄性激素分泌過多及胰島素抵抗等[1]。腎虛痰瘀型是PCOS的主要證型之一,除PCOS常見癥狀外,該證型患者的臨床表現還包括肥胖、機體糖脂代謝異常等,如果不及時治療還會引發糖尿病、心血管疾病等并發癥,嚴重影響女性的生命健康和生活質量[2]。PCOS的發病與遺傳、環境及代謝綜合征等多種因素有關[3],但具體的發病機制尚未明確。改善患者的臨床癥狀是治療PCOS的關鍵[4]。此外,PCOS可能會影響子宮內膜容受性,進而影響患者受孕,因此,提高子宮內膜容受性成為PCOS治療領域的研究熱點[5]。二甲雙胍是臨床中常用于治療PCOS的藥物,其可以緩解機體中胰島素抵抗,還可以降低患者的血糖[6],但長期服用會有副作用,例如激素失調、子宮動脈供血不足等,從而導致子宮內膜容受性和受孕率降低[7]。中醫認為PCOS的病機為腎虛痰瘀,常采用補腎化痰方進行治療,該方可以健脾補腎、祛濕化痰、補腎活血,可以顯著改善PCOS患者的臨床癥狀[8]。本研究主要探討補腎化痰方聯合二甲雙胍治療腎虛痰瘀型PCOS患者的臨床效果及對內分泌、子宮內膜容受性的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年6月至2021年6月我院收治的60例腎虛痰瘀型PCOS患者作為研究對象。納入標準:(1)符合PCOS的診斷標準;(2)3個月內無生育要求;(3)患者及其家屬均簽署知情同意書;(4)入組前未接受相關治療。排除標準:(1)先天性卵巢異常者;(2)合并肝、腎等臟器功能障礙者;(3)患有精神疾病不能配合治療者;(4)對本研究藥物過敏者。按照隨機數字表法將患者分為單藥組和聯合組,每組30例。兩組患者的一般資料差異無統計學意義(P>0.05),見表1。本研究已通過我院醫學倫理委員會審批。

表1 兩組患者一般資料的比較(x±s)

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準:西醫診斷參照2003年鹿特丹會議制定的標準[9]。(1)稀發排卵或無排卵;(2)有高雄激素血癥的生化證據和/或臨床表現;(3)超聲顯示為多囊卵巢(一側卵巢存在至少12個直徑為2～9 mm的卵泡和/或卵巢體積>10 mL)。符合上述3條其中的2條,同時排除其他疾病則可確診。

1.2.2 中醫辨證標準:中醫診斷參照《中醫婦科學》[10]和/或《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[11]中腎虛痰瘀型的相關標準。主癥為月經后期,或者量少、閉經及婚久不孕;腎虛次癥為腰膝酸軟、頭暈耳鳴、肢冷畏寒,痰濕次癥為形體比較豐滿或者肥胖,喉中痰多,血瘀次癥為經血色暗或者夾有血塊,經行不暢、腹痛;舌脈為舌淡黯,有瘀點,舌下靜脈曲張,苔薄或白膩,脈沉滑。當其主癥和次癥各兼備2項,結合舌脈即可確診。

1.3 治療方法 (1)給予單藥組患者二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司,國藥準字H20023370,規格為500 mg/片)口服,從月經周期第 5 天開始服用,1片/次,2次/d。(2)除二甲雙胍外,同時給予聯合組患者服用補腎化痰方新加啟宮湯劑(自擬)。新加啟宮湯劑的組成包括菟絲子20 g,法半夏、茯苓、當歸、白術、香附、神曲、覆盆子、車前子各15 g,陳皮和肉蓯蓉各10 g,甘草6 g。將上述中藥材在水中浸泡30 min后,由本院中藥房統一根據水煎劑制備方法進行制備。飯后半小時服用,1劑/d,3次/d,150 mL/次。(3)兩組患者均連續規律服藥3個月經周期,不可以私自停藥;無規律月經周期者,以月為單位,連續規律服藥3個月;如患者月經推遲,則等待月經自然來潮后進入治療周期,無其他合并用藥。

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床療效:治療3個月后,評估兩組患者的臨床療效。顯效指患者經期異常、多毛等表現消失,且月經周期及性激素指標等基本恢復正常;有效指患者經期異常、多毛等表現改善,且月經周期及性激素指標等改善;無效指患者經期異常、多毛等表現無明顯改善甚至加重[12]?？傆行?(顯效+有效)例數/總例數×100%。

1.4.2 中醫證候積分及體質指數:在治療前及治療3個月后,根據《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[11]中的相關評價方法,對所有患者進行中醫證候積分評價,積分越高表示患者的癥狀越嚴重。記錄治療前和治療3個月后患者的體質指數。

1.4.3 內分泌指標:(1)性激素水平。在治療前及治療3個月后,采用電化學發光免疫法檢測所有患者的血清促卵泡激素(follicle-stimulating hormone,FSH)、黃體生成素(luteinizing hormone,LH)、雌二醇及睪酮水平。(2)胰島素抵抗相關指標。在治療前及治療3個月后,采用全自動生化分析儀(Beckman Coulter Life Sciences公司,型號:AU5800)檢測所有患者的空腹血糖、空腹胰島素(fasting insulin,FINS)水平,然后計算穩態模型胰島素抵抗(homeostasis model assessment for insulin resistance,HOMA-IR)指數,HOMA-IR指數=FINS(mU/L)×空腹血糖(mmol/L)/22.5,HOMA-IR指數≥2.69則診斷為胰島素抵抗[13]。

1.4.4 子宮內膜容受性相關指標:在治療前及治療3個月后,采用彩色多普勒超聲儀(邁瑞醫療國際股份有限公司,型號:DC-35 Pro)檢測所有患者的子宮內膜厚度、子宮內膜螺旋動脈搏動指數和阻力指數。

1.4.5 不良反應發生情況:觀察并記錄治療期間兩組患者出現嘔吐、頭暈及低血糖等不良反應的情況。

1.5 統計學分析 采用SPSS 25.0軟件進行統計學分析。計量資料以(x±s)表示,組間比較采用兩獨立樣本t檢驗,組內比較采用配對t檢驗;計數資料以例數(百分比)表示,組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者臨床療效的比較 聯合組患者的總有效率高于單藥組(χ2=4.320,P=0.038),見表2。

表2 兩組患者臨床療效的比較[n(%)]

2.2 治療前后兩組患者中醫證候積分及體質指數的比較 治療前,兩組患者的中醫證候積分和體質指數差異無統計學意義(P>0.05);治療后,兩組患者的中醫證候積分和體質指數低于治療前,且聯合組患者的上述指標低于單藥組(P<0.05),見表3。

表3 治療前后兩組患者中醫證候積分及體質指數的比較(x±s)

2.3 治療前后兩組患者性激素水平的比較 治療前,兩組患者的血清FSH、LH、雌激素和睪酮水平差異無統計學意義(P>0.05);治療后,兩組患者的血清LH和睪酮水平低于治療前,血清FSH和雌二醇水平高于治療前,且聯合組患者的上述指標優于單藥組(P<0.05),見表4。

表4 治療前后兩組患者性激素水平的比較(x±s)

2.4 治療前后兩組患者胰島素抵抗相關指標的比較 治療前,兩組患者的空腹血糖和FINS水平、HOMA-IR指數差異無統計學意義(P>0.05);治療后,兩組患者的空腹血糖和FINS水平、HOMA-IR指數低于治療前,且聯合組患者上述指標低于單藥組(P<0.05),見表5。

表5 治療前后兩組患者胰島素抵抗相關指標的比較(x±s)

2.5 治療前后兩組患者子宮內膜容受性的比較 治療前,兩組患者的子宮內膜厚度、子宮內膜螺旋動脈搏動指數和阻力指數差異無統計學意義(P>0.05)。治療后,兩組患者的子宮內膜厚度較治療前增加,子宮內膜螺旋動脈搏動指數和阻力指數較治療前降低,且聯合組患者上述指標優于單藥組(P<0.05),見表6。

表6 治療前后兩組患者子宮內膜容受性的比較(x±s)

2.6 治療期間兩組患者不良反應發生情況的比較 聯合組患者不良反應總發生率低于單藥組(χ2=4.320,P=0.038),見表7。

表7 治療期間兩組患者不良反應發生情況的比較[n(%)]

3 討 論

PCOS是育齡期女性常見的一種綜合征,可表現為性激素異常及代謝異?！，F代醫學認為PCOS的發病與下丘腦-垂體-卵巢軸功能的失調密切相關,該軸功能失調可引起下丘腦分泌促性腺激素釋放激素的功能失衡,導致卵泡發育不成熟,從而形成囊狀卵泡[14]。在中醫學中,PCOS被歸為“閉經”“不孕”等范疇,其病機為多因素導致腎-天癸-沖任-胞宮之間的平衡遭到破壞,引發月經失調[15]。此外,PCOS亦與機體腎精不足有關,腎虛會導致氣血失調,水濕內停,痰濕內生,氣血瘀滯,從而痰濕瘀阻,致卵子不能排出,故成不孕不育;痰瘀阻滯胞脈胞絡,積而不去,從而使卵巢體積增大或呈現多囊樣改變[16]。因此,腎虛痰瘀是PCOS的基本病機之一。在臨床上須對PCOS患者及時采取治療措施以改善其癥狀,然而單一治療方法的效果欠佳,聯合治療或許可以提高療效。

二甲雙胍是一種降糖藥物,能夠阻止肝糖原合成和降低糖異生,可以提高胰島素敏感性,從而促進腸道和肌肉組織對葡萄糖的吸收和利用,改善機體糖類代謝[17]。二甲雙胍還可以通過對抗由腎上腺組織及卵泡膜細胞釋放的雄性激素來緩解高雄激素血癥,從而改善機體內分泌紊亂及月經紊亂等現象,促進機體正常排卵[18]。朱寶賢[18]研究發現,二甲雙胍可以改善PCOS患者的糖脂代謝及激素水平。但也有研究顯示,部分患者在服用二甲雙胍后會出現嘔吐等不良反應[19],說明西藥治療PCOS具有一定的療效,但副作用較大,單一采用西藥治療不能解決根本問題。有學者發現,補腎化痰方可以改善PCOS患者的臨床癥狀,提高臨床療效[20]。故本研究采用二甲雙胍聯合補腎化痰方治療PCOS患者,結果顯示,治療后聯合組患者的中醫證候積分及體質指數較治療前改善,且上述指標及總有效率均優于單藥組,不良反應總發生率低于單藥組(P<0.05)。PCOS以腎虛為本,以痰濕瘀血為標,本研究所用補腎化痰方新加啟宮湯劑中的菟絲子可補腎生精,法半夏可散結化瘀;陳皮、白術和茯苓可治痰祛濕;當歸可補血;香附可活血化瘀;神曲可健脾補血;覆盆子可補肝腎、固精助陽;車前子可祛痰;肉蓯蓉可通便;甘草可調和藥性、補氣益脾。諸藥合用可奏補腎健脾、活血化瘀、化痰祛瘀之功效[21]?，F代藥理學研究表明,補腎化痰方中的茯苓可以抑制機體血小板聚集,調節血液黏度[22];菟絲子可以改善機體內分泌紊亂,當歸可以雙向調節子宮平滑肌收縮[21];香附不僅可以調節性激素水平,還可以降血糖、鎮痛[23]。因此,二甲雙胍聯合補腎化痰方治療PCOS患者的效果優于二甲雙胍單一治療。

睪酮是女性血液循環中的主要雄激素,其通常與性激素結合球蛋白結合,當睪酮水平升高時會導致性激素結合球蛋白水平降低,進而負反饋調節垂體的激素分泌功能,使得機體中FSH水平降低,LH水平增加,如此反復形成惡性循環[24]。而雄激素水平升高可導致卵巢功能異常,卵泡的成熟與發育受阻,進而使得患者出現月經失調等癥狀[24]。在本研究中,治療后聯合組和單藥組患者的血清LH和睪酮水平低于治療前,血清FSH和雌二醇水平高于治療前(P<0.05),說明二甲雙胍和補腎化痰方均可以調節PCOS患者的性激素紊亂,而治療后聯合組患者的上述指標優于單藥組(P<0.05),說明二者聯合治療可以更有效地調節PCOS患者的性激素水平,減少雄激素的產生。胰島素抵抗也是導致PCOS患者機體內分泌異常的原因,胰島素抵抗會使機體中胰島素水平升高,從而導致血糖升高和高胰島素血癥,并阻止卵泡排出[25-26]。在本研究中,治療后聯合組和單藥組患者的空腹血糖、FINS水平及HOMA-IR指數均降低,而且聯合組患者上述指標低于單藥組(P<0.05),說明二者聯合治療可以更有效地改善PCOS患者機體的胰島素抵抗狀態。

子宮內膜容受性為子宮內膜在發育時需要與優勢卵泡發育、排卵同步,才可以具有胚胎植入的能力,子宮內膜厚度、子宮內膜螺旋動脈搏動指數和阻力指數可以有效預測子宮內膜容受性[27]?，F代醫學認為,子宮內膜螺旋動脈搏動指數和阻力指數降低會使得子宮內膜血流灌注量增多,從而使子宮內膜容受性提高,有利于胚胎著床[28]。本研究結果顯示,治療后聯合組和單藥組患者的子宮內膜厚度較治療前增加,子宮內膜螺旋動脈搏動指數和阻力指數較治療前降低,且聯合組患者上述指標優于單藥組(P<0.05),說明二甲雙胍聯合補腎化痰方治療可以更好地改善PCOS患者的子宮內膜容受性,有利于胚胎著床。

綜上所述,補腎化痰方聯合二甲雙胍治療腎虛痰瘀型PCOS的療效優于單一二甲雙胍治療,可更有效地改善患者的臨床癥狀、性激素水平、胰島素抵抗、子宮內膜容受性。但是本研究的樣本量較小,可能導致研究結果出現一定的偏倚,后續會擴大樣本量開展研究,以進一步驗證所得結論。