維生素D聯合鹽酸哌甲酯治療在合并維生素D缺乏的注意缺陷多動障礙患兒中的應用效果▲

崔 盈 仇午嫻 徐 華 王雪敏 劉月影

(江南大學附屬醫院兒科,江蘇省無錫市 214062)

注意缺陷多動障礙(attention deficit and hyperactive disorder,ADHD)是以注意力不集中和多動/沖動為特征的神經發育障礙性疾病,該病的全球發病率約為5%,其嚴重影響兒童的學業發展和社會活動,對患兒及其家庭、社會帶來較大的負面影響[1-2]。鹽酸哌甲酯是臨床治療6歲以上ADHD患兒的首選藥物,其能有效改善患兒的癥狀[1-2]。研究表明,維生素D水平與神經認知功能密切相關,而ADHD患兒血清維生素D水平低于健康兒童[3-4]。已有學者采用維生素D聯合鹽酸哌甲酯治療合并維生素D缺乏的ADHD患兒,并取得一定效果[5-7]。但目前國內相關研究仍較少,且上述研究在鹽酸哌甲酯的治療劑型、劑量、療效判定標準等方面均存在差異。因此,本研究探討維生素D聯合鹽酸哌甲酯治療在合并維生素D缺乏的ADHD患兒中的應用效果,以期為臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年9月至2021年9月在我院兒科門診就診的63例合并維生素D缺乏的ADHD患兒作為研究對象。納入標準:(1)年齡6～12歲;(2)符合ADHD的診斷標準[1],韋氏兒童智力量表提示智商≥70,且為首次確診及治療;(3)血清25-羥維生素D[25-hydroxyvitamin D,25-(OH)D]水平≤20 ng/mL[8]。排除標準:(1)存在先天畸形、腦癱、情緒障礙等疾病;(2)合并支氣管哮喘、慢性心力衰竭、肺結核等疾病;(3)存在抽動障礙、語言障礙、睡眠障礙、癲癇、孤獨癥譜系障礙等疾病;(4)正在使用影響維生素D代謝的藥物(苯巴比妥、噻嗪類利尿劑等);(5)既往接受過鹽酸哌甲酯或托莫西汀治療;(6)中斷治療或失訪。根據隨機數字表法將研究對象分為對照組(n=32)和觀察組(n=31)。對照組中男童23例、女童9例,年齡6.3～12(9.5±1.5)歲;觀察組中男童24例、女童7例,年齡6.1～11.7(9.4±1.4)歲。兩組患兒的年齡、性別差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。所有患兒家長均對研究知情并簽署知情同意書。本研究經過我院醫學倫理委員會批準(批準文號:LS2021085)。

1.2 治療方法 兩組患兒均口服鹽酸哌甲酯緩釋片(Janssen-Cilag Manufacturing,LLC,進口藥品注冊證號為H20170262,規格為18 mg/片)治療,1次/d,起始劑量為18 mg/次,根據患兒癥狀改善程度逐漸調整劑量,最大劑量不超過54 mg/次。觀察組患兒同時口服維生素D膠囊型滴劑[國藥控股星鯊制藥(廈門)有限公司,國藥準字H35021450,規格為400 IU/粒]治療,1次/d,3 000 IU/d。兩組的療程均為12周。

1.3 觀察指標

1.3.1 癥狀嚴重程度:分別于治療前及治療12周后采用斯旺森-諾蘭-佩勒姆Ⅳ評定量表(Swanson-Nolan-Pelham Ⅳ Rating Scale,SNAP-Ⅳ)-父母版[9]評估兩組患兒的癥狀嚴重程度。該量表由平時陪伴患兒較多、對患兒更為了解的父母一方填寫。該量表包含注意力不集中(9個條目)、多動/沖動(9個條目)、對立違抗3個維度(8個條目),共26個條目,每個條目按Likert 4級評分法進行評分,“從不”至“非?！币来斡?～3分,量表總分為78分,評分越高表示癥狀越嚴重。該量表的內部一致性信度Cronbach α系數為0.95,重測信度組內相關系數為0.68。

1.3.2 社會功能:分別于治療前及治療12周后采用困難兒童問卷(Questionnaire-Children with Difficulties,QCD)[10]評價兩組患兒的社會功能。該量表由平時陪伴患兒較多、對患兒更為了解的父母一方填寫。該量表包括20個項目(其中有2個項目按年齡進行答題,實際計分項目共19個),每個問題按Likert 4級評分法進行評分,“完全不同意”至“完全同意”依次計0～3分,總分57分,評分越高提示患兒遇到的學習和生活困難越少。該量表的內部一致性信度Cronbach α系數為0.88。

1.3.3 行為問題:分別于治療前及治療12周后采用Conners父母評定量表(Conners Parents Rating Scale,CPRS)[11]評估兩組患兒的行為問題。該量表由平時陪伴患兒較多、對患兒更為了解的父母一方填寫。該量表包括品行問題、學習問題、心身問題、沖動-多動、多動指數、焦慮6個維度,每個維度含8個條目,共48個條目。每條目按Likert 4級評分法進行評分,“沒有”至“總是”依次計0～3分,各維度得分為8個條目的得分總和除以8,評分越高提示行為問題越嚴重。該量表的內部一致性信度Cronbach α系數為0.92。

1.3.4 血清25-(OH)D水平:分別于治療前及治療12周后,采集兩組患兒靜脈血2 mL。將血標本置于無菌離心管,常溫下3 500 r/min 離心5 min,取血清采用電化學發光法檢測25-(OH)D水平。

1.3.5 不良反應:記錄兩組患兒治療期間食欲減退、嘔吐及腹瀉、睡眠障礙、頭暈等不良反應的發生情況。

1.4 統計學分析 使用SPSS 23.0軟件進行統計學分析。計量資料以(x±s)表示,組間比較采用兩獨立樣本t檢驗,組內比較采用配對t檢驗;計數資料以例數(百分比)表示,組間比較采用χ2檢驗或校正χ2檢驗。以P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 治療前后兩組患兒SNAP-Ⅳ-父母版評分的比較 治療前,兩組患兒SNAP-Ⅳ-父母版各維度評分及總評分差異均無統計學意義(P>0.05);治療后,兩組患兒的SNAP-Ⅳ-父母版各維度評分及總評分較治療前下降,且觀察組患兒的上述評分低于對照組(P<0.05),見表1。

表1 治療前后兩組患兒SNAP-Ⅳ-父母版評分的比較(x±s,分)

2.2 治療前后兩組患兒QCD評分的比較 治療前,兩組患兒的QCD評分差異無統計學意義(P>0.05);治療后,兩組患兒的QCD評分較治療前提高,且觀察組的QCD評分高于對照組(P<0.05),見表2。

表2 治療前后兩組患兒QCD評分的比較(x±s,分)

2.3 治療前后兩組患兒CPRS評分的比較 治療前,兩組患兒CPRS各維度評分差異無統計學意義(P>0.05);治療后,兩組患兒的品行問題維度、學習問題維度、沖動-多動維度和多動指數維度評分較治療前降低,且觀察組患兒的上述維度評分低于對照組(P<0.05),但兩組患兒的心身問題維度、焦慮維度評分與治療前相比差異無統計學意義(P>0.05),見表3。

表3 治療前后兩組患兒CPRS評分的比較(x±s,分)

2.4 治療前后兩組患兒血清25-(OH)D水平比較 治療前,兩組患兒的血清25-(OH)D水平差異無統計學意義(P>0.05);治療后,觀察組患兒的血清25-(OH)D水平高于治療前及對照組(P<0.05),但對照組患兒治療前后血清25-(OH)D水平差異無統計學意義(P>0.05),見表4。

表4 治療前后兩組患兒血清25-(OH)D水平的比較(x±s,ng/mL)

2.5 兩組患兒不良反應發生率的比較 兩組患兒治療過程中均耐受良好,未發生嚴重不良反應。兩組患兒的食欲減退、嘔吐及腹瀉、睡眠障礙、頭暈等不良反應發生率差異無統計學意義(均P>0.05),見表5。

表5 兩組患兒不良反應發生率的比較[n(%)]

3 討 論

ADHD是兒童時期常見的神經發育障礙性疾病,可導致患兒學習成績不良和出現破壞行為,嚴重影響患兒及其家庭成員的生活質量。ADHD相關指南推薦將鹽酸哌甲酯作為6歲以上ADHD患兒的一線治療藥物,其能顯著改善患兒的不良行為,提高患兒的學習能力及社會功能[1-2]。本研究結果顯示,治療后對照組患兒的SNAP-Ⅳ評定量表-父母版各維度評分及總評分較治療前下降(P<0.05),提示接受鹽酸哌甲酯治療后ADHD患兒的癥狀得到明顯改善,與Tzang等[12]報告的結果相似。這是由于鹽酸哌甲酯可通過抑制多巴胺和去甲腎上腺素受體來提高突觸中多巴胺的濃度,從而提高患兒的注意力、專注力和思維能力[13]。

既往研究結果顯示,維生素D主要調節鈣磷代謝,通過促進腸道對鈣磷的吸收,維持血液鈣磷的平衡及骨骼的正常鈣化[14]。近期有學者發現維生素D也是神經類固醇激素,可通過中樞神經系統細胞表面表達的維生素D受體來維持神經系統的發育及腦內穩態[15]。研究表明,維生素D受體廣泛分布于腦組織[16],尤其是海馬、下丘腦、黑質、前額葉皮質及扣帶回等組織,而這些組織都對兒童認知能力的發展至關重要[17]。作為脂溶性維生素,維生素D能透過血腦屏障,與其受體結合,進而調控腦發育[18]。因此,維生素D缺乏與神經退行性疾病或神經發育障礙性疾病密切相關。兩項大規模前瞻性研究結果提示,維生素D水平降低與癡呆和阿爾茨海默病發生風險升高相關[19-20]。侯成等[21]發現,抽動障礙患兒存在維生素D缺乏,且維生素D水平與抽動癥狀的嚴重程度呈負相關。近年來,ADHD與維生素D之間的相關性越來越受到重視,已有研究結果顯示ADHD患兒的維生素D缺乏發生率增高,且維生素D水平與ADHD癥狀嚴重程度密切相關[22-23]?；诖?本研究探討補充維生素D對合并維生素D缺乏的ADHD患兒病情的改善效果。

本研究結果顯示,給予維生素D聯合鹽酸哌甲酯治療后,觀察組患兒的血清25-(OH)D水平高于治療前及對照組,SNAP-Ⅳ-父母版各維度評分及總評分低于治療前及對照組(P<0.05),這與Elshorbagy等[6]的研究結果相似。此外,治療后觀察組患兒的QCD評分高于治療前及對照組(P<0.05)。以上結果提示維生素D聯合鹽酸哌甲酯治療能更好地改善合并維生素D缺乏的ADHD患兒的核心癥狀和社會功能,這可能與維生素D對神經系統中多巴胺的影響有關。多巴胺缺乏是ADHD的病理生理基礎,而維生素D缺乏導致腦源性神經營養因子、轉化生長因子β1等多巴胺能神經元成熟因子水平下降,以及與多巴胺合成相關的部分基因發生改變[24]。同時,維生素D缺乏還可減少乙酰膽堿的產生,使得多巴胺能神經通路中的神經遞質系統失衡,進而影響專注力的構建[6,25-26]。研究表明,給予補充維生素D后新生大鼠腦干組織中多巴胺水平明顯升高[27]。維生素D不僅能誘導酪氨酸羥化酶的表達而促進多巴胺的合成[28],還能刺激膠質細胞源性神經營養因子的表達,從而促進多巴胺能神經元的存活和分化,維持多巴胺能神經元的完整性[18,29]。而膠質細胞源性神經營養因子又與執行功能密切相關[30]。此外,氧化應激反應可能參與ADHD的病理生理,而維生素D能夠調節某些抗氧化酶的活性,減少一氧化氮的合成,促進大腦中谷胱甘肽的形成,從而發揮抗氧化作用[31]。由此推測,觀察組的效果更佳可能還與維生素D的抗氧化特性有關。

本研究結果顯示,觀察組患兒治療后的品行問題維度、學習問題維度、沖動-多動維度和多動指數維度評分較治療前降低,且低于對照組(P<0.05),提示維生素D聯合鹽酸哌甲酯可以更好地減少合并維生素D缺乏的ADHD患兒的行為問題。有研究表明,維生素D對兒童心理健康有潛在的積極影響[32]。但在本研究中,兩組患兒治療后的心身問題維度和焦慮問題維度評分與治療前相比均無明顯變化(P>0.05),原因可能與CPRS并非評估情緒、心理的專用工具有關。維生素D聯合鹽酸哌甲酯治療是否可以改善患兒的焦慮情緒有待進一步驗證,今后可考慮進一步采用如兒童社交焦慮量表、兒童行為量表等工具更全面地評估患兒情緒問題。

此外,本研究的兩組患兒在治療過程中均耐受良好,未發生嚴重不良反應。兩組患兒的食欲減退、嘔吐及腹瀉、睡眠障礙、頭暈等不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05),這提示補充維生素D并未增加治療的不良反應,安全性較好。

綜上所述,維生素D聯合鹽酸哌甲酯治療能有效改善合并維生素D缺乏的ADHD患兒的核心癥狀、社會功能,減少其行為問題,治療效果優于單純鹽酸哌甲酯治療,這或可為合并維生素D缺乏的ADHD患兒的治療方案制訂提供新思路。但是,該治療方案對患兒血清相關細胞因子的影響、具體的作用機制,以及治療效果的持久性和遠期不良反應均尚未明確,是否可以使用維生素D作為合并維生素D缺乏的ADHD兒童的單一療法,這些問題都有待深入研究。此外,關于維生素D的最佳治療劑量尚未確定,今后可考慮根據維生素D的使用劑量及治療時間基線進行分組,以確定最佳給藥劑量及療程。