基于多目標的結晶過程優化研究綜述

王澤陳,王靖濤

結晶是重要的化工單元操作之一,在分離和純化等工序中發揮著重要的作用。 近年來,過程分析技術和控制手段不斷發展,晶體產品的質量要求也越來越高。 結晶主要分為間歇結晶和連續結晶2 種操作方式。 間歇結晶操作簡單,靈活性高,產量少但產品質量高,能夠滿足人們對各種高價值晶體的需求。 連續結晶操作主要用于生產大批量的產品[1]。

對于晶體產品來講,一種活性成分在不同的結晶條件下存在多晶型現象[2]。 由于晶胞內分子的排列方式不同,導致其相互作用力和表面基團存在差異情況。 這種差異可能表現為理化性質的差別,如溶解度、光學性質和電學性質等。 高價值藥物晶體因其多晶型現象對其性能會產生顯著影響。 晶型的改變會使藥物晶體熱力學性質發生改變,影響藥物結晶的后續處理操作。

隨著先進的在線傳感器在結晶過程中的應用,基于過程分析技術的結晶過程設計與操作成為可能[3],晶體成核和生長理論的發展,也使得結晶過程研究逐步向理論科學邁進。 對結晶過程進行建模,模型主要包括熱力學模型部分和動力學模型部分,如圖1 所示。 形成可計算的數學模型后,可以通過仿真手段進行計算預測,同時,針對不同的優化目標,可以選用適當的方法進行優化,指導過程的設計,從而得到理想的產品。

圖1 一般結晶過程優化求解框架Fig.1 The framework of optimization of general crystallization process

圖2 Tseng 等應用龐特里亞金的最小原理確定多目標優化的帕累托最優前沿[30]Fig.2 Tseng et al. applied Pontryagin’s minimum principle to determine the Pareto optimal frontier of multi-objective optimization[30]

圖3 晶體縱橫比、晶核數目和晶體成核體積的合理權衡[40]Fig.3 Reasonable trade-off of aspect ratio, number of nuclei, and crystal nucleation volume [40]

圖4 用于設計間歇結晶過程的晶種配比的無量綱框架[50]Fig.4 A dimensionless framework for designing seed ratios for batch crystallization processes [50]

圖5 沿結晶器長度方向有多股反溶劑流設計方案[73]Fig.5 Multiple anti-solvent flow designs along the length of the crystallizer[73]

結晶過程的優化目標一般分為晶體性質和過程特性兩類,晶體性質主要包括晶體粒度和分布、純度以及多晶型和水合物形式等方面。 通常來講,在便于考量、分類和優化的考慮下,晶體性質層面的目標可以主要分為3 大類[4]:最大化晶體產品的平均尺寸(數量平均尺寸或者重量平均尺寸)、最小化變異系數(變異數系數或者變異質量系數)和晶體形貌。 過程特性一般由收率、能量利用率等表示。

結晶過程通常需要滿足多個性能目標,如期望得到相對大的晶體尺寸,相對窄的晶體尺寸分布以及較高的收率等。 一個目標的理想變化通常會導致另一個目標的不利變化,大多數真實的結晶過程都涉及這些相互沖突的目標。 如果可能的話,我們希望通過優化的結果,在一定的條件下,能夠同時滿足幾個目標。

本論文基于國內外對結晶過程的控制策略研究,優化目標的選擇和實現方法展開綜述,重點介紹了優化的目標函數以及各類目標處理方法的優缺點。 最后總結全文并對研究趨勢做出展望。

1 間歇結晶過程的優化

在間歇結晶過程中,晶體形成的驅動力是過飽和度,產生過飽和度的方法有許多種,如適當的冷卻過程、pH 值變化、溶劑的添加等。 高過飽和度值會產生高的生長速率,但同時也會使成核速率在較高的水平,從而產生不理想的晶體。 過飽和度是影響晶體尺寸分布最主要和直接的因素。

1.1 基于單一目標的優化研究

1.1.1 CSD 優化策略

間歇結晶過程的CSD 優化方法可以分為基于模型的設計方法和無模型的設計方法[5]2 種。 基于模型的設計方法是指使用結晶熱力學和動力學的數學模型以及適當的優化技術,以確定操作參數的最優軌跡。 由于模型具有高度敏感的特性,優化控制其過程需要引入多種分析方法。 Nagy 等[6]提出需要推導出結晶系統冷卻和進料速率的最佳曲線,并研究了幾種優化控制方法的魯棒性。 在間歇結晶優化的研究當中,針對單一目標的計算優化方法相對較為成熟,計算最優過程軌跡通常采用最優控制理論、序列二次規劃方法和隨機優化方法等。

如何確定間歇結晶器的最適宜操作條件,是獲得理想晶體產品的重要途徑。 Jones[7]應用最優控制理論計算出最適宜操作策略,從而使得最終晶體產品尺寸最大化。 Morari[8]和Ajinkya 等[9]分別研究了該理論在有約束和無約束的優化情況。 Tseng等[10]給出了3 個晶體系統的9 個不同目標函數的結果,表明基于不同矩量的目標函數會使優化結果出現顯著差異。 Hu 等[11-13]通過應用序列二次規劃優化算法來研究目標函數,計算得到的溫度曲線對產品的最終平均尺寸有較大的改善。 El-Farra[14]提出基于加權殘差法的非線性模型,可以實現晶體以較小的變異系數生長。 這一類方法還包括考慮模型結構中的不確定性以及提供更為適用的最優策略。 針對在模擬和優化的過程中容易出現局部最優和收斂問題的情況,Choong 等[15]提出了一種基于隨機優化算法的新型優化框架,顯著降低了模擬計算過程中的難度和可變性。 可以通過基于模型的優化得到適宜的操作條件,達到操縱產品的性能的目的。

無模型的設計方法包括過飽和控制,濃度反饋控制或者直接成核控制。 通過過飽和控制方法來得到理想的晶體產品,最適宜過飽和必須在尊重設計和操作約束的條件下達到預期的目標[16]。

1.1.2 半間歇結晶與反溶劑結晶

與傳統間歇結晶操作相比,半間歇結晶操作進料速度容易控制,對產品質量的優化也具有顯著的效果。 在半間歇結晶中,混合機理是十分重要的。Torbacke 等[17]系統說明了半間歇結晶過程中攪拌速率和進料速率對平均晶粒尺寸影響的研究結果。通常來講,產品平均尺寸隨著回路中循環速率的增加、進料點混合強度的增加、進料速率的降低和進料管直徑的減小而增加。 如果進料點的飽和程度與反應器主體濃度差異過大,則會導致不理想的成核和晶體生長。 反應物的進料流量和位置對晶體產品的特性也有顯著的影響。 該過程的優化以目標變異系數或晶體尺寸作為目標,針對反溶劑進料曲線、進料位置、進料管直徑、進料速率以及時間等因素進行調整優化。 Mukhopadhyay 等[18]發現了進料流量是蒸發結晶過程中改善產品特性的重要控制變量。 研究中對半間歇的蒸發式結晶器進行建模,研究晶體尺寸分布隨操作條件的變化并推導出變異系數最小化的標準。 與間歇結晶過程相似,不同的目標函數也會使得操作軌跡出現較大不同,Choong 等[15,19]研究了不同的目標函數導致最適宜進料曲線和最適宜初始反應物量的變化。

反溶劑結晶的缺點是對混合特性的依賴性較高,在混合條件差的部分,溶劑添加區域存在局部過飽和程度過高,導致初級成核過度,形成易團聚的微小的晶體顆粒,這是不理想的狀態之一。 除此之外,還存在溶劑回收問題和操作能力下降問題。

反溶劑結晶和冷卻結晶是工業上最常用的操作模式,在優化的過程中也一直在尋求冷卻和反溶劑結晶的聯合最優過程策略。 在基于模型的設計方法條件下,Nagy 等[20]聯合了冷卻和反溶劑添加的方法,計算了聯合方式下的最優過程策略。

1.2 基于多目標的優化研究

1.2.1 傳統研究方法

傳統的多目標優化方法仍然屬于單目標優化的范疇:一種是用加權法將多個目標合并成為一個目標,即將擁有不同權值的多個目標組成一個便于計算的目標函數,將問題簡化[21]。 Choong 等[15,19]提出了一種基于隨機優化算法的新型優化框架,用于優化間歇、半間歇和非等溫蒸發結晶。 另一種方法是選擇一個目標作為主要的目標函數,將其他目標作為該目標函數的約束。 這2 種方法在一定程度上可以解決某些特定的多目標優化問題,但是隱藏了各種目標的實際物理意義,僅僅將解決方式簡化成為不同的目標函數分配不同的權重和約束力。在很多情況下,權重的分配很難明智地決定,另外,將兩個或多個性質不同的目標函數通過線性的方法結合在一起是相當困難的。 只有在真正的多目標框架下同時考慮所有需要限制的目標,才能有效地解決這些問題。

1.2.2 多目標優化框架的建立

由于多重目標的存在,求解過程會產生一系列非支配解,稱為帕累托最優解[22],帕累托最優解決方案可以幫助設計人員直觀地了解不同目標之間的權衡,并為過程選擇合適的操作條件。 Trifkovic等[23]對對乙酰氨基酚在異丙醇-水體系的間歇結晶過程模型進行了非線性約束多目標優化,獲得了最適宜反溶劑流速分布的解決方案,多目標優化的結果使得晶體平均尺寸和產量分別得到了提高。 對于不同的目標函數,研究中通常希望尋求實現最適宜性能的操作條件集合[15,20,22,23]。 一般認為,進化算法非常適合多目標優化,因為它們能夠進化出一組沿帕累托前沿分布的非支配解,其中非支配排序遺傳算法(NSGA-II) 可以更有效解決各種問題[24,25]。 Hemalatha 等[26]研究了檸檬酸無晶種添加的間歇冷卻結晶過程的多目標優化問題。 以最大化晶體尺寸和最小化尺寸分布作為目標,對溫度進行離散化處理,獲得最適宜冷卻策略。 并以帕累托解集中的一個最優解為例,通過實驗驗證了預測結果。 King 等[27]在多目標優化的基礎上,設計了簡單的兩步冷卻策略得到了相似的結果。 在兩個階段之間的溫度平臺上發生成核,使過飽和度迅速消耗,實現生成更大平均尺寸的晶體的目的。 O’Ciardha 等[28]選擇對乙酰氨基酚有晶種添加的反溶劑結晶作為模型系統,以晶體尺寸分布和操作時間作為目標,運用非線性多目標優化方法獲得最適宜反溶劑添加速率曲線。 Dafnomilis 等[29]以氨芐西林作為模型物質,用非線性規劃的方法求解最適宜pH值軌跡,以最大化晶體平均尺寸和最小化尺寸分布寬度為目標,研究了不同目標和約束下的帕累托前沿。 除了使用進化算法進行多目標優化外,也可以嘗試使用最小原理進行求解。 Tseng 等[30]應用龐特里亞金的最小原理確定基于質量平均尺寸和質量平均變異系數的多目標優化的帕累托最優前沿。該過程基于簡單的有晶種添加的間歇冷卻結晶,通過研究帕累托前沿的軌跡差異來尋找競爭目標之間的合理折衷。

1.3 對不同目標的組合優化

間歇結晶中,傳統的多目標優化一般將晶體尺寸與變異系數作為目標函數。 在實際的優化過程中,不同的目標函數組合會產生不同的生產要求。Hsu 等[4]研究了目標函數的選擇對多目標優化的影響。 比較不同目標函數取得最小值時的過飽和度軌跡,得出成核質量與生長速率之間的關聯。 通過調整過飽和軌跡,有效的控制晶體產品的尺寸分布。 除了調節晶體的尺寸分布外,晶型與形狀控制、晶種配比、純度與收率也是多目標優化中重要的優化目標。

1.3.1 晶型與晶體形狀控制

在不同的降溫速率或重結晶條件下,分子在晶格內的排列可能會發生變化,這種情況導致了晶體產品的多晶型現象[31]。 藥物晶型的控制方法研究是多晶型研究的熱點。 其中最簡便有效的方法是溶劑蒸發法。 溶劑種類與濃度等條件不同,在晶體生長過程中可以得到不同的晶型[32]。 反溶劑法也是晶型控制常用方法,利用目標產物在2 種溶劑中溶解度差異較大的特性,可以制備出不同的晶型。An 等[33]用正己烷作為反溶劑,制備出阿德福韋酯的新晶型。 除了常用的2 種方法外,轉晶法、干燥法和升華法也常用于晶型控制,加入助劑或者外加能量場也可以誘導晶型轉變[34-36]。

由于催化活性、電化學傾向、潤濕性、化學穩定性等與晶面關系密不可分,晶體的形狀控制對晶體藥物的長期穩定性和保存期限都有顯著的影響。顆粒的特性對活性藥物成分的下游加工有很大影響,特別是在 API 含量高的藥品中。 Pudasaini等[37]以乙酰水楊酸為例,研究了6 種代表性晶習(針狀、板狀、矩形條狀、菱面體、細長六邊形和球狀體)的可加工性,在6 種晶習中,考慮到流動性和壓片性,只有少數表現出良好的折衷,如板狀晶習。在晶體形狀控制的研究中,通常將縱橫比作為晶體的形狀參數。 Yang 等[38]介紹了間歇冷卻結晶中磷酸二氫鉀形狀控制的研究。 Acevedo 等[39]以最終晶體平均尺寸和縱橫比作為目標,在多目標框架中研究了對乙酰氨基酚和磷酸二氫鉀無晶種間歇冷卻結晶系統的優化。 Pan 等[40]以晶體的縱橫比、晶核數目和晶體成核體積作為目標,研究了考慮晶體形狀和成核因素的間歇結晶問題。 研究發現了晶體增長率與不同目標函數之間的關聯,并且得出了目標產品縱橫比條件下,成核數量和體積函數的帕累托前沿。

1.3.2 晶種配比優化

在間歇過程中,當有晶種添加時,需要最大限度的提高晶體的生長速率,同時減少晶體成核所消耗的溶質。 操縱晶種的特性被看作優化晶體產品的有效方法,即調整晶種的平均尺寸、晶種質量等特性。 一般有3 類需要考慮的目標:晶種平均尺寸、變異系數和成核晶體質量與晶種質量的比率[16,25,41]。

Kubota 等[42]討論了間歇冷卻結晶中晶種對鉀明礬-水系統結晶的影響。 無論冷卻模式如何,只要足夠的晶種負載高于臨界濃度,都會獲得產物晶體的單峰分布。 Huang 等[43]為了進一步揭示晶種負載對結晶動力學的影響,采用硝酸鉀水溶液作為模型系統,并在間歇冷卻結晶器中進行相關動力學實驗。 實驗發現隨著晶種量的增加,成核能力降低,生長能力增加,晶體產物的尺寸分布趨于均勻。

目前,對于晶種的研究重點在于尋求適當的晶種配比(晶種負載率和晶種平均大小)[26,41,44]。 晶種配比是影響產品收率和產品粒度分布的重要操作條件。 很多研究證明了優化該設計比優化溶液過飽和度對結晶過程的效果更好[41,42,45,46]。 針對晶種的優化主要采用數學方法,將晶種配比轉化為適當的數學表達。 Costa 等[47]將最小化最終晶體尺寸分布的標準偏差作為目標,評估了序列二次規劃方法和遺傳算法在解決晶種問題中的魯棒性。 序列二次規劃方法對參數化公式和初始估計都很敏感,而遺傳算法能夠提供導致最終CSD 的最小標準偏差的控制變量。 一些研究中也將操作時間作為控制變量[46]。 Hojjati 等[48]通過增加晶種的數量,降低了過飽和峰并獲得了單峰最終CSD,此過程不受冷卻策略影響。 然而,在低臨界晶種量時,需要控制冷卻策略以確保具有大平均尺寸的單峰和較窄的最終CSD。 在晶種負載和無模型的優化研究中也得到了相似的結論[49]。 在最新的研究中,Pan 等[50]提出了一種無量綱框架,用于設計間歇結晶過程的晶種配比。 研究中應用最優控制理論和無量綱間歇結晶模型,以晶核數量和成核質量作為目標函數,為多個化學系統提供了晶種配比的設計方法。與過飽和控制相比,這種多目標框架不依賴動力學模型數據。 除了傳統的目標函數的組合,晶體收率、操作時間、成本和總利潤作為目標函數的研究也逐漸增多[51]。

1.3.3 純度與收率

傳統上提高產品純度的方法是重結晶法,利用目標結晶產物與雜質在溶劑中的溶解度差異,使雜質絕大多數留在溶劑中,而使目標產物從溶劑中析出。 在涉及到手性對映體的領域當中,結晶拆分法則是實現單一對映體分離的重要技術,其中,對優先結晶的研究比較廣泛。 以純對映體晶體作為晶種,利用手性分子間的自識別與自組裝的特性,使得對映體優先在外消旋溶液中結晶析出[51]。

收率是結晶過程的重要的目標之一。 提高目標產品的收率,保證晶體產品的質量,是結晶過程優化的最終目的。 目前,對收率的優化研究集中于試驗階段,探究適當的結晶方法和溶劑比例,使得產品收率提高[52-54]。 將純度和收率用一定的數學方法進行描述,利用優化算法來指導其提高,與其他目標相結合,將是重要的研究方向。

1.4 在線方法的發展

在優化模型和方法的實際應用當中,離線的方法由于存在模型不完全匹配,在某批次到另一批次的過程中初始條件不穩定,以及為測量到的干擾等多種不確定性問題,會降低模型的優化效果。 在之后的研究中,逐漸發展了許多在線研究方法。 其中用于估計變量和參數的方法有擴展卡爾曼濾波和神經網絡等機器學習算法。 對于許多過程來說,在線精確地測量所有狀態是不可能實現的,而且模型參數也可能在批次之間發生變化,這一挑戰使得人們需要一個狀態估計器來重建未知狀態和參數。

動態優化問題由一般由結晶器溫度、亞穩態濃度或最終時刻的約束等幾個子問題組成,為了解決間歇結晶器的非線性動態優化問題,Corriou 等[55]提出了非線性模型預測控制方法,并在具有各種約束的不同目標函數上進行了測試。 Qamar 等[56]引入了一種有效的數值方法來求解具有尺寸相關生長速率的一維間歇結晶模型,實現了對模型本身的優化。 采用基于正交多項式的高斯求積方法與離散模型,用于構建最終的CSD。 所提出的方法高效、準確且易于在計算機中實現。 隨著計算能力和優化算法的進步,逐漸發展形成了非線性模型預測控制(NMPC)和非線性移動水平估計(MHE)方法。Cao 等[57]介紹了NMPC-MHE 方法,與普通開環控制相比,在設定點變化、系統噪聲和模型/設備失配方面有優越的性能。 Ge 等[58]開發了一種迭代動態優化方法,用于存在模型不匹配和可測量誤差的情況下對間歇處理進行在線優化,但過程中仍然使用加權的方式處理目標函數,這是研究的不足之處。Zhang 等[44]開發了一種在線優化控制方法,用于間歇冷卻結晶器過程的優化質量控制,成功地實現了預測狀態變量的目的。 多目標優化框架的在線研究中,進化算法離散逼近帕累托前沿的方法存在計算量大、運行時間長、最優點缺失等問題。 Wu 等[59]為了克服這些問題,提出了一種使用幾何支持向量回歸連續逼近帕累托前沿的方法。 在幾何支持向量回歸建模過程中,考慮到帕累托最優點的分布特性,設計了交互式決策(DM)過程,2 種策略交互執行,以提高帕累托最優點的準確性。 Sridhar 等[60]開發了一種多目標非線性預測控制模型,來解決制藥結晶器的間歇結晶問題,研究中使用具有GAMS 接口的優化語言Pyomo,以晶體平均尺寸和變異系數作為目標,優化得出的策略使得藥物生產以保證質量的最適宜方式運行。

2 連續結晶過程的優化

連續結晶在化學和食品領域已經被廣泛應用,近年來,連續制造作為一種生產原料藥的方法受到了廣泛的關注,可以降低資本和運營成本,提高產品質量和過程穩定性。 連續生產具有明顯的經濟優勢,穩態操作中較低的物料滯留率,對最終藥品的狀態的優越控制使得其具有較大應用價值。 Lakerveld 等[61]指出,需要對結晶器設計本身進行更多的研究并詳細的建模來優化其設計。 將過程強化的一般原理應用于結晶過程來實現連續操作過程的優化。 其中,通過操縱過飽和度來優化出口的晶體性能是主要的手段。

2.1 基于單一目標的優化研究

在間歇操作中,通常將過飽和度與操作時間關聯起來,而在連續操作當中,它通常與管狀結晶器的長度相關聯。 通過改變不同部位的反溶劑流速,可以實現沿結晶器的長度控制體系的過飽和度的目的。 在藥品制造中,將傳統的間歇結晶轉換為連續模式有可能通過設計實現強化、緊湊的生產。 連續操作有更高的生產能力,平均停留時間更短,產品產率與間歇操作相當[62]。 在工藝開發過程中,了解制造具有受控特性的晶體所需的工藝條件至關重要。 Alvarez 等[63]研究了酮康唑、氟芬那酸和L-谷氨酸在非常規活塞流結晶器中的連續結晶,采取了沿結晶器多點添加反溶劑的策略以控制晶體的尺寸的方法。 但傳統連續操作中晶體停留時間不足和傳輸線堵塞的挑戰仍未得到很好的解決。 周期性流動結晶[64]是一種新穎的方法,通過對結晶器的入口和出口流施加受控的周期性中斷,以增加其停留時間。 除了將傳統間歇反應器進行多級組合實現連續操作外,對不同種結晶器的建模研究也是研究熱點之一。 Jiang 等[65]設計了一種具有改進晶體特性控制、改進工藝再現性和降低放大風險的自循環管狀結晶器,通過指定液體和氣體流速,使每個穩定自循環段內的混合最大化,該設計使成核和生長過程分離,以增強對每種現象的單獨控制[66]。Wiedmeyer 等[67]研究了連續運行的螺旋盤管(HCT)結晶器的晶體生長,研究發現停留時間與粒度相關,因此,小晶體有更多的時間在HCT 中生長。還有一些研究表明,振蕩流反應器(OFR)也可以提供一個合適的結晶環境[68]。

2.2 基于多目標的優化研究

多目標優化框架為設計者提供帕累托最優解,以可視化不同工藝目標之間的權衡,選擇出合理的操作條件。 Meng 等[21]將熵增和壓降作為評估連續結晶系統的性能指標,對蔗糖連續結晶系統進行了多目標優化。 基于計算流體力學(CFD)和實際操作數據開發了數據驅動模型,并采用非支配排序遺傳算法(NSGA-II)來獲得帕累托前沿的最優解,實現了熵和壓降同時減少。 Porru 等[69]通過延遲補償控制方案和前饋-反饋組合方式,改善了傳統反饋控制器的時間延遲問題。 同時優化了過程經濟性和產品質量,解決了工業混合懸浮分離結晶器的設計和優化控制問題,根據最佳優化方案設計控制方式,保證了產品在干擾環境下的平均晶體尺寸的一致性。 Milella 等[70]開發了一種模型,該模型能夠描述連續結晶過程中結晶和溶解的熱傳遞現象,以生產率和比能量損失作為目標,研究操作條件對過程性能的影響,確定最適宜操作條件并獲得理想的粒度分布。 Power 等[71]以多級連續冷卻結晶器作為模型系統,在異丙醇水混合溶液中獲得對乙酰氨基酚結晶。 將能量平衡作為約束條件,得到平均晶體尺寸與停留時間的關系。 Ridder 等[72,73]研究了一種反溶劑平推流結晶器,對這個結晶系統進行了模擬和優化。 為更好地控制過飽和度,沿結晶器長度方向有多股反溶劑流。 應用多目標優化框架來確定每個部分反溶劑的流速,同時使得晶體產品達到平均尺寸最大和變異系數最小。

3 結語

由于結晶過程的高度非線性的特性,想要其進行精確的設計和指導是十分困難的。 在現代高標準的生產要求下,結晶過程多重目標的選擇、權衡和落地的研究具有十分重要的意義。 本論文基于結晶過程的粒度控制方法,介紹了國內外相關案例中的優化目標以及目標的實現方式。 從對晶體平均粒徑的控制到兼顧變異系數的優化,從一維的尺寸描述到多維的形貌控制,從聚焦晶體特性到兼顧過程特性,結晶過程的建模、仿真和優化有了飛躍的發展。

但是,目前的研究仍有許多不足之處,如需要解決多維模型的精度問題,對晶體聚集破碎以及產生雜質的現象的考慮,以及在實際生產中的傳熱傳質現象的模擬難題仍亟待解決。 未來結晶過程的優化研究也將面向智能制造領域[74],合理的建模和優化將對晶體產品的晶型預測、過程強化、結晶設備的設計和改進提供強有力的依據。