當前經導管去腎神經術治療高血壓技術面面觀
——臨床研究結果與存在的問題

蔣雄京 姜凱文 賈楠 高潤霖

近十余年來，經導管去腎神經術（RDN）治療高血壓受到廣泛關注。射頻、超聲、酒精、冷凍消融等RDN器械被研發并開展了系列臨床研究。本文就當前各種經導管RDN治療高血壓臨床研究結果及其存在的問題和爭議進行闡述，并探討經導管RDN的未來發展方向。

高血壓是心腦血管疾病和死亡的首要危險因素，已成為重大的公共衛生問題。當前，全球范圍內高血壓達標率仍較低，我國的形勢尤其嚴峻[1]。對于高血壓尤其是難治性高血壓患者，盡管有傳統的生活方式干預和降壓藥物治療，但患者服藥依從性差，血壓達標率低仍是最大的挑戰。尋找有效、便捷、一次治療長期降壓的非藥物降壓治療方法是眾望所歸。腎交感神經作為血壓調控的重要環節，成為治療高血壓的新靶點[2-3]。本文回顧了經導管去腎神經術（RDN） 治療高血壓的技術現狀和主要臨床研究結果，闡述了當前面臨的問題與挑戰，并探討了未來發展方向。

1 RDN治療高血壓的可能機制及在人體的原理研究

交感神經系統是調控血壓的關鍵支柱之一。若能阻斷交感神經興奮信息傳入或傳入的反饋回路，則有可能避免血壓的升高。腎臟是人體調節血壓的最重要器官之一，腎交感神經在調節腎功能上有一定作用，病理生理研究發現，腎交感神經升高血壓的可能機制包括：（1）促進腎動脈收縮，腎小球旁細胞分泌腎素增加，激活腎素-血管緊張素系統（RAS）；（2）引起腎小球濾過率降低，腎小管再吸收鈉和水的作用增強，血容量增加；（3）腎小球壓力感受器接收到升高血壓刺激后，向腦干血壓調節中樞傳輸信號，中樞興奮傳出升高血壓信號?；谶@些發現，推測阻斷腎神經可能有一定的降壓效果。RDN的原理是破壞腎臟交感傳入和傳出神經，以達到減弱腎臟和全身交感神經活性，從而降低血壓[4]。

早在20世紀40年代初，Grimson等[5]就開始嘗試通過切除腰和腹交感神經節來治療難治性高血壓。隨后又有多種切除交感神經節的術式出現[6]。這些人體研究為治療高血壓開創了新思路，但因其創傷大、圍術期并發癥多等原因，被隨后更有效的降壓藥物取代。隨著微創介入技術的發展，21世紀初經導管RDN應運而生。這類微創手術可避免既往外科直視手術切除腹腔交感神經節的不良反應和并發癥，達到RDN的目標。目前可以采用多種手段實現RDN，但已發表的經導管RDN治療高血壓隨機臨床研究主要使用射頻能量和超聲能量[7]。

人體多數器官同時受交感神經和副交感神經的雙重支配，但在腎臟仍有爭議。有學者通過一氧化氮合酶免疫組化標記，發現腎動脈周圍存在副交感神經的證據[8]，但Hering等[9]認為使用一氧化氮合酶作為副交感神經的特異性和選擇性標記物的證據并不令人信服，因為腎神經的感覺神經元也存在一氧化氮合酶。最近有研究發現，小鼠有少量膽堿能神經支配腎血管和腎盂，推測存在迷走神經腦-腎軸參與腎神經支配[10]。目前尚無充足的證據證明人體腎臟受交感神經和副交感神經的雙重支配，國內外傳統生理學教科書也未認可腎臟受副交感神經支配[11-12]。另外，即使能證實腎動脈周圍存在副交感神經纖維，由于目前的RDN技術單點消融一次非選擇性破壞至少一個象限內的神經纖維（密布上百條[8]），因此，目前RDN術中要避開副交感神經而選擇性破壞交感神經很難實現，但理論上有其合理性，有可能進一步提高RDN的療效，是重要的探索方向之一。

2 當前RDN治療高血壓的問題與爭議

2.1 主流RDN技術降壓的有效性

經導管射頻RDN于2007年首次開展人體研究，第一代代表產品是美敦力公司（美國）的SYMPLICITY FlexTM，是單電極線型射頻導管。在概念驗證SYMPLICITY HTN-1研究及藥物對照SYMPLICITY HTN-2研究中發現RDN的降壓效果和安全性良好[13-14]。隨后的隨機假手術對照SYMPLICITY HTN-3研究再次驗證了其安全性，但兩組間降壓療效未達到顯著性差異[15]，引發了對該療法有效性的極大爭議，提示有兩方面問題需要解決：（1）需要選擇RDN合適的患者；（2）單電極線型射頻導管阻斷腎神經的效能不夠[16-17]。隨后美敦力公司開展的系列臨床研究采用新一代RDN導管Spyral系統（四電極螺旋形）,在未服降壓藥物的輕中度高血壓患者和降壓藥物未控制的高血壓患者中連續取得三個研究的陽性結果[18-20]。經導管射頻RDN較其他方法RDN研究項目更多，入組患者更多，證據更充分。我國最近完成的三個隨機假手術對照經導管射頻RDN治療高血壓臨床研究（Iberis HTN、Netrod HTN、SMART HTN）也采用這類自研設備，初步報告6個月隨訪均取得陽性結果，進一步增添了經導管射頻RDN降壓有效性的證據。

目前用于臨床研究的經導管超聲RDN代表設備為Paradise系統（ReCor公司，美國）。使用該器械的隨機假手術對照的RADIANCE-HTN系列研究目前已完成3個項目，在未服降壓藥物的輕中度高血壓患者和降壓藥物未控制的高血壓患者中2～6個月結果顯示RDN有顯著降壓優勢[21-25]。但這種方法也有陰性結果的報道，如在日本完成的REQUIRE研究[26]。因此，其療效仍需進一步研究予以驗證。

至今已在主流醫學期刊上公布的RDN隨機臨床研究結果顯示，無論經導管射頻還是超聲RDN，降壓效果有優于假手術組的趨勢，然而降壓有效性尚存爭議[4,7,27-28]。其一，約1/4～1/3的RDN患者術后血壓下降不明顯。目前原因尚不明晰，是這部分患者高血壓成因與腎交感神經關聯度不強，還是腎交感神經消融不夠？其二，多項研究匯總分析提示RDN組的24小時動態血壓降壓幅度較假手術組多4/2 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）左右。在這樣有限的降壓情況下，RDN是否較規范藥物降壓治療具有更大性價比是RDN走向臨床應用的另一現實挑戰。其三，RDN治療高血壓的基礎研究仍有待夯實。高血壓病理生理機制復雜，腎交感神經興奮性在高血壓成因中占比多大？單純通過腎交感神經消融是否有把握達到控制血壓的目的？這些問題尚需深入研究。權衡RDN治療與藥物治療的利弊，歐洲高血壓學會（ESH）2023年版高血壓指南推薦RDN作為高血壓患者生活方式改善和藥物治療的輔助治療，而不是替代治療[29]。RDN與降壓藥物在臨床中如何揚長避短、合理配合是今后的研究方向之一。

2.2 RDN降壓的持久性和心血管獲益

RDN的期望優勢體現在24小時持續降壓和一次治療長期降壓，避免患者因遺忘服藥或不耐受降壓藥物造成依從性差。已經發表的一些RDN隨機臨床研究陸續報道了開盲三年隨訪結果，顯示RDN的降壓作用可持續[30-33]。SYMPLICITY全球注冊研究是RDN的真實世界研究，三年隨訪結果類似[34]。Sesa-Ashton等[35]報告了66例經導管射頻RDN隨訪9年的結果，也有類似發現。然而，這些研究的遠期隨訪結果可能受患者年齡增長、生活方式改變、揭盲后治療方式改變和服藥依從性等影響，關鍵問題是這類長期隨訪研究既無匹配良好的對照組，也無心血管硬終點作比較，結果解讀要慎重。目前尚無隨機臨床研究證明RDN產生的血壓下降能否轉化為心血管獲益。

腎神經再生也是影響RDN遠期有效性的可能因素，被消融的腎神經是否會再生與再支配目前仍無定論。Singh等[36]對高血壓慢性腎臟病綿羊的研究發現，RDN術后30個月相較于對照組存在一定的神經再生，但不影響降壓效果及腎功能的改善。還有研究觀察豬RDN術后腎臟組織學改變，術后7天時腎皮質神經軸突密度和去甲腎上腺素水平顯著降低，并在180天時保持抑制狀態，提示RDN術后近中期可能難以發生神經功能性再生[37]。目前，尚無確切證據表明高血壓患者RDN術后腎神經是否會再生，是否對降壓持久性產生影響。

2.3 RDN的安全性

RDN的安全性已進行了廣泛研究，不同種類的RDN器械的操作并發癥發生率可能有些差異，其中美敦力RDN導管的安全性數據最豐富。經導管RDN可能的圍術期并發癥有血管穿刺部位損傷（血腫、假性動脈瘤、動靜脈瘺和夾層等）、對比劑腎病、腎動脈損傷（狹窄、穿孔、痙攣、閉塞等）?？赡艿倪h期并發癥包括繼發于血管損傷和去腎神經的腎動脈狹窄以及腎功能惡化。然而，截至目前，注冊研究、隨機對照研究、Meta分析均未發現RDN與假手術對照比較在圍術期和后續隨訪中存在顯著差異。在SYMPLICITY HTN-3研究中，血管穿刺部位損傷發生率極低，僅0.3%[15]。一項回顧50個RDN臨床研究的Meta分析共統計5 769例RDN患者，其中發生腎動脈狹窄和夾層的患者僅26例（0.45%），支架置入術的年總發生率僅為0.2%，表明RDN后需要臨床干預的腎動脈狹窄等并發癥少見[38]。一項納入48個研究，統計2 381例RDN患者的Meta分析[39]以及SYMPLICITY全球注冊研究[34]均未發現在隨訪期內有超出預期的估算腎小球濾過率（eGFR）下降。

2.4 RDN臨床研究的質量控制

當前RDN臨床研究的質量控制仍有爭議：（1）目前大多數RDN降壓臨床研究主要療效終點是血壓下降值，血壓測量方法對評估血壓的實際水平有重要影響。血壓受各種因素的影響波動較大，生活方式、作息節律、藥物依從性等改變都可能作為混雜因素影響研究結局。診室血壓操作簡便易行，且為目前大多數指南診斷高血壓的依據[40]。在早期RDN臨床研究中廣泛應用，但其波動較大且可能因“白大衣效應”而造成患者診室血壓高于實際血壓。24小時動態血壓能更好地反映患者實際血壓水平，目前被國際公認為RDN降壓臨床研究的關鍵血壓測量方法[41]。家庭血壓測量因無“白大衣效應”的影響，且簡便易行，可用于臨床研究中平時血壓監測，能更客觀反映患者血壓達標時間占比（TTR）。（2）患者服藥依從性的改變作為混雜因素可顯著影響降壓結果的評判。為了評估藥物依從性對研究結果的影響，藥物血/尿檢測、藥物負荷等指標被用于研究設計中[41]。以上這些質量控制指標對評估血壓終點是否足夠？是否需要進一步引入高血壓靶器官損傷和心血管硬終點作為評估標準？

3 RDN治療高血壓未來探索

3.1 如何選擇RDN的適宜人群

篩選腎交感神經興奮性高的高血壓患者是RDN的理論基礎，可能是成功降壓的關鍵因素。但目前尚無評價患者腎交感神經興奮性與高血壓的關聯程度的特異性篩選指標。臨床上建議用心率、年齡、基線血漿腎素水平、高血壓程度、抗交感藥物試驗等評估全身的交感活性，老齡、平均心率慢、動脈順應性差、單純收縮期高血壓等患者可能對RDN反應差[28,42-43]。RDN術前和術中進行腎神經電刺激觀察即時血壓變化等預測RDN降壓效果的方法已進行過一些研究，但目前尚無明確結論[44-46]。

患者的RDN治療意愿與醫學經濟學效益也應予以考慮。有研究指出長期收縮壓下降幅度是患者選擇治療方式時權衡的最重要因素[47]。一項針對德國高血壓患者的橫斷面調查表明，高達38%的患者為避免終身服用降壓藥物而青睞器械降壓治療[48]。一項成本效益研究模擬基線年齡60歲且既往無心血管疾病的難治性高血壓患者的終生心血管事件，估測RDN在這類患者中可能具有成本效益優勢[49]。目前，中國醫師及患者RDN傾向性的橫斷面調查正在進行，不久將公布結果。

2023年歐洲心臟病學會（ESC）高血壓理事會和歐洲經皮心血管介入治療協會（EAPCI）在成人高血壓管理的臨床共識中指出，RDN可能成為成人難治性高血壓的一種治療選擇，也可能用于長期不依從或不耐受降壓藥物的患者，且需醫患雙方結合患者心血管事件風險、高血壓靶器官損害情況和患者意愿共同決策[43]。2023年ESC/ESH高血壓指南對RDN的推薦級別為Ⅱb，主要用于eGFR>40 ml/（min·1.73 m2）的難治性高血壓患者的第三種治療選擇[29]。

3.2 改良創新RDN器械和消融靶點

提升RDN器械性能的關鍵在于高效消融腎交感神經的同時最大限度減小血管壁損傷。腎交感神經沿血管膜四周纏繞分布，且進入分支后距內膜更淺，因此推測在主干加分支四象限同步消融更有把握破壞更多的腎交感神經。美敦力第一代單電極射頻導管不具備四象限同時消融的設計。第二代導管Spyral采用螺旋形四電極四象限分布設計，可同步四象限消融腎動脈主干，并可深入直徑3 mm以上分支消融，為后續射頻RDN設備的研發起到了啟發和引領作用。我國自主研發兩種多極RDN射頻導管各具創新性：上海魅麗緯葉醫療科技有限公司的Netrod?星帶網籃六極消融系統和上海百心安生物技術股份有限公司的Iberis四極環形消融導管（可經橈動脈介入的RDN設備），已報道在RDN隨機假手術對照臨床研究中顯示較好的降壓效果。

血管內超聲能量組織穿透可達8 mm，較射頻能量穿透（<4 mm）更深，且環形向血管壁四周輻射，理論上在主干就可以阻斷更多腎神經且損傷腎動脈壁面積更少。在隨機臨床研究中雖然超聲能量的Paradise系統已顯示降壓效果優于假手術對照組[21-25]，但降壓幅度并未優于射頻能量的美敦力Spyral系統[18-20]。以色列Cardiosonic公司的TIVUSTM系統及其他血管內定向超聲RDN設備尚未見用于隨機臨床研究。一項三臂隨機對照研究（RADIOSOUND-HTN研究）比較Spyral系統和Paradise系統RDN的降壓效果，120例難治性高血壓患者按1:1:1隨機分配至腎動脈主干射頻消融組（n=39）、腎動脈主干加分支射頻消融組（n=39）、腎動脈主干超聲消融組（n=42）。隨機后3個月時，腎動脈主干加分支射頻消融組和腎動脈主干超聲消融組降壓效果差異無統計學意義，但優于腎動脈主干射頻消融組[50]。6個月時，腎動脈主干超聲消融組降壓效果仍優于腎動脈主干射頻消融組，同時腎動脈主干加分支射頻消融組也展現出降壓優勢，但12個月時腎動脈主干超聲消融組與腎動脈主干射頻消融組降壓效果的差異已無統計學意義[51]。

目前對于各種RDN技術，包括射頻、超聲、神經毒藥物和冷凍技術等損傷腎神經的方法正在進一步的臨床研究中，尚缺乏切實可靠的頭對頭橫向比較研究。

如何在RDN術中進行腎神經標測、靶向消融并確定消融終點，理論上非常有吸引力，并已進行一些嘗試[42,44-45]，但目前仍無可靠方法直接標測腎交感神經信號與血壓升降的關系，也無法識別傳出信號與傳入信號，更無辦法標測腎交感神經的準確位置[46]。因此，這可能是今后基礎研究的重點。

4 結語

近十余年來，RDN治療高血壓在積極演進中，但仍有一些問題懸而未決。深入挖掘腎交感神經興奮度與高血壓發生的相關機制，探究人體腎神經的組成、分布與再生機制，是論證RDN降壓有效性和持久性的基石。在臨床層面，納入合適的患者、規范患者的治療路徑、尋找合適的圍術期評價指標、創新RDN設備和手術方法均可能提高RDN的降壓效果。目前，我們應理性看待RDN技術，期待RDN研究進一步突破。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突