兒童原發性心臟腫瘤21例的臨床病理分析

宋妍婷 陳 東 商建峰 方 微 龔珊珊 連國亮 張 哲

(首都醫科大學附屬北京安貞醫院病理科,北京 100029)

兒童原發性心臟腫瘤罕見,尸檢檢出率僅為0.001 7%～0.170 0%[1-2]。在兒童中最常見的是橫紋肌瘤。本研究收集2013年至2023年首都醫科大學附屬北京安貞醫院診治的1個月～14歲兒童原發性心臟腫瘤21例,分析其臨床病理特點并進行分析總結,以期提高臨床及病理醫師對該類腫瘤的診療水平,改善患兒預后并提高其生活質量。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2013年至2023年于首都醫科大學附屬北京安貞醫院手術切除的21例兒童原發性心臟腫瘤的資料,對患兒的臨床癥狀、超聲心動圖以及手術所見進行分析。本研究通過首都醫科大學附屬北京安貞醫院倫理委員會審查同意(倫理審批號: 2023112X),所有患者均已簽署知情同意書。

1.2 方法

所有患兒均接受手術治療,手術標本經4%(質量分數)中性甲醛溶液固定,石蠟包埋,蘇木素-伊紅(hematoxylin and eosin,H&E)染色,常規顯微鏡下觀察。采用免疫組織化學染色En-Vision兩步法,對切片進行Vimentin、平滑肌肌動蛋白(smooth muscle actin, SMA)、Desmin、Calretinin、CD31和CD34等抗體染色,所有抗體均購自北京中杉金橋生物技術有限公司,并做了陽性對照及陰性對照。根據說明書進行抗原修復、二氨基聯苯胺 (diaminobenzidine, DAB)顯色等步驟。

2 結果

2.1 臨床資料

21例患兒心臟腫瘤均為原發性,且均采用手術治療?；純耗行?2例、女性9例,男女比例為4∶3;年齡1個月～14歲,平均年齡(5.45±4.59)歲;28.6%(6/21)的患兒出現咳嗽、咳痰、呼吸困難、發熱、肢體無力等臨床癥狀,71.4%(15/21)的患兒無明顯癥狀。所有病例查體均發現心臟雜音,超聲心動圖檢查發現心臟占位性病變。腫瘤位置:52.4%(11/21)來自右心室,14.3%(3/21)來自右心房,左心房23.8%(5/21),左心室4.8%(1/21),右心4.8%(1/21)。21例患兒的臨床資料詳見表1。

表1 21例原發性心臟腫瘤兒童臨床資料Tab.1 Clinical data of 21 cases of primary cardiac tumors

2.2 臨床病理特征

2.2.1 心臟橫紋肌瘤

6例,其中男性3例,年齡1個月～5歲[平均年齡(2.69±2.47)歲],女性3例,年齡1個月～5個月[平均年齡(0.28±0.17)歲],男女比例為1∶1。83.3%(5/6)位于右心室,16.7%(1/6)位于右心房。其中16.7%(1/6)累及肺動脈。大體檢查:為單發,灰白色灰褐色,實性,質中到質韌,無包膜,界清。腫瘤最大2.5 cm×2.5 cm×2.5 cm,最小1.0 cm×1.0 cm×0.5 cm。鏡下:結節狀結構,腫瘤細胞質呈空泡狀,核位于中央,核仁明顯,呈“蜘蛛樣”改變(圖1A),33.3%(2/6)的病例可見包膜。免疫組織化學檢查:Vimentin(+),Desmin(+)(圖1B),Myoglobin(+)(圖1C),MyoD1(-),SMA(-)。

圖1 心臟橫紋肌瘤Fig.1 Cardiac rhabdomyoma

2.2.2 心臟黏液瘤

6例,其中男性2例,年齡7歲和14歲[平均年齡(10.50±4.95)歲],女性4例,年齡6～14歲[平均年齡(10.00±4.08)歲],男女比例為1∶2。83.3%(5/6)發生于左心房,其中33.3%(2/6)附于卵圓窩,50%(3/6)位于卵圓窩外,16.7%(1/6)發生于右心房。大體檢查:部分腫瘤表面呈不規則分葉狀,半透明膠凍狀,83.3%(5/6)病例蒂部明顯,16.7%(1/6)未見明確蒂部。腫瘤最大5.0 cm×5.0 cm×5.0 cm,最小3.2 cm×2.5 cm×2.2 cm。鏡下:黏液基質中可見散在梭形、星芒狀腫瘤細胞,部分圍繞血管形成“袖套樣”結構(圖2A)。免疫組織化學檢查:Vimentin(+)、Calretinin(+)(圖2B)、CD31(+)(圖2C)、CD34(+)、SMA(散在+)、MC(部分+)。

圖2 心臟黏液瘤Fig.2 Cardiac myxoma

2.2.3 心臟纖維瘤

5例,均為男性,年齡6個月～6歲(平均年齡2.9歲)。腫瘤均發生于右心室,其中2例位于室間隔,1例伴房間隔缺損(中央型)2 cm,1例因腫瘤過大使得心臟轉位,1例部分心肌被腫瘤替代,手術切下部分瘤體,保留靠近三尖瓣環及膜周部部分瘤體。大體檢查:單發,灰白色,實性,質中至質韌,局部呈編織狀,無包膜。最大10.0 cm×8.0 cm×6.0 cm,最小3.0 cm×2.5 cm×2.3 cm。鏡下:梭形細胞呈束狀排列,疏密相間,胞質豐富紅染,膠原基質多少不等,散在淋巴細胞浸潤(圖3A),5例纖維瘤的膠原含量與年齡成反比,但均未見明確鈣化。免疫組織化學檢查:Vimentin(+)、SMA(部分+)(圖3B)、Desmin(-)、Myoglobin(-)、S-100(-)、CD34(-)以及Ki-67<5%。

圖3 心臟纖維瘤Fig.3 Cardiac fibroma

2.2.4 心臟平滑肌瘤

1例,男性,年齡6歲,腫物位于左心室。大體檢查:單發,灰白色,實性,質韌,大小為5 cm×5 cm×4 cm。鏡下:腫瘤由紡錘形細胞構成,局部呈束狀排列,核分裂像不易見,局部可見橫紋肌組織,周圍可見小血管增生(圖4A)。免疫組織化學檢查:Desmin(+)(圖4B),SMA(+)(圖4C),h-caldesmon(+),Calponin(+),β-catenin(-),MyoD1(-),Ki-67(+,1%),S-100(-)。

圖4 心臟平滑肌瘤Fig.4 Cardiac leiomyoma

2.2.5 心臟血管瘤(毛細血管型)

1例,男性,年齡9歲,腫物位于右心室。大體檢查:單發,灰白色,實性,質中,表面較光,大小1.8 cm×1.4 cm×1 cm。鏡下:腫物可見分葉狀毛細血管增生(圖5A)。免疫組織化學檢查:CD31(+),CD34(+),FLI(散在+),Calretinin(-)。

圖5 心臟血管瘤和間葉性心臟錯構瘤Fig.5 Cardiac angioma and mesenchymal cardiac hamartoma

2.2.6 間葉性心臟錯構瘤

2例,均為女性,年齡11歲和4歲(平均年齡7.5歲)。2例均位于心包腔內,其中1例完全包繞覆蓋右心房和右心室,1例發生于右心房壁外側。大體檢查:灰白色,局部切面呈灰黃色蜂窩狀,囊實性,質中。最大21 cm×5.5 cm×2.5 cm,最小6 cm×3.8 cm×2.1 cm。鏡下:囊性結構,囊壁內可見成熟脂肪、成纖維組織及大量管壁薄厚不一,管徑不同的血管(血管瘤樣區域)(圖5B)。免疫組織化學檢查:CD31(+),CD34(+),SMA(+),Desmin(+),D2-40(+),Calretinin(-),HMB45(-)。

2.3 治療與預后

21例患兒心臟腫瘤均通過手術治療。其中20例腫瘤均完全切除,僅1例心臟纖維瘤未能完全切除,1年后門診隨訪發現心臟纖維瘤稍增大,但血流動力學未見明顯異常。截至2023年7月25日,隨訪到66.7%的患兒(14/21),均存活且健康狀況良好;除1例黏液瘤于2年后復發外,其余未見腫瘤復發,復發率在隨訪患兒中為7.14%;7例失訪。

3 討論

兒童原發性心臟腫瘤罕見。有研究者[3]對單中心689例心臟腫瘤進行統計,發現20歲以下兒童及青少年與20歲及以上成年人相比,良性及惡性心臟腫瘤的發生率均較低,分別為4.8%∶95.2%及5.5%∶94.5%。心臟腫瘤可大致分為轉移性和原發性,轉移性腫瘤是原發性腫瘤的20～30倍[4]。原發性心臟腫瘤又分為良性和惡性腫瘤,原發性心臟惡性腫瘤約占原發性心臟腫瘤的10.83%[5]。成人原發性心臟腫瘤中最常見的是黏液瘤,而在兒童中最常見的是橫紋肌瘤(53.9%),后者常見于因TSC1和TSC2基因突變而引起的結節性硬化癥[2,4,6-7]。其次是纖維瘤(19.9%)、黏液瘤(11.5%)、畸胎瘤(5.6%)和血管瘤(3.1%)[8]。在2013年至2023年十年間,本院術后送檢的兒童黏液瘤僅6例,而成人黏液瘤多達1 091例。大約5%的心臟黏液瘤與Carney綜合征(Carney complex)相關,Carney綜合征是一種由PRKAR1A突變引起的常染色體顯性遺傳病[9],是由黏液瘤、皮膚色素沉著、內分泌功能亢進所組成的綜合征。其中皮膚病變(雀斑、痣及皮膚黏液瘤)雖然對臨床影響小,但有助于早期診斷。心臟黏液瘤表現雖不典型,但可引起患者死亡[10]。心臟纖維瘤可能與PTCH1基因突變導致的Gorlin綜合征有關[11]。

3.1 臨床特點

心臟腫瘤的臨床特點大多為非特異性,心臟雜音常為影像學或常規體檢偶然發現,可能由于腫瘤的占位導致瓣膜功能障礙、閉鎖或梗阻[12],由于腫瘤或表面血栓可能引起全身性影響。癥狀的不同與腫瘤大小、位置及類型不同相關:當腫瘤很大時,會發生嚴重梗阻且心腔變窄;腫瘤廣泛浸潤到心室壁會降低有效的心肌搏動,導致心臟舒縮功能減弱,腫瘤累及傳導系統時可發生心律失常,當心室腫塊阻塞流出道時,可能導致胸痛、呼吸困難以及暈厥;約有1/3纖維瘤患者出現心律失常,可能是由于腫瘤易發生于右心室,基底常與心室肌交錯生長,可延伸至心室傳導系統,干擾電傳導,引起心律失常;當心臟黏液瘤碎片脫落時,可引起栓塞,表現為肢體偏癱、言語障礙[1];25%炎性肌纖維母細胞瘤患者可表現為全身炎癥反應[13]。而本文報道的黏液瘤患兒出現呼吸困難癥狀可能由于腫瘤過大,阻塞流出道所致;出現右側肢體無力,可能由于部分腫瘤脫落,形成栓子并栓塞在體循環所致。部分類型發病與年齡相關,橫紋肌瘤多見于年幼兒,而黏液瘤則多見于年長兒[8]。本文報道的橫紋肌瘤患兒平均年齡為(1.49±2.05)歲,黏液瘤患兒的平均年齡為(10.17±3.87)歲。

3.2 病理學特點

明確兒童原發性心臟腫瘤的診斷需要依賴病理,心臟腫瘤有其各自較獨特的病理特點。①心臟橫紋肌瘤:好發于心室心肌。肉眼觀橫紋肌瘤為單發或多發,無包膜。鏡下可見增大的空泡細胞,“蜘蛛細胞”為其特征改變,電鏡下可見肌細胞內富含糖原。免疫組織化學檢查:Vimentin(+)、Myoglobin(+)、Desmin(+)、Actin(+)。然而本文中有3例橫紋肌瘤可見明顯纖維包膜。②心臟黏液瘤:最常見于左心房卵圓窩。肉眼觀瘤體呈表面光滑的球形、分葉狀或不規則狀,質脆,易出血及脫落,可見出血、囊性變及鈣化區域。鏡下黏液樣基質中大量星芒狀、多邊形腫瘤細胞,周圍可見空暈,部分圍繞血管形成“袖套樣”結構。少數心臟黏液瘤中可見腺樣結構[14]。免疫組織化學檢查:Calretinin(+)、CD31(+)、AE1/AE3(+)。③心臟纖維瘤:極好發于室間隔。肉眼觀瘤體通常單發,邊界清楚,常出現鈣化。鏡下腫物由梭形細胞排列成交叉的束狀,分布密度不一,伴豐富的膠原性基質。腫瘤可浸潤鄰近心肌,但與復發不相關。隨著患兒年齡增長,腫瘤細胞減少而膠原增多[15-17]。本文中觀察到的5例纖維瘤病理特征與其變化相一致。免疫組織化學檢查:Vimentin(+)、SMA(+)、Desmin(-)。④心臟平滑肌瘤:腫瘤細胞呈紡錘形,免疫組織化學檢查:SMA(+)、Desmin(+)、Myoglobin(-)。心臟平滑肌瘤常為繼發性,可沿下腔靜脈達右心房,而原發性心臟平滑肌瘤罕見。本文報道的患兒無其他部位平滑肌瘤,心臟平滑肌瘤為原發性。⑤心臟血管瘤:少見,腫瘤多位于心室。肉眼觀腫瘤常較大,呈紅色或紫色。鏡下瘤體由大小不一的不規則形血竇構成,竇間可見纖維間隔?？煞譃楹＞d狀、毛細血管型和動靜脈型[18]。免疫組織化學檢查:CD31(+)、CD34(+)。⑥間葉性心臟錯構瘤:少見,主要發生于兒童,常引起持續性室性心動過速,且藥物治療無效,通常需要外科治療。腫瘤常發生于室間隔及心室游離壁,腫瘤由多種成熟的間葉組織構成,包括成熟的心肌細胞、平滑肌、成纖維細胞、脂肪、血管(包括血管瘤樣區域)和神經纖維,各成分均分化良好[19-21]。免疫組織化學檢查:CD31(+)、SMA(+)、Desmin(+)、S-100(+)。

3.3 診斷與鑒別診斷

以上所述的原發性心臟腫瘤均有其各自獨特的病理學特點,因此診斷并不困難,在鑒別診斷上,除上述6類腫瘤需要相互鑒別外,還要與下列疾病相鑒別:①血栓機化:血栓及肉芽組織內可見成纖維細胞、肌成纖維細胞,周圍基質可有黏液樣變性,SMA(+),形態學與黏液瘤相似,但黏液瘤細胞Calretinin(+)、SMA(-),通過組化可與血栓機化相鑒別。②神經纖維瘤:腫瘤由具有波浪狀細胞核及嗜酸性胞質的細胞組成,免疫組織化學檢查:S-100(+)、CD34(+),心臟纖維瘤結合形態學及免疫組織化學特點可與之鑒別。③炎性肌纖維母細胞瘤:梭形腫瘤細胞呈束狀生長,間質內可見明顯炎細胞浸潤,常有纖維化或黏液樣基質。免疫組織化學檢查:Vimentin(+)、SMA(+)、ALK(+)。纖維瘤有時也可見少量炎細胞浸潤,但纖維瘤具有較多膠原纖維且ALK(-),可與炎性肌纖維母細胞瘤鑒別。④平滑肌肉瘤:腫瘤可出現梭形細胞、黏液樣表現,部分病例出現多核細胞和破骨樣細胞,核分裂象常較多,可與原發性心臟平滑肌瘤相鑒別[22]。⑤心臟血管錯構瘤:明顯的異常血管增生,伴血管周圍纖維化。以血管改變為特征的血管瘤需與之鑒別。⑥脂肪瘤:大多數位于心包處,脂肪細胞可分散于心肌間。間葉性心臟錯構瘤、橫紋肌瘤需與之鑒別,錯構瘤還具有除脂肪細胞外的其他間質成分。

3.4 治療與預后

兒童原發性心臟腫瘤的治療方式主要是手術切除,手術方法和手術時機的選擇需要綜合考慮腫瘤的大小、位置、性質及其對血流動力學的影響。當腫瘤體積小且生長緩慢,不影響患兒生命體征時,可進行定期隨訪,監測腫瘤變化。比如兒童心臟橫紋肌瘤不同于成人,多在胎兒期即出現,出生后,瘤細胞便失去有絲分裂能力,因此超過80%的腫瘤可隨病程延長自然消退;兒童心臟血管瘤一般會自然消退,但其臨床病程可能對嬰兒不利,由于腫瘤富含血管,完全切除較困難;而黏液瘤易碎,可能導致栓塞,一旦確診應及時采取手術治療[1]。早期良性心臟腫瘤完全切除后可獲得良好的結果,復發率低。對于不能完全切除腫瘤的患兒,需要動態超聲心動圖來監測是否有復發或殘余腫瘤體積是否繼續增大、血流動力學是否改變。

綜上所述,兒童原發性心臟腫瘤的發病率低,且多為良性,臨床表現缺乏特異性,但不同類型腫瘤均具有較典型的病理學特征,免疫組織化學檢查有助于明確疾病的診斷與鑒別診斷。臨床治療一般采用手術切除腫瘤,預后較好,復發率低。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明宋妍婷:提出研究思路,設計研究方案,撰寫論文;陳東:總體把關,審定論文;商建峰、方微:病理診斷及質控;龔珊珊:切片整理、掃描及采圖;連國亮、張哲:組織切片及染色。