2型糖尿病合并輕度認知障礙患者腦葡萄糖代謝連接網絡拓撲結構分析

梁勝祥，楊俊超，張宇思，尹小龍，黃力，李鉆芳

1 福建中醫藥大學康復醫療技術國家地方聯合工程研究中心，福建 福州 350122；2 福建中醫藥大學康復產業研究院，福建 福州 350122；3 福建省認知功能康復重點實驗室，福建 福州 350122；4 福建中醫藥大學康復醫學院，福建 福州 350122；5 福建中醫藥大學科技創新與轉化中心，福建 福州 350122

在過去50年里，2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）的患病率在全球范圍內不斷上升［1］。T2DM會對中樞神經系統造成損害，加速患者腦組織變性，繼而可能引發認知功能下降［2］。流行病學研究顯示，T2DM是輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）的重要危險因素［3-4］。MCI是一種從正常衰老到癡呆的過渡階段，以記憶障礙為特征的臨床綜合征［5-6］。T2DM合并MCI（T2DM&MCI）通常以記憶力減退為主要癥狀，涉及注意力和執行功能減退，常發生在糖尿病的并發癥階段［7］。在我國，老年T2DM患者中MCI患病率為45%，顯著高于非T2DM老年人群的14.71%［8-9］。因此，進一步了解T2DM&MCI患者記憶功能減退的神經機制，能夠為臨床早期診斷和治療提供重要的理論支撐。

［18F］-氟代脫氧葡萄糖（［18F］-fluoro-2-deoxyglucose，［18F］FDG）正電子發射斷層掃描（positron emission tomography，PET）是一種常見的分子神經成像技術，用于研究人腦中的葡萄糖代謝，是了解大腦代謝網絡功能的有效手段［10］。葡萄糖代謝連接網絡分析能夠提供功能性區域間連接信息，量化復雜腦網絡的內部工作機制，探索網絡拓撲屬性，再現不同大腦區域之間的信息傳遞模式［11］?；趫D論的代謝腦網絡分析已被證明研究大腦活動變化的有效性，并被廣泛應用于神經系統疾病成像［12-14］。既往研究發現，T2DM以及MCI患者都存在代謝功能以及網絡拓撲結構等相關改變［15-17］。本研究通過構建T2DM&MCI患者的腦葡萄糖代謝連接網絡，分析網絡拓撲結構指標并與臨床記憶量表做相關性分析，以探討T2DM&MCI患者記憶功能下降的可能機制。

1 臨床資料

1.1 診斷標準

1.1.1 T2DM診斷標準 符合2014年美國糖尿病協會有關T2DM的診斷標準，空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）≥7.0 mmol/L［18］。

1.1.2 MCI診斷標準 簡易智能精神狀態檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）評分為24～30分（含30分），有記憶下降主訴，通過教育年限調整的韋氏記憶量表修訂版（Wechsler memory scalerevised，WMS-R）邏輯記憶Ⅱ評分測量的客觀記憶喪失，臨床癡呆評定量表（clinical dementia rating，CDR）評分為0.5，其他認知領域沒有明顯的損傷，基本保留有日常生活活動能力［19］。

1.2 納入標準

① 年齡55～90歲；② 會說英語或西班牙語，能夠進行獨立的功能評估；③ 愿意接受所有的測試程序（包括進行神經影像學檢查），并同意進行縱向隨訪。其余納入標準如下。

1.2.1 健康受試者 ① MMSE評分為24～30分；② CDR評分為0分；③ 老年抑郁量表（geriatric depression scale，GDS）評分＜6分。

1.2.2 T2DM&MCI受試者 同時符合T2DM和MCI的診斷標準。

1.3 排除標準

① 嚴重的神經系統疾?。ㄈ缗两鹕?、多發性梗死性癡呆、亨廷頓病、腦腫瘤、進行性核上性麻痹、癲癇發作性疾病、硬膜下血腫、多發性硬化癥等）；② 嚴重的頭部創傷史；③ 已知的腦結構異常。

1.4 一般資料

參照以往PET研究的文獻，30例左右數據樣本有較好的統計功效和可重復性［20］。選擇阿爾茨海默病神經影像學倡議（Alzheimer's disease neuroimaging initiative，ADNI）數據庫收錄T2DM&MCI受試者（觀察組）和健康受試者（對照組），每組35例。2組性別、年齡、教育程度差異無統計學意義（P＞0.05），觀察組FBG水平明顯高于對照組（P＜0.05）。見表1。

2 方 法

2.1 數據提取與處理方法

2.1.1 FDG-PET數據獲取 從ADNI數據庫提取所有受試者的PET圖像。PET數據采集協議的細節可以在ADNI的官方網站（https：//adni.loni.usc.edu/）上獲取。

2.1.2 PET數據處理 采用SPM 12軟件進行PET圖像數據處理。

2.1.2.1 構建標準攝取值比率矩陣 將PET圖像標準化到蒙特利爾神經病學研究所（Montreal neurological institute，MNI）空間FDG模板上。以小腦作為參考區，選取解剖自動標記法（anatomical automatic labeling，AAL）模板大腦腦區作為網絡節點，AAL模板包括90個感興趣區域，提取每個受試者AAL模板各感興趣區的標準攝取值比率（standard uptake value ratio，SUVR），以構建大小為1×90的SUVR數據矩陣。

2.1.2.2 從組水平腦網絡構建個體腦網絡 ① 建立對照組的相關系數矩陣；② 計算對照組SUVR圖像的平均值和標準差，基于對照組FDG圖像，計算效應量（effect size，ES）。應用Fisher變換得到的相關系數，計算權重矩陣得到最終的個體相關系數矩陣［12］。

2.2 觀察指標

采用GRETNA軟件（https：//www.nitrc.org/projects/gretna/）進行網絡分析指標（全局效率、度中心性、節點局部效率等腦網絡拓撲屬性）計算。

2.2.1 認知功能 采用MMSE評分評價受試者的整體認知功能；采用患者報告日常認知量表的記憶（everyday cognition：the patient-reported memory，Ecog-PtMem）評分以及患者親屬報告日常認知量表的記憶（everyday cognition：the study partner-reported memory，EcogSPMem）評分評價受試者的記憶功能。

2.2.2 全局效率 全局效率是指網絡最短平均路徑的倒數，反映了網絡信息的全局傳輸能力［21-22］。網絡全局效率越高，表示網絡節點間傳遞信息的速率越快。

2.2.3 度中心性 度中心性是一種基于功能網絡分析的圖論指標，通常用于測量給定節點的直接連接數量，并在大腦的綜合連接矩陣（即功能連接體）中量化每個節點與大腦其余部分之間的連接強度；這種測量表明該節點對整個大腦的影響程度，并整合跨功能分離的大腦區域的信息［23-24］。度中心性越高，表示該節點在網絡中就越重要。

2.2.4 節點局部效率 節點局部效率定義為由節點及其相鄰節點組成的最短平均路徑長度的倒數，反映了網絡局部信息傳輸能力［25-27］。節點局部效率越高，表示該節點受損后對于該網絡的信息傳遞能力的影響越大。

2.3 統計學方法

采用SPSS 24.0軟件進行數據分析。計量資料服從正態分布采用（）進行表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計量資料不服從正態分布采用M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料采用χ2檢驗。不符合正態分布、線性關系的連續變量采用Spearman相關性分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

3 結 果

3.1 2組MMSE、EcogPtMem和EcogSPMem評分比較

與對照組比較，觀察組MMSE評分明顯更低，EcogPtMem和EcogSPMem評分均明顯更高，差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2組MMSE、EcogPtMem和EcogSPMem評分比較［M（P25，P75）］ 分Table 2 Comparison of MMSE，EcogPtMem and EcogSPMem scores between two groups ［M（P25，P75）］ Scores

3.2 2組全局效率比較

與對照組比較，觀察組全局效率差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 2組全局效率比較［M（P25，P75）］Table 3 Comparison of global efficiency between two groups ［M（P25，P75）］

3.3 2組度中心性比較

與對照組比較，觀察組左側海馬旁回（P＝0.005）、左側海馬（P＝0.013）、左側頂下緣角回（P＝0.031）、左側角回（P＝0.034）、右側角回（P＝0.013）、右側頂下緣角回（P＝0.044）、右側海馬旁回（P＝0.024）的度中心性明顯更低。見圖1。

圖1 2組度中心性比較Figure 1 Comparison of degree centrality between two groups

3.4 2組節點局部效率比較

與對照組相比，觀察組左側直回（P＝0.028）、左側海馬旁回（P＝0.044）、左側海馬（P＝0.026）、左側頂下緣角回（P＝0.031）、左側角回（P＝0.024）、右側角回（P＝0.004）、右側頂下緣角回（P＝0.039）的節點局部效率明顯更低。見圖2。

圖2 2組節點局部效率比較Figure 2 Comparison of node local efficiency between two groups

3.5 觀察組差異腦區度中心性、節點局部效率與EcogPtMem和EcogSPMem評分相關性分析

3.5.1 度中心性與EcogPtMem和EcogSPMem相關性分析 在性別、年齡、教育程度組間比較差異無統計學意義的前提下，相關性分析結果顯示觀察組左側海馬度中心性（r＝-0.273，P＝0.022）、左側海馬旁回度中心性（r＝-0.341，P＝0.004）與EcogPtMem評分呈負相關關系；左側海馬度中心性（r＝-0.391，P＝0.001）、左側海馬旁回度中心性（r＝-0.410，P＜0.001）、右側海馬旁回度中心性（r＝-0.240，P＝0.045）與EcogSPMem評分呈負相關關系。見圖3。

圖3 差異腦區度中心性與日常認知量表評分相關性分析Figure 3 Correlation analysis between degree centrality of different brain regions and daily cognitive scale score

3.5.2 節點局部效率與EcogPtMem和EcogSPMem評分相關性分析 觀察組左側海馬節點局部效率（r＝-0.257，P＝0.032）、左側海馬旁回節點局部效率（r＝-0.251，P＝0.036）、右側角回節點局部效率（r＝-0.265，P＝0.027）與EcogPtMem評分呈負相關關系；左側海馬節點局部效率（r＝-0.363，P＝0.002）、左側海馬旁回節點局部效率（r＝-0.362，P＝0.002）與EcogSPMem評分呈負相關關系。見圖4。

圖4 差異腦區節點局部效率與日常認知量表評分相關性分析Figure 4 Correlation analysis between nodal local efficiency of different brain regions and daily cognitive scale score

4 討 論

4.1 度中心性變化可能是T2DM&MCI患者記憶功能下降的潛在生物標志物

本研究結果顯示，與對照組比較，觀察組左側海馬旁回、左側海馬、左側頂下緣角回、左側角回、右側角回、右側頂下緣角回、右側海馬旁回的度中心性明顯降低，提示海馬、海馬旁回以及角回的度中心性變化可能是T2DM&MCI患者記憶功能下降的潛在生物標志物。這可能與以下因素有關，① 海馬旁回與認知功能密切相關：海馬旁回作為邊緣系統的重要組成部分，是一個與認知功能密切相關的結構，從海馬收集記憶，在學習、視覺空間任務和長時記憶的編碼、提取過程發揮關鍵作用［28-29］。有研究發現，MCI患者海馬旁回功能連接出現異常，MMSE評分明顯降低［30］，與本研究發現T2DM&MCI患者海馬旁回與大腦其他區域的功能聯系減弱的結果一致。② 海馬對記憶功能整合的重要作用：海馬在記憶功能中起著關鍵作用，負責存儲和提取情景記憶［31］。有研究顯示，MCI患者在記憶提取過程中，海馬功能連接模式發生改變［32］；分割后的幾個海馬區體積與記憶分數相關，突顯了海馬區在記憶衰退中的關鍵作用［33］，與本研究結果顯示T2DM&MCI患者海馬度中心性降低的結果相互佐證。③ 角回在記憶整合過程中發揮重要作用：角回是默認模式網絡的重要組成部分，在情景記憶和語義記憶的多模式整合中發揮重要作用［34］。LIU等［35］研究發現MCI患者角回局部一致性顯著減弱，角回功能活動水平降低，與本研究發現一致，T2DM&MCI患者角回度中心性降低，角回在記憶整合過程中的作用下降。

4.2 節點局部效率降低可能反映T2DM&MCI患者腦區白質結構連接被破壞

本研究結果顯示，與對照組比較，觀察組左側直回、左側海馬旁回、左側海馬、左側頂下緣角回、左側角回、右側角回、右側頂下緣角回的節點局部效率明顯降低，提示節點局部效率降低可能反映T2DM&MCI患者腦區白質結構連接被破壞。節點局部效率的降低反映了不同區域的信息傳輸能力受損，可能是由于T2DM&MCI患者的短程連接的白質退化所致，與既往研究結果顯示T2DM患者和MCI患者均存在白質病變的結果一致［36-39］。腦區白質結構連接被破壞，可能與髓鞘完整性被破壞和軸突密度降低有關。直回是額葉的重要組成部分，與認知和記憶功能有關，切除直回會對記憶回憶以及語言功能產生影響［40］。既往T2DM&MCI腦白質網絡研究發現，與健康對照組比較，T2DM&MCI患者皮質-邊緣相關結構白質纖維連接受損，海馬、海馬旁回、直回等腦區節點效率也明顯下降，與本研究結果相一致［41］。

4.3 腦葡萄糖代謝連接網絡拓撲結構異?？赡芘cT2DM&MCI患者記憶功能下降有關

本研究結果顯示，觀察組海馬旁回、角回腦代謝網絡度中心性和節點局部效率明顯降低，與Ecog-PtMem、EcogSPMem評分均呈負相關關系，提示腦葡萄糖代謝連接網絡拓撲結構異?？赡芘cT2DM&MCI患者記憶功能下降有關?？赡芘cT2DM患者海馬旁回、角回葡萄糖代謝減弱或功能障礙有關，但目前尚無證據證明與海馬代謝功能改變有關。這與GARCíA-CASARES等［15］和LI等［42］研究結果一致。

5 小 結

T2DM&MCI患者腦代謝網絡發生異常改變，網絡拓撲指標如度中心性以及節點局部效率有多個記憶相關腦區出現異常，與患者的記憶功能改變密切相關，這為進一步研究T2DM&MCI神經機制提供參考。但本研究仍存在一些局限性：如本研究是橫斷面研究，無法評估疾病在進展過程中的大腦代謝網絡的動態變化；主要聚焦于T2DM&MCI患者，并未分別探討MCI、T2DM患者腦代謝網絡改變以及其與認知表現的關系。未來研究將進一步觀察MCI和T2DM患者的腦代謝網絡變化情況，并細化健康對照組、T2DM組、MCI組和T2DM&MCI組之間的比較，以期對T2DM與MCI之間的關系有更深入的認識。此外，開展縱向研究以更好地理解T2DM&MCI疾病進程中腦代謝網絡的動態變化情況。

致謝：

本研究使用的PET數據和臨床信息來自ANDI數據庫（http：//adni.loni.usc.edu）。ADNI研究人員為本研究提供了數據支持，但未參與數據分析或論文撰寫。

ADNI研究人員完整列表可通過http：//adni.loni.usc.edu/wpontent/uploads/how_to_apply/ADNI_Acknowledgement_List.pdf查詢。