對側控制神經肌肉電刺激對腦卒中偏癱患者腦功能連接的影響

朱蘭，眭有昕，王慶雷，徐勝，沈瀅，郭川*

1 南京醫科大學第一附屬醫院，江蘇 南京 210029；2 南京醫科大學康復醫學院，江蘇 南京 210029；3 常州市德安醫院，江蘇 常州 213004

腦卒中是我國成人致殘的首位病因［1］，隨著醫療技術的提高，腦卒中患者病死率明顯降低，但仍有約55%～75%腦卒中患者伴有顯著的上肢功能障礙［2］，表現為肩、肘、腕和手指關節的活動范圍、力量和協調能力受損，導致日常生活活動能力嚴重下降，給家庭和社會帶來沉重負擔。目前，國內外腦卒中康復治療指南推薦等級較高的上肢功能康復方法，如強制性運動療法和任務導向性訓練等［3-4］。這些方法雖有一定療效，但對患者上肢遠端的功能要求較高，仍存在一定的局限性。此外，許多日?；顒尤蝿招枰炀毢蛥f調地同時使用雙手，由于上肢腦網絡支配的復雜性，腦卒中后雙手協作能力的恢復仍未得到深入研究［5］。

對側控制神經肌肉電刺激（contralaterally controlled neuromuscular electrical stimulation，CCNMES）作為一種新型的神經肌肉電刺激（neuromuscular electrical stimulation，NMES）技術，在NMES基礎上結合了運動想象、動作觀察和模仿，強調患者自主運動意識的參與。它通過健側肢體的主動運動觸發NMES裝置，誘發患側肢體相同部位做出相似運動。此外，通過健側肢體的主動控制調節患側肢體的電刺激強度，使患者的運動意向（中樞神經活動）和刺激的運動反應（周圍神經活動）最大程度同步化［6］。研究表明，CCNMES能改善腦卒中后亞急性期和慢性期患者的上肢和手功能［7-8］。CCNMES作用的中樞機制尚不明確，可能與CCNMES通過雙側運動減輕了健側半球對患側半球的抑制有關［9］，但其皮質重組機制尚未見報道，尤其是與運動想象有關的雙側前額葉皮層（prefrontal cortex，PFC）和雙側感覺運動區之間的重塑作用尚不清楚。為此，本研究通過功能性近紅外光譜成像技術（functional near-infrared spectroscopy，fNIRS）探索CCNMES對腦卒中患者腦功能網絡的影響。

1 臨床資料

1.1 病例選擇標準

1.1.1 診斷標準 符合《中國各類主要腦血管病診斷要點2019》［10］中關于腦卒中的診斷標準，并經頭顱CT或MRI證實。

1.1.2 納入標準 ① 年齡30～80歲；② 皮質下及單側大腦半球病變；③ 病程＜1年；④ 偏癱側腕關節背伸主動活動度（active range of motion，AROM）＜70°；⑤ 偏癱側腕關節背伸被動活動度（sufficient passive range of motion，PROM）＜70°；⑥ 雙側上肢皮膚完好，無感覺障礙［11］。

1.1.3 排除標準 ① 伴有嚴重心、肺、肝、腎系統疾??；② 佩戴心臟起搏器；③ 皮膚存在嚴重損害、感染、痛覺過敏或刺激部位不耐受；④ 嚴重認知及溝通障礙而無法遵從治療指示。

1.1.4 中止和脫落標準 ① 患者在方案實施期間自行退出；② 患者依從性差，無法配合本方案實施。

1.2 一般資料

選擇2021年7月—2022年1月在常州市德安醫院康復醫學中心就診的腦卒中上肢偏癱患者48例。采用計算機生成的隨機化列表按1∶1分為對照組和觀察組，分配情況用連續編號的密封不透明信封隱藏。2組性別、年齡、病程、疾病類型、偏癱側、簡易智力狀態檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）評分、Fugl-Meyer 運動功能分級表（Fugl-Meyer assessment scale，FMA）評分差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。本研究方案已通過常州市德安醫院醫學倫理委員會批準（審批號：CZDALL-2021-003），且已在中國臨床試驗注冊中心注冊（注冊號：ChiCTR2100048807）。

表1 2組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between two groups

2 方 法

2.1 治療方法

2.1.1 對照組 對照組接受NMES治療。具體操作如下：患側前臂伸肌側放置2個4 cm×4 cm的刺激電極以產生腕部伸展。刺激強度以可以產生最大程度的腕部伸展，但不引起患者不適為度，刺激參數設置：矩形脈沖60 Hz，脈沖寬度200 μs，刺激周期為開15 s、關10 s，刺激總時間10 min。

2.1.2 觀察組 觀察組接受CCNMES治療。具體操作如下：在健側前臂伸肌側放置2個4 cm×4 cm的表面電極和1個參考電極，在患側前臂伸肌側放置2個4 cm×4 cm的刺激電極以產生腕部伸展。在正式干預之前，囑受試者將健側手腕抬到最大范圍，并保持在這個姿勢，同時記錄最大肌電值。治療師隨后調整患側刺激強度，使患側手腕能夠引起相同程度的手腕伸展，但不引起疼痛。其他刺激參數設置與對照組相同，刺激總時間10 min。

2.2 觀察指標

采用fNIRS系統分析2組總體功能連接強度和基于感興趣區域（region of interest，ROI）水平的功能連接強度平均值的差異。

2.2.1 fNIRS系統選擇 采用連續波fNIRS系統（丹陽慧創醫療設備有限公司，型號：Nirsmart）進行數據采集。fNIRS系統由15個源和13個探測器構成35個通道，探測器與源之間的距離設置為30 mm，以確保穿過光極下的灰質。根據標準Brodmann腦定位，所有通道被分為7個ROI，分別是左側前額葉皮層（left prefrontal cortical，LPFC）、中前額葉皮層（middle prefrontal cortical，MPFC）、右前額葉皮層（right prefrontal cortical，RPFC）、左初級運動皮層（left primary motor cortex，LM1）、右初級運動皮層（right primary motor cortex，RM1）、左初級感覺皮層（left primary sensory cortex，LS1）和右初級感覺皮層（right primary sensory cortex，RS1）。見圖1。fNIRS系統參數設置波長730、808、850 nm，采樣率為11 Hz。

圖1 fNIRS通道及ROI劃分Figure 1 fNIRS channel and ROI division

2.2.2 fNIRS數據采集 為盡可能減少頭圍等個體因素帶來的誤差，本研究采用標準腦定位方案，采用標準、統一的方式為患者戴上fNIRS采集帽并坐在椅子上，進行數據采集。整個采集過程，房間保持燈光昏暗，無噪聲，患者盡量保持頭部沒有大幅度動作。對照組刺激器在患側手臂上誘發手腕伸展，刺激15 s，休息10 s，每個采集任務前均有10 s的基線數據采集。觀察組在刺激器聲音提示時，反復用力伸展雙腕，在手腕完全伸展后保持靜止15 s，放松10 s。2組均完成10 min任務態數據采集。采集方法見圖2。

圖2 功能近紅外數據采集Figure 2 Data acquisition of fNIRS

2.2.3 fNIRS數據處理

2.2.3.1 數據預處理 采用含氧血紅蛋白（oxygenated hemoglobin，HbO2）信號作為血流動力學反應指標，使用Matlab 2013b軟件的Homer2工具箱進行數據預處理。預處理步驟為：① 將原始NIRS光強轉換為光密度信號；② 采用運動偽影減少算法檢測和糾正數據采集過程中頭部運動引起的運動偽影（參數設置為tMotion＝1，tMask＝2.0，STDEVthresh＝15.0，AMPthresh＝5.0）；③ 使用樣條插值算法對運動偽影進行校正；④ 濾波：采用頻率0.01～0.1 Hz的低通帶通濾波器，以消除生理噪聲和漂移的影響；⑤ 利用修正的Beer-Lambert定律將濾波后的光密度數據轉換為HbO2濃度。

2.2.3.2 功能連接分析 使用任務開始前10 s平均HbO2濃度作為基線HbO2值，將每個通道各時間點的HbO2濃度減去基線HbO2值得到各時間點HbO2的變化值（ΔHbO2），然后對每個ROI中所有通道的各時間點ΔHbO2取平均值。統一定義左側半球為患側半球，反之為健側半球，對右側損傷的患者半球進行翻轉。取任務開始后0～10 min數據進行功能連接分析，計算時間序列上各ROI的HbO2相關系數r值。為便于比較和統計分析，通過Fisher r-z變換將其轉換為z值，轉換后的z值作為各ROI間功能連接（functional connection，FC）強度指標。

2.3 統計學方法

采用SPSS 26.0統計軟件進行數據分析。計量資料符合正態分布以（）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計量資料不符合正態分布采用M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料采用Pearson χ2檢驗或Fisher確切概率檢驗。P＜0.05為差異具有統計學意義。

3 結 果

3.1 2組總體功能連接強度比較

與對照組比較，觀察組總體功能連接強度明顯更高，差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2組總體功能連接強度比較（）Table 2 Comparison of overall functional connection strength between two groups （）

表2 2組總體功能連接強度比較（）Table 2 Comparison of overall functional connection strength between two groups （）

注：與對照組比較，1） P＜0.05。Note: Compared with the control group, 1) P＜0.05.

總體功能連接強度0.56±0.21 0.80±0.321）組 別對照組觀察組例數24 24

3.2 2組基于ROI水平的功能連接強度平均值比較

基于ROI水平的功能連接強度平均值比較圖中，不同顏色代表不同強度功能連接，傾向于紅色表示相關性更強，即功能連接程度更強；傾向于藍色則表示相關性更弱，即功能連接程度更弱。ROI間功能連接可視化圖中，紅色連線表示2組間比較該條功能連接差異具有統計學意義（P＜0.05）。與對照組比較，觀察組健側初級運動皮層（contralesional primary motor cortex，cM1）與患側前額葉皮層（ipsilateral prefrontal cortical，iPFC）、cM1與患側初級運動皮層（ipsilateral primary motor cortex，iM1）、健側初級感覺皮層（contralesional primary sensory cortex，cS1）與iPFC的FC明顯更高，差異具有統計學意義（P＜0.05）?；紓瘸跫壐杏X皮層（ipsilateral primary sensory cortex，iS1）、健側前額葉皮層（contralesional prefrontal cortical，cPFC）、MPFC間的FC差異無統計學意義（P＞0.05）。見圖3。

圖3 2組基于ROI水平的功能連接強度平均值比較Figure 3 Comparison of average functional connection strength based on ROI levels between two groups

4 討 論

腦卒中后運動功能的恢復與大腦雙側半球運動相關腦區的功能重組緊密相關［12］。fNIRS作為一種較新的功能神經成像技術，可實現多功能體位（如坐位、立位等）下運動相關的腦皮質活動狀態檢測，由此反映康復治療過程中患者的神經重塑過程，為探索腦卒中后皮質網絡損害、預后分析和治療有效性提供幫助［13］。

本研究結果發現，與對照組比較，觀察組腦區總體功能連接強度較高，提示CCNMES可以促進腦卒中上肢偏癱患者患側M1和健側M1的FC增強，促進患側PFC與健側M1、S1的FC增強。

大腦對側半球同源腦區的激活和大腦半球之間的FC增強是腦卒中后肢體功能恢復的機制之一［14］。本研究通過fNIRS檢測發現在CCNMES治療狀態下，腦卒中偏癱患者患側M1和健側M1之間的FC顯著增強，提示CCNMES能增強雙側M1之間的皮質連接。M1在運動執行中起重要作用，尤其是支配對側上肢遠端肌群的運動，腦卒中后M1受損通常會導致對側肢體運動功能障礙。這與研究顯示腦卒中患者大腦半球間M1-M1的FC與患側上肢的手靈活度顯著相關的結果相似［15］。此外，本研究發現CCNMES可以誘導腦卒中患者患側M1和健側M1之間的FC增強，與LI等［16］和DU等［17］研究發現rTMS治療腦卒中患者患側M1和健側M1的FC增強，促進運動功能恢復的結果一致?；凇按竽X半球間競爭”模型，腦卒中后運動功能障礙持續存在的部分原因是由于兩個半球之間的不平衡［18］。CUNNINGHAM等［19］使用TMS評估CCNMES和NMES對大腦半球間抑制（interhemispheric inhibition，IHI）的影響，該研究發現與NMES比較，CCNMES可導致雙側M1之間IHI明顯降低，增強患側運動皮層對癱瘓肢體的運動輸出。因此，本研究認為合并雙側同步運動的CCNMES可通過減少M1內皮質抑制而增強半球間患側M1和健側M1的FC，從而改善腦卒中后偏癱患者上肢功能。

本研究結果顯示，觀察組患側PFC分別和健側M1、S1具有較強的連接?？赡苁怯捎贑CNMES是一種積極主動的治療模式，而NMES是被動的。NMES通過直接刺激偏癱側手腕肌群促進手腕和手指伸展，不需要患者進行任何努力。而CCNMES治療可以更好地將患者運動意圖與運動輸出進行整合。在CCNMES治療下，患者需要進行健側手腕主動伸展以觸發患側的電刺激，電刺激的強度直接受健側手腕肌群收縮強度的調節。這一治療過程結合了運動想象、模仿和觀察，可以最大程度地調動患者的運動意圖，促進運動再學習［20］。運動再學習伴隨著神經可塑性變化，可誘導局部腦區的激活并調節PFC和運動皮層［21］。

本研究結果還顯示，觀察組雙側大腦半球之間的FC明顯增強，可能與CCNMES是雙側的治療模式有關。有研究顯示，雙側上肢訓練是腦卒中上肢偏癱患者運動功能恢復的有效方法［22］。雙側運動可以調動患側半球的適應作用，特別是對于有明顯運動皮質損害的患者。WHITALL等［23］研究發現，除可改善患側半球的功能外，雙側上肢訓練還可更大范圍激活健側半球，從而改善上肢功能。通過fMRI進一步證實，雙側運動可引起雙側初級感覺運動皮層、前運動皮層和輔助運動區更顯著的激活。但值得注意的是，與不同步雙側運動比較，大腦半球之間的整合作用在同步雙側運動時更明顯［19］。在本團隊前期研究發現2種不同電刺激任務可對大腦皮質功能重組情況產生積極影響的基礎上［11］，進一步擴大了樣本量，通過fNRIS檢測發現了靜息態下無法觀察到的皮質功能重塑的相關變化，進一步明確了CCNMES誘導的腦卒中偏癱患者腦功能連接變化，有助于為CCNMES治療腦卒中偏癱患者提供理論依據。

5 小 結

CCNMES可通過健側上肢主動運動觸發患側上肢的感覺運動刺激，并誘導腦卒中患者皮質功能重組。但本研究仍存在一定的不足之處，如納入患者病程較短；未深入探討出血性腦卒中和缺血性腦卒中是否存在不同的皮質重組模式等。下一步研究將開展大樣本臨床隨機對照研究，延長病程和細分腦卒中類型，為CCNMES治療腦卒中偏癱患者提供更科學的證據。