中國天皰瘡的診治現狀及思考

潘 萌，王晶瑩

（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院皮膚科，上海 200025）

天皰瘡是一組罕見的自身免疫性水皰病。一項薈萃分析顯示，天皰瘡在全球的總體發病率為2．83 人（/百萬人·年），其中南亞地區的發病率似乎最高，為4．94 人（/百萬人·年）[1-2]。從發病機制來看，天皰瘡是一種抗體介導的器官特異性自身免疫病，患者自身免疫耐受機制平衡被破壞，血液循環中產生抗橋粒芯糖蛋白（desmoglein, Dsg）抗體，導致表皮間黏附結構被破壞，從而出現水皰、大皰等臨床表現。根據水皰在表皮中的位置、抗體類型等，天皰瘡又可進一步分為數個臨床亞型，其中最常見的是尋常型天皰瘡（pemphigus vulgaris,PV）和落葉型天皰瘡（pemphigus foliaceus, PF）。在20 世紀50 年代，缺乏有效治療手段時，天皰瘡的死亡率是75%左右。后應用糖皮質激素治療，使其死亡率降至30%，20 世紀80 年代，隨著免疫抑制劑的出現，其死亡率進一步降低至5%以下[3]。目前，天皰瘡的治療方案主要包括系統使用糖皮質激素、免疫抑制劑、CD20單抗等。慢性、易復發是天皰瘡顯著的臨床特征，患者通常需要接受3～5 年定期規律的隨訪，逐步撤減治療藥物，尋找控制病情、減少復發與治療相關副作用之間的平衡點。

土地利用程度主要反映某一地區的土地利用程度、廣度和深度，它不僅反映了土地利用中土地本身的自然屬性，同時也反映了人類因素與自然環境因素的綜合效應［10］。

1 國內外研究進展

近年來，國內外學者已經在天皰瘡領域取得了一系列重要進展。在發病機制層面，筆者團隊在國際上首次證明了天皰瘡皮損局部存在異位淋巴結構，抗原特異性B 淋巴細胞可在其中富集并在T 淋巴細胞及其他共刺激分子作用下，在皮損局部產生致病性抗體，導致局部病理損害。該研究表明，局部產生的特異性抗體可能是循環抗體的來源之一，也為天皰瘡的外用激素治療提供了理論依據[4-6]；德國學者Ghoreschi 和M?bs 等通過轉錄組學分析發現，天皰瘡皮損局部IL-17A 信號通路顯著活化，且循環輔助T 細胞17、濾泡輔助T 細胞17 水平與Dsg3抗體特異性記憶B細胞水平相關，共培養試驗證實濾泡輔助T 細胞17 細胞可誘導B 細胞分泌抗Dsg3 致病性抗體，修正了傳統認知中天皰瘡屬于循環輔助T 細胞2 細胞介導疾病的概念，證實天皰瘡的抗體產生主要由濾泡輔助T 細胞17 細胞驅動[7]。天皰瘡的血清學診斷技術層面，也在現有的間接免疫熒光法和酶聯免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA）的基礎上取得進展，主要體現在抗原底物的優化設計和多重檢測的模式，包括基于生物芯片馬賽克技術的間接免疫熒光法檢測、多重ELISA 技術等，有望實現更高效的血清學診斷[8]。治療層面，新的靶點不斷涌現，以更小的副作用、更精準的治療為目標，包括新生兒晶體片段受體拮抗劑[9]、Bruton 酪氨酸激酶抑制劑[10-12]、嵌合抗原受體T 細胞免疫療法療法等[13-14]，其中多種藥物已進入臨床試驗階段并取得喜人成果，將在未來為天皰瘡診療帶來革命性的新機遇。

2 我國天皰瘡診治存在的問題

我國天皰瘡的診治目前仍面臨以下問題。其一，疾病早期診斷困難。由于天皰瘡的罕見性，基層醫師對本病認識不足或缺乏確診手段，常漏診或誤診為濕疹、脂溢性皮炎、白塞病、口腔阿弗他潰瘍等。隨訪本中心收治的201 例PV 患者發現，從患者出現首個癥狀而就診至明確診斷平均延遲了（10．14±16．51）個月（未發表數據）。其二，患者對本病的認知也不足。我國的天皰瘡患者教育存在缺口，患者的治療依從性不足，自行快速減藥或停藥引起復發的情況屢見不鮮，常導致再次治療敏感性下降和不良反應發生率上升。其三，醫師欠缺對治療相關不良反應的管理，部分基層醫院仍使用遠大于疾病控制需要劑量的激素作為天皰瘡患者的初始治療方案，并存在不規范聯合用藥情況。感染、代謝綜合征、骨質疏松癥、白內障等是天皰瘡治療藥物引起的主要不良反應，嚴重者可導致患者死亡。此外，我國現有的診療體系缺乏對天皰瘡患者的綜合管理制度，往往拖延不良反應的早期干預和控制時機。

為此，我國皮膚科醫師已進行了一系列努力。首先，綜合現有證據和國際最新的診療指南及專家共識，結合中國國情，制定了《尋常型天皰瘡診斷和治療專家建議（2020）》（以下簡稱中國專家建議2020）為臨床提供指導[15]。其次，成立了中國自身免疫性大皰病協作網，以進一步提高中國專家建議的臨床普及性，提升患者教育和患者管理質量，并以多中心、多學科協作模式開展臨床研究，轉化高質量的循證證據，形成更適合中國天皰瘡患者的個體化診治模式。本文總結我國天皰瘡診治的現狀，具體從中國專家建議2020 和中國自身免疫性大皰病協作網2個基點出發，并提出未來展望。

3 我國天皰瘡診治對策

3.1 基于專家建議的中國天皰瘡診治模式

目前，國際上較為公認的天皰瘡診療專家共識或指南包括由歐洲皮膚病和性病學會牽頭的2020年更新版S2k 指南（簡稱歐洲指南2020）[16]、由巴西皮膚科協會擬定的專家共識2019 版（簡稱巴西共識2019）[17]、由一個國際專家小組郵件征集多國專家意見匯總發表的專家共識（簡稱國際共識2020）[18]、由中國臺灣皮膚科協會牽頭制定的專家共識（簡稱中國臺灣共識2022）[19]。中國專家建議2020 與以上已獲國際公認的共識或指南之間在許多方面存在差異，下文將對其進行比較和闡述，并分析國內外差異的潛在因素。

3.1.1 天皰瘡診斷和評估的國內外差異

IVIG 也可用于難治性疾病及合并感染的情況，發生短期病情波動的患者亦可優先考慮使用IVIG 而不調整激素劑量。在利妥昔單抗后序貫使用IVIG，可進一步快速中和循環自身抗體，同時預防感染，促進疾病盡快得到控制。在中國專家建議2020中將IVIG作為B類推薦[15]，但在其他國際公認的專家共識和指南中均將其作為三線治療方案推薦[16-19]。

天皰瘡的診斷通?；诨颊叩呐R床表現、組織病理學表現和免疫學檢測結果（包括間接免疫熒光法、ELISA、免疫印跡實驗等）[20]。在中國專家建議2020和國際共識2020中均提出，滿足臨床表現、組織病理和免疫學檢測中至少一項即可診斷為天皰瘡[15,18]，而歐洲指南2020、中國臺灣共識2022 都強調了DIF 的陽性檢出結果是天皰瘡診斷最堅實的實驗室檢查依據[16,19]。這是由于DIF 反映了皮損旁角質形成細胞間存在自身抗體的沉積，較血清學特異性抗體檢測更為直接。在一些臨床少見情況中，例如循環抗體陰性的黏膜局限性天皰瘡[21]、IgA 天皰瘡及其他少見天皰瘡亞型的病例可通過DIF 陽性結果診斷，而針對血清抗Dsg1 和Dsg3 抗體的ELISA 檢測則不能提供診斷線索。然而，DIF 檢測需要有經驗的實驗員人工操作并判讀結果，故在國內外部分單位限制了應用。上述提到的少見臨床情況可能造成漏診、誤診。

RTX 是靶向作用于B 淋巴細胞特異性抗原CD20 的單克隆抗體。多項研究已表明，RTX 聯合短期系統糖皮質激素治療天皰瘡在療效和安全性上更具優[27-28]。多國指南及專家共識已將RTX 聯合系統糖皮質激素治療作為中重度PV 和PF 的一線治療方案，本次更新的歐洲指南2020 甚至在輕癥PV 和PF 的診療中補充單用RTX 作為一線治療選擇[16]。在聯合RTX 治療時，系統糖皮質激素的初始劑量可以較不聯合RTX 時降低，且撤減更快，減少長期應用導致的不良反應。但在中國專家共識2020 和巴西專家共識2019 中，仍將RTX 作為一線治療效果不佳或存在大劑量激素禁忌證時的二線治療選擇[15,17]。究其原因可能是①RTX 未納入我國天皰瘡治療的醫保適應證；②國內許多醫院皮膚科缺乏RTX 的使用經驗；③國內尚缺乏RTX 治療天皰瘡的大樣本臨床研究數據。

3.1.1.2 天皰瘡疾病面積指數（pemphigus disease area index,PDAI）

對于天皰瘡的初始嚴重程度評估直接影響著臨床治療決策。目前，國際上常采用PDAI 對天皰瘡患者的初始嚴重程度進行評估。PDAI是一個可靠的評判疾病嚴重度的體系，然而在臨床上應用時較為復雜，對于具體定義疾病輕、中、重度的PDAI臨界值亦尚無定論。目前有2 項臨床研究嘗試對于進行定義，其中一項日本的多中心研究界定0～8 分為輕度，9～24 分為中度，≥25 分為重度[22]；而另一項國際多中心研究則界定0～15 分為輕度，16～44 分為中度，≥45 分為重度[23]，具有較大差異。為了便于臨床操作，我國學者在2006 年提出了根據皮損受累面積占體表面積（body surface area,BSA）百分比的簡易分級標準，輕度＜10% BSA，中度30% BSA 左右，重度＞50% BSA[24]。巴西專家共識2019采用了輕度＜1% BSA，中度1%～10% BSA，重度＞10% BSA 的分級標準[17]。而歐洲指南2020 在參考PDAI 評分的同時，提出了結合臨床、BSA 的評估方式，輕癥PV 或PF 定義為皮損＜5% BSA，且口腔黏膜損害局限、不影響食物攝取或需要止痛藥；中重度PV 或PF 定義為多部位黏膜累及、嚴重的口腔損害或吞咽困難伴有體重減少、顯著的疼痛和（或）皮損＞5% BSA[16]。但這些標準都是基于專家意見，需要進一步進行信效度驗證。

鄉間，日本人的毒手努力毒化農民，就說要恢復“大清國”，要做“忠臣”，“孝子”，“節婦”；可是另一方面，正相反的勢力也增長著。

3.2 治療差異

3.2.1 誘導緩解治療

3.2.1.1 氨苯砜

3.2.2 維持治療與復發

維生素D的前體（生成維生素D的原料）存在于我們的皮膚中，當陽光照射皮膚時會發生反應轉化為維生素D3，最后在體內會轉化為維生素D最有效的狀態。然后維生素D將和甲狀旁腺激素以及降血鈣素協同作用來平衡血液中鈣離子和磷的含量，特別是增強人體對鈣離子的吸收能力。

3.2.1.2 系統糖皮質激素

此外，李強對旅途中可能出現的各種意外也要做一個預案，比如去云南會考慮如果發生地震怎么辦。李強把家人分成三組，哪個人帶著哪位老人跑都有安排，每組準備一個防震包，有備無患。因此，他們在十幾年的自駕游中，沒有出現過大意外。

潛山市有許多自己的特色產品，茶類主要有天柱弦月，天柱劍亳，晴雪香茶，還有許多國家地理產品，如天柱山瓜蔞子，雪湖貢藕，舒席等等，政府鼓勵農民從事相關農業產品種植，并在資金和政策上大力扶持種植戶，目前已經有許多農民通過售賣當地特色旅游商品實現脫貧。

系統糖皮質激素是國際公認的一線天皰瘡治療方案。根據國際專家共識2020，一般選用潑尼松當量0．5～1．5 mg/(kg·d)的初始劑量[18]。其他指南或專家共識更詳細地根據疾病活動度進行了分級，基本統一為，輕癥患者初始劑量為潑尼松當量0．5～1．0 mg/(kg·d），中重癥患者則可增加至1．0～1．5 mg/(kg·d)。國際公認的指南或專家共識認為，如患者在初始治療3～4 周后疾病仍不能控制，則可采取原治療劑量升級[一般不高于1．5 mg/(kg·d)]、激素沖擊療法或聯合其他治療。而在中國專家建議2020 中，這一決策制定更早，在患者初始治療1周后如疾病仍未控制，即調整治療方案[15-17,26]。

其他治療還包括免疫吸附、血漿置換、干細胞移植、環磷酰胺等，當中重癥天皰瘡患者采用上述治療無效時，可以選用[15-19]。

作為消費者，每當看到或聽到某些特定品牌時，腦海中會本能地浮現一些對該品牌的印象，即品牌聯想。一個品牌一旦在消費者心中形成持久性的印象，則很難改變。傳統的白酒品牌往往和厚重的歷史、圓桌文化、身份和階層的象征、父輩交際必需品、高大上的品牌形象掛鉤，似乎是一種與年輕人無關的“國粹”?！鞍拙瓶谖短珱_，不適合自己；度數高，容易醉酒；場合有限，覺得太過正式；給人感覺不夠時尚……”年輕人往往不愿將白酒作為第一選擇。

本團隊的診療經驗顯示，我國患者中，RTX 病程對大于5 年、復發≥2 次、診斷為PF 的患者常療效欠佳，或需要更長時間達到疾病控制。我國未來的研究方向將進一步聚焦RTX 治療抵抗的危險因素和機制，以指導我國天皰瘡診療規范的制定。

3.2.1.4 免疫抑制劑

貝葉斯投票是根據每個基分類器的歷史分類表現通過貝葉斯定理賦予不同的權重，根據各基分類器的權重進行投票[38]。由于不能覆蓋各基分類器的所有樣本空間，且不能正確給出各基分類器的先驗概率，貝葉斯投票的效能不及普通投票方式[39]。

免疫抑制劑作為激素助減藥物，是天皰瘡二線治療的主要組成部分。在存在RTX 禁忌證或激素相關不良反應高風險的情況下，各指南或專家建議均建議早期加用免疫抑制劑。中國專家建議2020中，將嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil,MMF）、甲氨蝶呤作為B 類推薦，但后者缺乏相關對照研究證據支持；硫唑嘌呤（azathioprine, AZA）、環磷酰胺、環孢素作為C1 類推薦，其中AZA 證據水平高，但用藥前需檢測硫唑嘌呤甲基轉移酶（thiopurine methyltransferase, TPMT），國內許多單位不能開展，故未作為首選免疫抑制劑[15]。而國際公認的專家共識和指南基本均首選AZA或MMF作為激素助減藥物[16-19]。國際共識2020建議，在使用AZA 時為避免發生嚴重的不良反應，如高熱、口腔潰瘍、轉氨酶異常、藥物超敏綜合征等，首周予50 mg/d觀察治療反應，此后根據TPMT 酶活性調整AZA 治療用量[18]。在治療前8 周每周1 次進行血常規及肝功能檢查，后每3個月至少檢查1次。因此，國內有條件開展TPMT 檢測的單位仍應選擇AZA 作為首選免疫抑制劑，其余單位可優選MMF治療。

3.2.1.5 靜脈注射丙種球蛋白（intravenous immunoglobulin,IVIG）

3.1.1.1 直接免疫熒光（direct immunofluorescence,DIF）檢測

3.2.1.3 利妥昔單抗（rituximab,RTX）

中國專家共識2020 未納入針對PF 的診療意見。在國際公認的指南或專家共識中，PF 的診療基本與PV 一致。歐洲指南2020 和巴西專家共識2019 提出，氨苯砜、單用外用超強效糖皮質激素可作為輕癥PF 的一線治療選擇[16-17]。氨苯砜目前在國內已基本停產，其可導致的罕見的重癥不良反應為氨苯砜綜合征。研究表明，亞洲人群特異性等位基因HLA-B*13:01與其發生強相關，而在歐洲和非洲人群中罕見，這可能是國內外關于治療用藥建議存在差異的潛在原因[25]。另一方面，筆者所在的研究團隊針對天皰瘡皮損局部抗原特異性B 細胞及其產生致病性抗體機制的研究，為輕癥天皰瘡單純外用激素治療提供了理論依據。外用治療還兼具經濟、不良反應小的優勢。然而，國內患者居家擦藥護理療效可能受疾病認知、依從性和家庭情況等諸多因素影響。為此，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院在國內開設首個大皰性皮膚病護理治療專病門診，并多次開辦皮膚護理治療學習班，推廣天皰瘡診療中的醫護協作模式，強調皮膚護理治療在我國天皰瘡診療中的地位應進一步得到重視及提高。

當2 周內患者無新發水皰、原有皮疹80%愈合時，即可認為初始治療達到了疾病控制，可以開始維持減藥階段，目標為減量至最小維持劑量，即0．1 mg/(kg·d)，并盡可能避免復發以及治療相關不良反應的產生[18]。具體激素減量方案在各國指南或專家共識中差異較大，缺乏統一的標準，但總體而言都是先快后慢，聯用RTX 者可減藥更快，減藥過程中如出現大于3 處新發皮損，應考慮回到1～2 個減藥階梯前的劑量。相比之下，中國專家建議2020 推薦的激素減量速度更慢，可能與RTX 未作為一線治療藥物有關[15]。我國學者提出，可采用每年遞減上一年度50%糖皮質激素劑量作為單用激素治療的減藥方案，聯合用藥者可在此方案基礎上作調整[29]。另一方面，最小維持劑量下患者的疾病完全緩解至少6～12 個月后，可考慮繼續維持、直接停藥或以1 mg 為梯度逐步停藥，但各指南及專家共識均未對這一方案選擇進一步作出指導[16]。國內一項研究[30]提示，21．9%的天皰瘡患者在完全緩解并停藥后又經歷疾病復發，而疾病完全緩解后最小維持劑量治療持續時間≤8 個月以及停藥時抗Dsg 抗體檢測陽性是停藥后復發的危險因素。應用RTX 治療者可在治療第6 至第12 個月給予RTX 500 mg 或1 g 維持鞏固治療，以后每6 個月對患者進行評估，根據其實際情況考慮是否予以再次維持鞏固治療。應用免疫抑制劑的患者，則建議在獲得疾病完全緩解的6～12個月考慮停藥[16-19]。

疾病復發定義為＞3 個新發皮損/月，1 周內無法自行愈合；或既往達到病情控制的患者出現現有皮損進展[18]。研究表明，Dsg1持續高滴度預示著患者皮膚復發風險較高，而Dsg3 持續高滴度并不一定與黏膜復發相關（除非其滴度＞130 IU/mL）[31]。對于疾病復發的應對策略，各指南或專家共識的建議基本一致，即回到2個減藥階梯前的劑量，如2周內不能控制，則恢復初始劑量給藥，同時還建議加用或更換免疫抑制劑、加用或再次使用RTX、使用IVIG 等三線治療等[16-19]。此外，在激素加量前，首先等量更換激素種類或劑型亦可能有效[20]。

4 基于中國自身免疫性大皰病協作網的天皰瘡診治模式

2019 年9月，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院、北京大學第一醫院、山東省皮膚病醫院、中國醫學科學院皮膚病醫院、四川大學華西醫院、中南大學湘雅二醫院組成核心小組，多次召開會議探討中國天皰瘡診療的進一步規范化以及多中心協作模式下的天皰瘡研究方案。2021年4月，中國自身免疫性大皰病協作網正式成立，截止目前已有全國近百家單位加入。

針對目前我國天皰瘡診療中存在的問題，協作網已開展了多項工作。①由上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院牽頭開發中國大皰病患者信息管理系統，旨在便于自身免疫性皰病患者的信息管理與隨訪跟蹤，搭建多中心學術研究的合作基礎。目前，本平臺已錄入19 家中心共6 839 例患者的臨床信息，且平均每月新增300～500 人次的隨訪記錄。②開展流行病學研究，通過國家醫保系統數據調查我國天皰瘡的發病率及患病率，以及共病、地域因素（社會經濟因素、飲食習慣等）對天皰瘡發病和患病的影響。③開展小劑量RTX 治療天皰瘡的臨床研究。目前，天皰瘡的RTX 治療多沿用類風濕性關節炎方案（靜脈滴注2 次，每次1 000 mg，間隔2 周）或淋巴瘤方案（靜脈滴注4次，每次375 mg/m2，間隔1 周）。結合我國國情，兼顧療效、安全性與經濟因素，目前已開展了RTX 半量（靜脈滴注2次，每次500 mg，間隔2周）或單次使用（靜脈滴注1次，每次1 000 mg）的試驗性治療研究。初步臨床體會顯示，該方案對于部分輕中癥患者有效，并與類風濕性關節炎方案顯示出相當的B 細胞清除能力，安全性較好。另有專家提出，RTX小劑量（100～300 mg）、多次治療天皰瘡在個別病例中有效，但尚無公認的規范化方案，有待多中心擴大樣本進行驗證。這一研究結果將有利于制定更適合中國天皰瘡患者的個體化治療方案。

5 結語

我國針對天皰瘡的臨床及基礎研究已取得了一定成果，但目前仍需進一步提高診療的規范性，減少誤診、漏診，及時治療，結合疾病嚴重度和患者基礎情況進行評估，并制定合理的個體化方案，加強患者教育，科學管理治療相關不良反應，從而提高患者整體的生活質量。目前，天皰瘡的治療方案依然存在部分患者療效不佳、復發、不良反應等問題，隨著對天皰瘡致病機制的研究不斷深入，新的精準治療靶點或生物標志物必將改變天皰瘡的診療現狀。

利益沖突說明/Conflict of Interests

所有作者聲明不存在利益沖突。

倫理批準及知情同意/Ethics Approval and Patient Consent

桔皮書是實施專利鏈接制度的基礎，只有列入桔皮書中的專利才能適用這一制度。列入桔皮書的專利情況能夠反映原研藥企業對這一制度的利用情況，桔皮書中登記的專利的量和類型變化也反映了藥品專利的發展情況和趨勢。

本文不涉及倫理批準及知情同意。

上海處于華東電網的末端，是全國最大的能源輸入城市。在能源資源欠缺的弱勢下，近年來上海利用其人才和資本優勢，努力向能源要素的輸出城市轉型。這在當前落實國家長三角一體化、“一帶一路”和長江經濟帶戰略的過程中，更顯重要。支持上海能源企業和資本“走出去”，參與國內外能源基礎設施建設，服務長三角、服務全國、服務世界將是上海的職責擔當。近年來上海已經集聚了一批具有科技創新活力的企業和人才，儲備了一批項目和技術，并具有完善的生產配套能力。應力爭使上海從傳統概念上的能源輸入型城市轉變為技術、服務、價格信號、商業模式等能源輸出型城市，為中國乃至世界貢獻智力和資本力量。

作者貢獻/Authors’Contributions

王晶瑩收集資料，潘萌設計思路并撰寫、審核。