中國《原發性骨質疏松癥診療指南(2022版)》要點解讀

章振林，岳 華，李 梅，夏維波

（1.上海交通大學醫學院附屬第六人民醫院骨質疏松和骨病?？?上海市骨疾病臨床研究中心，上海 200233；2.中國醫學科學院北京協和醫院 內分泌科，北京 100730）

骨質疏松癥是絕經后婦女和老年男性的常見疾病，隨著我國人口老齡化日益嚴重，骨質疏松及其導致的骨折防治面臨著嚴峻挑戰。為了提高臨床醫師對于原發性骨質疏松癥患者診療的規范性，中華醫學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會發表了《原發性骨質疏松癥診療指南（2022 版）》[1]。本文將就這一新版指南中闡述的，使用抗骨質疏松癥藥物過程中，臨床關注的2 個重點問題進行解讀，希望對臨床醫師有所裨益。

1 骨折風險分層及治療選擇

當前，骨質疏松癥的治療應該依據患者的病情特點，以降低骨折發生風險為主要目標，進行個體化治療。

原發性骨質疏松癥診療指南（2022 版）（以下稱本指南）結合中國人群的特征，對骨折極高風險患者的判定標準進行了優化，更符合我國骨質疏松癥患者的疾病特征，同時使極高骨折風險的評估標準更具體，更具臨床可操作性。

本指南中，骨質疏松癥癥按照骨折發生風險分為高骨折風險和極高骨折風險，取消骨折低、中風險的分類[2]。凡是雙能X 線骨密度吸收法（dual-energy X-ray absorptiometry, DXA）檢測出骨密度T 值≤-2．5 SD 者，即屬于骨折高風險患者，而對于符合本版指南制定的如下7 條之一者可以判斷為極高骨折風險患者：①近期發生脆性骨折（特別是24 個月內發生的脆性骨折）；②接受抗骨質疏松癥藥物治療期間仍發生骨折；③多發性脆性骨折（包括椎體、髖部、肱骨近端或橈骨遠端等）；④正在使用可導致骨骼損害的藥物，如高劑量糖皮質激素（≥7．5 mg/d潑尼松龍超過3 個月）等；⑤DXA 測量的骨密度T值＜-3．0；⑥高跌倒風險或伴有慢性疾病導致跌倒史；⑦FRAX?計算未來10 年主要骨質疏松骨折風險＞30%，或髖部骨折風險＞4．5%。

本指南對“近期”發生脆性骨折定義為“24 個月”內發生的脆性骨折，讓更多被低估骨折風險的骨質疏松癥患者獲得更強效、合理的治療。同時，本指南對可導致骨骼損害的藥物，如糖皮質激素的劑量做了精細限定，即“≥7．5 mg/d 潑尼松龍超過3 個月”，以便于臨床操作。

此外，需要說明的是，臨床目前仍參照美國臨床內分泌醫師學會(American Association of Clinical Endocrinologists, AACE)/美國內分泌學會（American College of Endocrinology,ACE）指南，以FRAX?計算未來10 年主要骨質疏松性骨折風險＞30%或髖部骨折風險＞4．5%，作為極高骨折風險判定標準之一。但FRAX?模型存在諸多不足，低估了中國患者骨質疏松性骨折風險。首先，FRAX?用于計算骨折風險的危險因素并不完善，如跌倒、糖尿病等重要因素未納入其中；其次，沒有涉及糖皮質激素的用量及療程，也沒有納入可導致骨量丟失的多種其他藥物；再次，FRAX?沒有考慮危險因素與骨折風險之間的“量效關系”，例如既往骨折數目、既往骨折發生時間等；最后，針對我國骨質疏松性骨折發病率及其影響因素的大樣本流行病學研究較少?；谝陨显?，應盡快建立中國人群的骨折預測工具。因此，制定臨床實施操作性強的骨折風險分層判定標準尤為重要，一旦確診為原發性骨質疏松癥的患者，均需進行骨折風險判定，制定合理的治療方案，包括抗骨質疏松癥藥物的選擇、藥物療程等，這是后續骨質疏松癥全周期管理的基礎和前提。

2 抗骨質疏松癥藥物的療程

2.1 治療依從性

抗骨質疏松癥藥物療程不僅需要個體化，也應該在初診骨質疏松癥時就制定長期甚至覆蓋全生命周期的骨折風險管理方案，讓骨質疏松癥患者從心理上做好長期治療的準備。所有抗骨質疏松藥物治療至少應堅持1 年，并且是依從性有保證的1 年，才能使患者最大獲益。已有研究表明，骨質疏松癥患者的治療依從性＞80%能顯著降低骨折及再發骨折風險[3]。

本指南首次明確提出了“短效”和“長效”抗骨質疏松癥藥物的概念，強調了抗骨質疏松癥藥物的依從性在治療中具有舉足輕重的作用，并且其重要地位貫穿了抗骨質疏松癥治療的全周期，應該引起臨床醫生和患者的重視。故臨床醫生在進行治療藥物選擇時，要充分評估患者用藥的依從性，對于依從性差的患者，若無禁忌，優先選擇長效抗骨質疏松癥藥物，以使患者獲得更大益處[4]。

2.2 藥物假期

“長效”抗骨質疏松癥藥物以雙膦酸鹽類為代表?？诜p膦酸鹽治療的患者，在藥物治療5 年后，若骨折風險不高，可考慮進入藥物假期；若骨折風險仍高，則治療可適當延長至10 年；對于極高骨折風險患者，可以酌情延長治療時間，然后再考慮是否進入藥物假期[5-6]。對于靜脈輸注唑來膦酸，高骨折風險患者可治療3 年，若骨折風險不高，可考慮進入藥物假期；若是極高骨折風險患者，可持續治療6年，再酌情考慮進入藥物假期[7-9]。

關于藥物假期，本指南強調僅限于雙膦酸鹽類藥物，目的是降低頜骨壞死和（或）股骨非典型骨折的發生風險。但需要關注的一個誤區是，雙膦酸鹽的使用達到指南推薦療程后，此時并非所有患者都已經滿足了進入藥物假期的條件，停藥前需要先對患者進行充分的評估，同時滿足以下所有條件的患者，才可進入藥物假期。①治療期間無新發骨折；②無新的骨折風險因素；③無骨密度顯著下降[與治療前基線相比，骨密度降低未超過DXA 測量的最小有意義變化值（least significant change,LSC）]；④有嚴重脆性骨折史的患者尚需股骨頸T 值＞-2．5。因此，不可機械性地不進行評估就冒然停藥。同時，對于進入藥物假期的患者仍然需要定期隨訪，進入藥物假期不代表停止骨質疏松管理。處于藥物假期的患者，若骨折風險升高，建議結束藥物假期，重啟抗骨質疏松癥藥物治療，可以恢復使用雙膦酸鹽類藥物或其他抗骨質疏松癥藥物[10-11]。

2.3 藥物不良反應

除雙膦酸鹽類藥物以外，其他短效藥物如地舒單抗、特立帕肽、羅莫佐單抗均無藥物假期，短效藥物療程結束或停藥后，應開啟序貫治療[12]。

雖然，美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）已于2020 年取消了特立帕肽導致骨肉瘤的黑框警示及24 個月的療程限制，但特立帕肽在國內的說明書，療程目前仍為24 個月。特立帕肽使用超過24 個月的情況需要更多循證依據的支持和臨床實踐。有文獻提出，以下5 類患者可能從更長療程的特立帕肽治療中獲益：①無法停止糖皮質激素治療的極高骨折風險患者；②使用特立帕肽2 年后，1 型前膠原氨基端原肽（procollagenⅠN-terminal propeptide，PINP)仍然保持在高水平的高骨折風險患者；③治療前有多處椎體壓縮性骨折，但在使用特立帕肽時，未再發生椎體壓縮性骨折的患者；④無動力性腎性骨病的患者；⑤嚴重慢性阻塞性肺疾病伴椎體壓縮性骨折的患者[13]。

地舒單抗和雙膦酸鹽等抗骨吸收藥物所共有的潛在不良反應有頜骨壞死和股骨非典型骨折，一般發生在長期用藥的患者中，均為較罕見的不良反應[14-15]。對于藥物不良反應，臨床醫師應客觀分析應對，合理應用抗骨吸收藥物帶來降低骨折發生風險的獲益要遠大于其發生罕見不良反應的弊端，不可因噎廢食。當然，對于長期使用上述藥物者，除需要定期監測骨轉換生化標志物水平外，尚要注意保持口腔衛生，避免侵入性口腔操作及警惕股骨出現的疼痛等不適癥狀。

近年來，我國骨質疏松癥臨床診療和科研工作取得了豐碩的成果，國際骨質疏松癥相關組織機構也發布了診療新見解。本指南立足大量國內、外高質量的循證證據，匯聚了國內眾多權威專家的臨床智慧和科研心血，建立了我國骨質疏松癥領域發展的里程碑，相信在臨床中能為廣大同仁提供更加明晰的診療參考和研究方向。

利益沖突說明/Conflict of Interests

所有作者聲明不存在利益沖突。

倫理批準及知情同意/Ethics Approval and Patient Consent

本文不涉及倫理批準及知情同意。

作者貢獻/Authors’Contributions

章振林教授、夏維波教授負責文章全面把關并審核，李梅教授負責文章學術性與專業性校對，岳華教授負責文章撰寫。