關注保留比率的肺功能減損（PRISm）的慢性阻塞性肺疾病表型

孫嫻雯，李慶云

(上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院呼吸與危重癥醫學科，上海交通大學醫學院呼吸病研究所，上海市呼吸傳染病應急防控與診治重點實驗室，上海 200025)

2023 版慢性阻塞性肺疾病全球倡議（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）[1]（以下簡稱2023版GOLD）對于慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）及急性加重的定義、病情評估、初始治療和隨訪期管理等進行了更新和修訂，并首次在GOLD中提出一秒率保留的肺功能損害（preserved ratio impaired spirometry，PRISm）的定義和早期發現COPD 的意義。本文對該指南中PRISm 的相關概念作進一步闡述和解讀。

1 PRISm的概念和認識

1.1 概念

肺功能檢測是診斷COPD 的金標準，是早期發現、評估氣流受限的重要方法。當患者吸入支氣管擴張劑后的第一秒用力呼氣量占用力肺活量百分率（percentage of forced expiratory volume in first second to forced vital capacity，FEV1/FVC）＜0．7，提示其存在不完全可逆的氣流受限，依此可診斷為COPD。然而有部分患者雖然FEV1/FVC≥0．7，但已出現慢性咳喘癥狀和（或）肺氣腫等肺結構破壞的病理改變，進一步檢查可發現其肺功能存在低FEV1、高殘氣量、低彌散或FEV1迅速下降等情況，這些患者是發生COPD 的高危人群。2011 年，Wan 等[2]首次將這部分患者的肺功能水平命名為PRISm，指FEV1/FVC≥0．7，但FEV1占預計值百分比（FEV1%）＜80%和（或）FVC占預計值百分比（FVC%）＜80%。

1.2 FEV1/FVC變化認識

需要指出的是，臨床上還有另外一個概念，即COPD 前期（pre-COPD）。pre-COPD 患者表現為慢性呼吸道癥狀，伴或不伴肺結構破壞改變，并不存在氣流受限，即FEV1/FVC＞0．7，但對于COPD 高危人群臨床醫師應開展積極的預防措施[3]。pre-COPD的臨床亞型包括非阻塞性慢性支氣管炎、非氣流受限的肺氣腫和PRISm[4]。其中，FEV1%＜80% 的PRISm 患者，應作為有臨床意義的COPD 患者進行必要治療。雖然，并非所有的PRISm 和pre-COPD患者最終都會發展為COPD，但約四分之一的PRISm 患者在5 年中會直接發展為GOLD 1 期至4 期[5-6]，此外，6．8%～32．1%的吸煙的GOLD0期（FEV1/FVC＜0．7，FEV1%≥80%）患者會在5～10 年期間轉變為PRISm患者[5-6]。

FEV1/FVC 保留的患者，除了FEV1與FVC 均正常者，還需注意另外一種情況，即FVC 和FEV1均下降，但前者下降水平高于FEV1下降水平，由此造成FEV1/FVC 比值相對偏高，導致患者不符合COPD的診斷標準。其原因之一為，肥胖患者的腹部脂肪組織壓迫橫膈，使胸壁順應性下調，導致FVC 顯著降低。肺功能研究顯示，非合并心肺疾病的肥胖患者中，隨著體質量指數（body mass index，BMI）增加，其動脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）顯著下降，BMI 為20～30 kg/m2時，PaO2為（90±8）mmHg；BMI 為30～40 kg/m2時，PaO2為（84±10）mmHg；BMI＞40 kg/m2時，PaO2為（78±12）mmHg（r=0．42），這可能是由于肥胖患者的補呼氣量減少導致FVC 降低[7]。大樣本的多因素分析，確定了3 個主要因素，即高脂代謝（低密度脂蛋白、甘油三酯）、高糖代謝（高血糖、高血壓）及腹部肥胖（腰圍、BMI）均與肺功能呈負相關，尤其是腹部肥胖（男性腰圍＞102 cm、女性腰圍＞88 cm）是FEV1下降（OR=1．94，95% CI 為1．80～2．09）和FVC 下降（OR=2．11，95% CI 為1．95～2．29）的重要預測因子[8]。此外，間質性肺病、胸膜增厚、胸腔積液、呼吸肌相關病變均會在不同程度上影響FVC 的下降水平。

2 PRISm的流行病學及臨床特征

2.1 患病率

歐洲研究發現，PRISm 在正常人群中的患病率約為7．1%，隨訪5 年后，PRISm 患者的肺功能下降尤為顯著（中位FEV1每年下降92．8 mL，FVC 每年下降93．3 mL），其中49．4%的PRISm 患者發展成為COPD 患者[9]。英國隊列研究發現，12．2%的PRISm患者最后發展為存在持續性氣流受限的COPD 患者[10]。美國學者發現，支氣管舒張劑對于PRISm 的患病率并無明顯影響（使用前PRISm 患病率為22．3%，使用后為17．7%），其中年齡45～60 歲組患病率（24．4%）及男性組的患病率（23．7%）較高[11]。韓國的隊列研究則發現，PRISm 患者的COPD 年患病率約為17‰，顯著的預測PRISm 患者發展為COPD 的因素包括年齡（OR=1．14）和喘息（OR=4．56）[12]。我國一項基于胸部CT（-950 HU）檢查的觀察性橫斷面研究發現，PRISm 患者的支氣管壁面積、肺氣腫指數與無氣流受限的慢性支氣管炎患者并無差異，但總肺容量、單肺容量、右上葉肺容量均顯著減少，單肺平均肺密度顯著增加[13]。目前，我國尚缺乏有關PRISm 患病率的大樣本、多中心、長期隨訪的隊列研究數據。

2.2 危險因素及預后

一項大型回顧性研究發現，PRISm 的危險因素包括肥胖[現患比（prevalence ratio，PR）=1．68，95% CI 為1．55～1．82]、低體重（PR=2．20，95% CI 為1．72～2．82）、女性（PR=1．07，95% CI 為1．01～1．13）和正在吸煙（PR=1．33，95% CI為1．22～1．45）。與肺功能正常人群相比，PRISm 患者的全因死亡風險（HR=1．50，95% CI 為1．42～1．59）、呼吸疾病相關死亡風險（HR=1．95，95% CI 為1．54～2．48）、呼吸相關不良事件風險（HR=1．90，95% CI 為1．69～2．14）均顯著增加[14]。韓國一項隊列研究在調整危險因素后發現，PRISm 患者合并高血壓（OR=1．31，95% CI為1．14～1．50）、糖尿?。∣R=1．51，95% CI 為1．29～1．78）、高膽固醇血癥（OR=1．20，95% CI 為1．04～1．37）、肥胖（OR=1．31，95% CI 為1．15～1．48）、缺血性心臟?。∣R=1．58，95% CI 為1．13～2．22）、慢性腎臟?。∣R=2．31，95% CI 為1．09～4．88）及甲狀腺疾?。∣R=1．41，95% CI 為1．09～1．83）的風險顯著增加，PRISm 患者的平均合并癥數為2．45[15]。日本的研究顯示，PRISm 患者在隨訪中出現腎功能衰竭（HR=2．48，95% CI 為1．83～3．36）、心血管疾?。℉R=4．07，95% CI 為1．07～15．42）的致死風險和全因死亡率（HR=2．20，95% CI 為1．35～3．59）均明顯增加[16]。目前有關PRISm 的研究數據大部分來自歐美的前瞻性研究，但有關種族、地區、基因組學的分層分析較少見，在有限的隊列研究中肺功能評估間隔較長，而我國在該領域的研究有待加強。

3 PRISm的診治和疾病管理

3.1 PRISm患者的早期發現

如何做到早期發現PRISm 患者值得探討。首個隨訪長達60 年的回顧性隊列研究發現，兒童期有3 種肺功能下降模型，包括出生后持續低水平后迅速下降（FEV1在兒童期處于低水平，成年后迅速下降）、持續低水平（FEV1在整個生長期持續處于較低水平）、低于平均水平（FEV1在整個生長期稍低于健康兒童的平均水平），在成年后發生COPD的風險分別為46%、13%和6%。早期預測因素包括合并過敏性疾病、肺部感染、哮喘家族史和妊娠期吸煙[17]。根據2023 版GOLD 的最新病因分型[1]，對于以下高危人群應進行肺功能篩查，以早期發現PRISm 患者：①有COPD、肺氣腫或哮喘家族史者；②出生前后生長發育遲緩、出生Apgar 評分＜7 分者；③胎兒期或出生后主動或被動吸煙（包括電子煙）、吸毒者以及有生物燃料、空氣污染、職業暴露等者；④幼兒期反復發生肺部感染及有結核感染、呼吸道相關病毒感染史者；⑤幼兒期哮喘者。

3.2 PRISm患者的治療及管理

雖然PRISm患者暫未出現氣流受限，但因其并發癥發生率和全因死亡風險較高，應被視為COPD患者，予規范化治療并納入慢病管理[1]。2023 版GOLD 建議，PRISm 患者應接受下述治療和隨訪。①戒煙：包括個人主動戒煙和母親妊娠期避免被動吸煙，必要時可在專業指導下采用藥物干預以提高長期戒煙率；②隨訪監測：對于高?；純?，應在成年后定期進行隨訪，監測BMI、呼吸癥狀評分、肺功能檢查，包括觀察FEV1、FVC、FEV1/FVC、補呼氣量、一氧化碳彌散量與肺泡通氣量比值的動態變化，及其與正常預計值間的差異；③胸部CT篩查：高?；純簯晟菩夭緾T 檢查，以排查支氣管肺泡發育異常，成年后進行胸部CT 篩查可早期發現肺氣腫等肺結構破壞情況，還應該針對合并的心、血管、肝腎等先天性發育異常進行綜合診治；④支氣管擴張劑等藥物治療：根據患者的日常癥狀評分和急性加重風險進行評估，并按需制定個體化用藥計劃，同時需加強有關的循證醫學證據[18]；⑤外源性α1-抗胰蛋白酶（α1-antitrypsin,AAT）補充：研究顯示，該藥物適用于FEV1%為35%～60%的非吸煙者或戒煙的AAT 缺乏者，可有效改善肺功能和生活質量[1]（推薦證據B）；⑥補充人源性肺表面活性蛋白（surfactant proteins，SPs）：目前該藥物已成熟應用于新生兒呼吸窘迫綜合征或急性肺損傷的患兒，但其在治療肺氣腫或COPD 中的作用還有待進一步研究證實；⑦積極控制肺部感染，做好支氣管哮喘、支氣管擴張等慢性合并癥的規范化診治；⑧建議PRISm患者，接受因時、因地、因人的肺康復治療，除了呼吸康復、肢體康復、家庭氧療等，還應包括呼吸道癥狀評估和急性加重的早期識別，樹立對COPD 的疾病早期認識和慢病管理的理念。

4 小結與展望

2023 版GOLD 提出，PRISm 患者已出現癥狀和（或）功能和（或）結構的異常，呈現氣流受限的狀態（FEV1%＜80%）。PRISm 的篩查則包括高危人群的早期肺功能檢測和（或）胸部CT 檢查?？傊?，PRISm 作為pre-COPD 重要的表型之一及COPD 發生、發展的高危人群，應力爭做到早期識別、綜合治療、規律隨訪，這將是未來COPD 防控的重點。對于PRISm患者的病理生理學、遺傳學、功能學、影像學等特征，還有待進一步研究探索。

利益沖突說明/Conflict of Interests

所有作者聲明不存在利益沖突。

倫理批準及知情同意/Ethics Approval and Patient Consent

本文不涉及倫理批準及知情同意。

作者貢獻/Authors’Contributions

孫嫻雯提出研究概念和文章撰寫，李慶云提出研究概念和文章修訂和審核。