硼烷化合物的合成:從小硼烷分子到多面體硼烷

荊 怡,王盈盈,王 凱,郗碧瑩,陳學年

鄭州大學 化學學院 綠色催化中心,河南 鄭州 450001

硼和氫形成的一系列中性和陰陽離子化合物,通稱為硼烷。由于B原子的缺電子特性,以及其2s和2p軌道之間的能級差較小易發生雜化,使得硼化合物具有多樣的成鍵形式和豐富的化學反應性[1-2]。第一個硼烷化合物的合成可以追溯到1912年[3],并且此后的25年中,硼烷化學的先驅德國化學家Stock教授系統地合成并表征了一系列不穩定的硼烷化合物[4]。這類不穩定硼烷化合物的合成得益于真空線技術的出現,它起源于Stock的實驗室,用于處理對水和空氣敏感的硼烷化合物,并延續使用至今[4]。Stock[4]開創性地合成和分離了一系列中性硼烷化合物,包括乙硼烷(6)(B2H6)、丁硼烷(10)(B4H10)、戊硼烷(9)(B5H9)、戊硼烷(11)(B5H11)、己硼烷(10)(B6H10)和癸硼烷(14)(B10H14)。隨后Lipscomb[5]對此類硼氫化合物的結構進行了系統總結。由于硼烷及其衍生物具有比碳氫化合物更高的燃燒熱,20世紀50年代美國和蘇聯等國家試圖利用硼烷(液體B5H9和固體B10H14)作為潛在的高能火箭燃料,并對其進行了系統的研究[6-7]。通過多年對硼化合物的研究,硼化學家逐漸對多面體硼烷化合物的合成和性質有了系統的認識。多面體硼烷由多個B原子組成,這類富硼化合物的骨架結構與碳氫化合物采用的鏈狀或環狀形式不同,常見的結構可分為三類,分別為閉式(closo)、巢式(nido)和蛛網式(arachno)(圖1)[8]。這類化合物是適用于硼中子俘獲療法(boron neutron capture therapy, BNCT)技術的潛在硼藥重要前體化合物[9]。

圖1 多面體硼烷化合物常見的三種結構類型[8]Fig.1 Three types of common polyhedral borane structures[8]

近年來,BNCT的研究和應用在我國取得重要進展,基于加速器的BNCT中子源已經建成[10],因此,適用于BNCT的硼藥研究和開發已成為研究熱點。硼中子俘獲療法作為一種新型放射性二元治療方案,利用10B載體選擇性富集在腫瘤細胞中,隨后通過超熱中子束照射腫瘤部位進行治療[11-14]。BNCT硼藥的開發最早始于20世紀50年代,臨床試驗中使用的首批硼化合物包括硼酸(B(OH)3)、硼氫化鈉(NaBH4)及其衍生物,雖然這類化合物具有易得和較低的細胞毒性特點,但由于缺乏選擇性和熱中子穿透能力有限限制了其治療效果[15-17]。第二代硼藥主要為兩種,一種為芳基硼酸化合物的(L)-4-二羥基硼基苯丙氨酸(BPA),另一種為多面體硼烷陰離子的巰基十二硼烷二鈉鹽(Na2B12H12,BSH)。但是由于這兩類化合物固有的性質,包括BPA的B含量低、水溶性差以及BSH沒有腫瘤靶向性和負電荷阻礙細胞膜等缺點,推進了第三代硼藥的開發。第三代硼藥包括一些硼化核苷和硼化碳水化合物等[18-21]。多面體硼烷和高含硼量的碳硼烷化合物,可以作為BNCT硼藥載體,對其進行修飾,從而改善或提高其在腫瘤細胞中的富集濃度、腫瘤細胞靶向性和停留時間[21-22]。本文以含一個B原子到十二個B原子的次序,簡要綜述硼烷化合物的合成方法、結構和11B NMR譜圖表征,旨在為硼氫化合物及其衍生物的廣泛應用特別是在開發應用于BNCT技術的新一代硼藥前體的開發提供基礎知識。

1 硼氫化合物和硼烷Lewis堿加合物(MBH4和L·BH3)的合成

1.1 NaBH4的合成

圖2 合成Na10BH4[28]Fig.2 Synthesis of Na10BH4[28]

fl:化學位移(下同)圖3 Na10BH4在二甲基亞砜(DMSO)-d6中的10B NMR譜圖[28]Fig.3 10B NMR spectrum of Na10BH4 in DMSO-d6[28]

圖4 Na10BH4在DMSO-d6中的1H NMR譜圖[28]Fig.4 1H NMR spectrum of Na10BH4 in DMSO-d6[28]

1.2 硼烷Lewis堿加合物(L·BH3)的合成

BH3是基本的硼烷單元,由于三配位的B原子有一個空的2p軌道,所以不能以單體的形式存在,在非配位溶劑中以二聚體B2H6的形式存在。BH3也可以作為Lewis酸接受電子,從而與Lewis堿配位形成加合物(圖5),其配位鍵的強弱與配位原子的給電子能力有關。BH3可與N-雜環卡賓(NHC)、膦和胺等具有強給電子能力的Lewis堿形成穩定硼烷加合物,也可以和四氫呋喃(THF)和二甲基硫醚(DMS)等具有弱給電子能力的Lewis堿形成不穩定硼烷加合物[29-32]。硼烷Lewis堿加合物的穩定性順序為:NHC·BH3>硼烷膦配合物(phosphine·BH3)>硼烷胺配合物(amine·BH3)>DMS·BH3>THF·BH3[32]。硼烷加合物的實驗室合成一般利用較強的Lewis堿與THF·BH3或DMS·BH3反應,取代弱配位的Lewis堿從而形成穩定的硼烷加合物,反應如式(1)[29,33]。而工業上一般使用NaBH4與銨鹽或鏻鹽反應制備,反應如式(2)[34-35]。IMe·BH3(IMe=1,3-二甲基咪唑-2-亞烯)、NH3·BH3、DMS·BH3和THF·BH3的11B NMR譜圖見圖6[29,36]。

圖5 硼烷加合物的形成過程[32]Fig.5 Formation of borane adducts[32]

溶劑:(a)——CDCl3,(b)——DMSO,(c)——DMS,(d)——THF圖6 IMe·BH3(a)、NH3·BH3(b)、DMS·BH3(c)和THF·BH3(d)的11B NMR譜圖[29,36]Fig.6 11B NMR spectra of IMe·BH3(a), NH3·BH3(b), DMS·BH3(c) and THF·BH3(d)[29,36]

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另一類重要的硼烷化合物是頻哪醇硼烷(HBpin)和兒茶酚硼烷(HBcat)[41-42]。在這類硼烷化合物中沒有BH3結構單元,B原子只與一個H原子鍵合。不同于一般的硼烷Lewis堿加合物,這些化合物中的B原子是三配位,分別和一個H原子和兩個O原子鍵合(圖7)。O原子和B原子之間的p-p反饋π鍵穩定了三配位B原子的結構。由于這類穩定的硼烷加合物具有易得、操作簡單以及對空氣和水不敏感等特點,近年來在有機硼化合物的合成研究中被廣泛應用[32,43]。更重要的是其雙聯頻哪醇硼酸酯(B2pin2)和雙聯鄰苯二酚硼酸酯(B2cat2)衍生物常被廣泛用于Suzuki偶聯反應合成有機硼化合物[43]。最近劉超課題組報道了由市場可得的10B同位素的10BF3與Lewis堿加合物直接合成10B同位素的雙聯頻哪醇硼酸酯(10B2pin2)的方法,為合成富硼的BNCT的硼藥提供了新的路徑[44]。

圖7 頻哪醇硼烷(a)和兒茶酚硼烷(b)分子結構[41-42]Fig.7 Molecular structures of HBpin(a) and HBcat(b)[41-42]

2 乙硼烷(6)(B2H6)的合成

B2H6在常溫下為無色氣體,對水和空氣極其敏感,有劇毒。B2H6最早在1912年被Stock等[3]合成和表征,利用金屬Mg與硼酸反應的產物水解后得到B4H10,隨后B4H10分解成B2H6及其他硼烷化合物,反應如式(3—5)。1931年,Schlesinger和Burg[45]通過BCl3和H2在高壓放電條件下合成B2H6,收率為50%,反應如式(6—7)。隨后化學家開發了多種以NaBH4作為原料的合成方法[46-47],其中Freeguard和Long[48]報道利用NaBH4與I2在二乙二醇二甲醚(diglyme)中反應,可以生成98%純度的B2H6,反應如式(8)。另一種常用的合成方法依賴于NaBH4與Et2O·BF3反應制備B2H6,此方法為簡單的實驗室制備方法[49],反應如式(9)。B2H6的11B NMR譜圖見圖8[50]。

圖8 B2H6在C6H6中的11B NMR譜圖[50]Fig.8 11B NMR spectrum of B2H6 in C6H6[50]

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3 MB3H8與L·B3H7的合成以及相互轉化

3.1 八氫丙硼酸鹽的合成

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3.1.2堿金屬硼氫化合物MBH4與硼烷反應 為避免使用對空氣非常敏感的堿金屬單質,可以利用堿金屬硼氫化合物和硼烷反應合成MB3H8。1963年Gaines等[61]利用B2H6和NaBH4在diglyme作溶劑、100 ℃條件下合成NaB3H8,產率為63%,反應如式(15)。隨后,Dewkett等[62]對NaBH4和Et2O·BF3反應條件進行優化,將反應體系升至100 ℃使得反應過程中生成的B2H6和NaBH4·BH3(NaB2H7)進一步轉化為NaB3H8,反應如式(16)。此方法避免直接使用B2H6氣體,產率為65%。2018年,本課題組利用MBH4與THF·BH3反應,在較溫和條件下合成MB3H8(M=Li和Na),反應如式(17)[37]。由于KBH4在THF中的溶解度差,并且THF·BH3濃度低,因此KB3H8不能通過此方法合成。當DMS·BH3代替THF·BH3參與反應,1,4-二氧六環代替THF做溶劑時,該方法適用于所有堿金屬鹽MB3H8(M=Li、Na、K、Rb和Cs)的合成,反應如式(18)[38]。

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3.1.3其他合成方法 除以上總結的兩類合成堿金屬鹽MB3H8方法外,還有其他制備方法,如利用中性硼烷B4H10或B10H14的不對稱裂解[63-64]、MBH4的熱解脫氫聚合反應[65]、利用丙硼烷(7)與NaBH4或MNH2BH3反應(M=Li和Na)[66-67],以及利用NaBH4與I2、有機或無機鹵化物反應等[57,68-69]。此外,本課題組[70]利用甲基硫二硼烷化合物K[BH3(CH3)SBH3]與DMS·BH3反應,也可以生成產率為86%的KB3H8,反應如式(19)。KB3H8的11B NMR譜圖見圖9[60]。

圖9 KB3H8在DMSO中的11B NMR譜圖[60]Fig.9 11B NMR spectrum of KB3H8 in DMSO[60]

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3.2 丙硼烷(7)(L·B3H7)的合成

圖10 NH3·B3H7在CH2Cl2中的11B NMR譜圖[60]Fig.10 11B NMR spectrum of NH3·B3H7 in CH2Cl2[60]

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4 四頂點多面體硼烷的合成

4.1 丁硼烷(10)(arachno-B4H10)的合成

圖11 B4H10的11B NMR譜圖(32.1 MHz)[76]Fig.11 11B NMR spectrum(32.1 MHz) of B4H10[76]

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4.2 九氫丁硼酸鹽的合成

圖12 40 ℃下[Ph3PCD3]B4H9在CD2Cl2中的11B NMR譜圖[81]Fig.12 11B NMR spectrum of [Ph3PCD3]B4H9 in CD2Cl2 at 40 ℃[81]

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5 五頂點多面體硼烷的合成

5.1 戊硼烷(9)(nido-B5H9)的合成

在中性低聚硼烷中B5H9的穩定性最好。1923年Stock等[83]首次報道B5H9,其商業制備可以利用B2H6熱解[84],反應如式(33)。由于相對其他小硼烷分子其穩定性較好,所以可以延長熱處理時間進行提純。實驗室可以利用n-Bu4NB3H7Br在100 ℃條件下熱解的方法制備,反應如式(34)[85]。此外,還可以通過B4H10在醚類溶劑中裂解生成的B3H7,進而催化B4H10生成B5H9,反應如式(35)[86]。B5H9的11B NMR譜圖見圖13[76]。

圖13 B5H9的11B NMR譜圖 (32.1 MHz)[76]Fig.13 11B NMR spectrum(32.1 MHz) of B5H9[76]

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5.2 八氫戊硼酸鹽的合成

圖14 LiB5H8在35 ℃下的11B NMR譜圖[88]Fig.14 11B NMR spectrum of LiB5H8 at 35 ℃[88]

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6 六頂點多面體硼烷的合成

6.1 己硼烷(10)(nido-B6H10)的合成

圖15 B6H10的11B NMR譜圖(32.1 MHz)[76]Fig.15 11B NMR spectrum(32.1 MHz) of B6H10[76]

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6.2 六氫己硼酸鹽的合成

圖16 Na2B6H6在D2O的11B NMR譜圖[96]Fig.16 11B NMR spectrum of Na2B6H6 in D2O[96]

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7 七頂點和八頂點多面體硼烷的合成

7.1 庚硼烷(11)(nido-B7H11)的合成

由于中性庚硼烷化合物極其不穩定,其合成和分離非常困難,目前還沒有能夠分離和表征的中性庚硼烷化合物單體[97-99]。但庚硼烷(11)(B7H11)可以通過KB7H12與HCl在乙醚中反應得到,但產物為乙醚的加合物Et2O·B7H11,反應如式(41)[99]。

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7.2 辛硼烷(12)(nido-B8H12)的合成

1964年,Lipscomb課題組[100]首次報道辛硼烷(12)(B8H12),利用B2H6和B5H9在放電的條件下制備分離。1965年,Williams課題組[101]發現在B9H15的分解過程中會出現少量的B8H12,反應如式(42)。隨后1968年,Schaeffer課題組[102]通過對B9H15分解的研究發現,在無溶劑條件下B9H15的快速分解可以方便地制備少量B8H12,而要進行大量制備時,需要戊烷作溶劑使B9H15進行快速分解,反應更容易控制并且產率較高。B8H12的11B NMR譜圖見圖17[76]。

圖17 B8H12的11B NMR譜圖(70.6 MHz)[76]Fig.17 11B NMR spectrum(70.6 MHz) of B8H12[76]

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7.3 七氫庚硼酸鹽和八氫辛硼酸鹽的合成

圖18 [Ph4P]2B7H7在CD2Cl2中的11B NMR譜圖[104]Fig.18 11B NMR spectrum of [Ph4P]2B7H7 in CD2Cl2[104]

圖19 [n-Bu4N]2B8H8在CD2Cl2中的11B NMR譜圖[105]Fig.19 11B NMR spectrum of [n-Bu4N]2B8H8 in CD2Cl2[105]

7.4 八氫庚硼酸鹽和九氫辛硼酸鹽的合成

圖20 [Ph4P]B7H8在CD2Cl2中的11B NMR譜圖[104]Fig.20 11B NMR spectrum of [Ph4P]B7H8 in CD2Cl2[104]

圖21 [n-Bu4N]B8H9在CD2Cl2中的11B NMR譜圖[105]Fig.21 11B NMR spectrum of [n-Bu4N]B8H9 in CD2Cl2[105]

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8 九頂點多面體硼烷的合成

8.1 壬硼烷(15)(arachno-B9H15)的合成

1958年壬硼烷(15)(arachno-B9H15)被報道,但其為硼烷相互轉化過程中極不穩定并且占比非常少的副產物[106]。由于B9H15的熱穩定性低,并且處理方法苛刻,所以目前為止對B9H15的研究非常少。1958年,Kotlensky和Schaeffer[106]利用B2H6在放電條件下合成B9H15,但在產物中占比少于1.5%,反應如式(45)。1962年,Kratzer課題組[107]利用B5H9與(CH2)6N4的結晶表面反應,經過蒸餾和低溫結晶后以13%的收率制備B9H15,反應如式(46)。隨后1965年,Williams課題組[101]將液體的B5H9和氣態的B2H6混合,在2.53 MPa條件下得到黃色固體產物B9H15,收率為70%,但是B9H15極不穩定會繼續分解生成B8H12,反應如式(42)。n-B9H15的11B NMR譜圖見圖22[108]。

圖22 n-B9H15的11B NMR譜圖(70.6 MHz)[108]Fig.22 11B NMR spectrum(70.6 MHz) of n-B9H15[108]

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8.2 十四氫壬硼酸鹽的合成

圖23 Et4NB9H14在CH3CN中的11B NMR譜圖[116]Fig.23 11B NMR spectrum of Et4NB9H14 in CH3CN[116]

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8.3 九氫壬硼酸鹽的合成

9 十頂點多面體硼烷的合成

9.1 癸硼烷(14)(nido-B10H14)的合成

圖25 B10H14在CHCl3中的11B NMR譜圖[50]Fig.25 11B NMR spectrum of B10H14 in CHCl3[50]

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9.2 十四氫癸硼酸鹽的合成

圖26 Na2B10H14在DMSO中的11B NMR譜圖[50]Fig.26 11B NMR spectrum of Na2B10H14 in DMSO[50]

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9.3 十氫癸硼酸鹽的合成

圖27 Na2B10H10在DMSO中的11B NMR譜圖[50]Fig.27 11B NMR spectrum of Na2B10H10 in DMSO[50]

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10 十一頂點多面體硼烷的合成

十一頂點的硼氫化合物在多面體硼氫化合物中具有特殊的地位。它可以作為合成癸硼烷和碳硼烷以及雜原子硼烷的起始原料[27,135-137]。雖然十一頂點的硼氫化合物早在20世紀70年代已被合成,由于缺乏合適的合成方法,其研究和應用卻遠不及其他多面體硼氫化合物[136-137]。

10.1 十四氫十一硼酸鹽的合成

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圖28 NaB11H14在DMSO中的11B NMR譜圖[142]Fig.28 11B NMR spectrum of NaB11H14 in DMSO[142]

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10.2 十一硼烷(15)(nido-B11H15)的合成

δ=-14.9(d, J=145 Hz)、-17.5(d, J=145 Hz) ppm圖29 -40 ℃下B11H15在甲苯中的11B NMR譜圖[144]Fig.29 11B NMR spectrum of B11H15 in toluene at -40 ℃[144]

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10.3 十一氫十一硼酸鹽的合成

圖30 [Cs(CH3)4N]B11H11在H2O中的11B NMR譜圖[117]Fig.30 11B NMR spectrum of [Cs(CH3)4N]B11H11 in H2O[117]

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11 十二頂點多面體硼烷十二氫十二硼酸鹽的合成

11.1 L·BH3與硼烷反應

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11.2 硼氫化合物與硼烷反應

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11.3 硼氫化合物的熱解

11.4 其他合成方法

除以上合成方法,利用NaBH4與有機鹵化物或I2在diglyme中回流也可以生成收率為51%的Na2B12H12[159]。此外,將堿金屬鹽MBH4與堿金屬氫化物或B2H6進行球磨,也可以得到M2B12H12[160-161]。2023年,本課題組[142]利用MB11H14(M=Na、K)分別與MB3H8(M=Na、K)在diglyme中加熱,可以得到收率為80%的M2B12H12。Na2B12H12的11B NMR譜圖見圖31[142]。

圖31 Na2B12H12在DMSO中的11B NMR譜圖[142]Fig.31 11B NMR spectrum of Na2B12H12 in DMSO[142]

與多面體硼氫化合物密切相關的是碳硼烷,這是一類包含B原子和C原子的團簇。對硼烷與炔的探索性研究,即在多面體硼烷的骨架中引入C原子,致使碳硼烷的誕生[162]。合成碳硼烷化合物需要制備多面體硼烷前體,所以合成路徑常常需要多步[163-165]。雖然現有的碳硼烷已經商品化,但是價格昂貴,所以需要尋找更經濟的合成路徑。

12 十/十二頂點多面體碳硼烷的合成

12.1 十氫1-一碳十硼酸鹽的合成

圖32 陰離子的合成路徑[175]Fig.32 Synthesis paths of preparation of the anion[175]

圖33 NaCB9H10在DMSO中的11B NMR譜圖[175]Fig.33 11B NMR spectrum of NaCB9H10 in DMSO[175]

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12.2 十二氫一碳十二硼酸鹽的合成

圖34 陰離子的合成路徑[181]Fig.34 Synthesis paths of preparation of the anion[181]

圖35 NaCB11H12在DMSO中的11B NMR譜圖[181]Fig.35 11B NMR spectrum of NaCB11H12 in DMSO[181]

12.3 1,2-二碳十二硼烷(12)(closo-1,2-C2B10H12)的合成

根據碳硼籠上兩個碳原子的位置不同C2B10H12可以被分為三類:o-C2B10H12、m-C2B10H12和p-C2B10H12[165]。o-C2B10H12通過加熱可以依次轉化為m-C2B10H12和p-C2B10H12[182-183]。本文主要討論o-C2B10H12的合成。

圖36 C2B10H12在DMSO中的11B NMR譜圖[50]Fig.36 11B NMR spectrum of C2B10H12 in DMSO[50]

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圖3、4、6、8、9、10、23、25、26、27、28、31、33、35和36為本組自測譜圖,均與各圖引用文獻報道數據相符。

Na2B12H12作為BNCT硼藥載體的前驅體,對其進行巰基修飾得到BSH[193]。BSH雖具有高含硼量、良好的水溶性以及低毒性,但是缺乏靶向性[21]。近年來發展的第三代BNCT硼藥主要利用生物分子與硼化合物結合,對硼烷以及碳硼烷化合物進行修飾,將其結合到腫瘤細胞的各種靶向分子上,包括核苷、氨基酸、卟啉和抗體[21-22,194]。在過去的50年里,科研人員對BNCT硼藥的研究投入了相當大的努力,盡管富硼化合物的種類繁多,但目前臨床上使用的BNCT的藥物只有BPA和BSH兩種,并不能滿足治療效果限制了其在臨床治療上的發展,因此硼藥的開發和臨床應用仍有廣闊的提升空間。

13 硼烷化合物的合成機理

圖37 硼氫化物與Lewis堿BH3加合物反應生成陰離子的一般機理[38]Fig.37 General mechanisms of formation of the anion from the reaction of borohydrides and BH3 adducts[38]

圖38 小分子硼烷通過B-H鍵縮合反應生成多面體硼烷的一般機理[142]Fig.38 The general formation mechanism of polyhedral boranes from small boranes through the B-H bond condensation reaction[142]

14 閉式硼烷熱穩定性和水溶性討論

15 總結與展望

硼烷是一類重要的含硼化合物,其中多面體硼烷化合物在化學、材料和醫療,尤其是BNCT等領域有重要的應用。但是其合成方法多數是在40多年前發展起來的,使用原料多為有毒易燃的小硼烷分子如B2H6,以及當時條件下易得的中間體如B5H9和B10H14。報道中的合成方法不易重復,有些報道相互矛盾,形成機理也尚未解釋清楚,所以有必要對多面體硼烷化合物的合成路徑和機理進行系統研究,從而發現簡單高效的合成方法和現時更廉價易得的原料,從而實現規?；铣?。因此,按照由小硼烷分子逐個到多面體硼烷的次序,結合本課題組最近的工作,對硼烷的合成方法進行了系統的總結,較詳細地介紹了各類硼烷化合物的合成方法,同時提供了多面體硼烷的分子結構和特征11B NMR譜圖。此外,通過調研硼烷化合物的研究方法,發現利用催化劑催化合成多面體硼烷類化合物并未被研究,未來可以嘗試找到合適的催化劑體系選擇性地合成多面體硼烷。希望本文對進一步研究硼烷化合物的合成和BNCT等領域的應用提供有用的信息。