基于LASSO-logistic回歸建立住院患者MRSA血流感染的預測模型

丘穗珊, 劉慧, 薛蓮芳

(暨南大學 附屬第一醫院 藥學部, 廣東 廣州 510630)

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus,MRSA)最早于20世紀60年代在住院患者的臨床分離株中觀察被發現[1],與甲氧西林敏感型金黃色葡萄球菌(methicillin-sensitive staphylococcus aureus,MSSA)[2]相比,MRSA感染疾病發病率、病死率與住院時間的增加。

血流感染(bloodstream infection, BSI)是病原微生物侵入人體血液循環后大量繁殖釋放毒素和代謝物而引起的全身性傳染病[3],是絕大部分危重患者的重要死亡原因。事實上,金黃色葡萄球菌仍然是血流感染的主要原因,特別是由于MRSA引起的耐甲氧西林感染,臨床表現包括畏寒、高熱、血壓起伏變化、白細胞異常增多、C反應蛋白(CRP)及降鈣素原異常增高、血小板下降等[4],其發病率和死亡率都很高[5-7]。在2005～2018年期間,部分歐盟/歐洲經濟區國家的MRSA血流感染數量仍在持續增加[8]。在國內,雖然有研究顯示血流感染檢出率MRSA低于MSSA[9],但MRSA血流感染的預防和診治仍是個棘手問題。目前,有關MRSA血流感染的臨床研究多為針對某一單個危險因素的比較分析,研究方法一般是將MSSA對照組和MRSA實驗組進行比較,缺乏適合的預測模型進行整體的比較分析[10-11]。

本研究通過分析MRSA血流感染住院患者的基本信息、臨床特征、生存狀況,篩選與生存相關的危險因素,進行統計分析并建立預測模型,隨后對該模型進行驗證,從而探索MRSA血流感染的獨立危險因素,為臨床防控提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集暨南大學附屬第一醫院2016年12月至2021年12月金黃色葡萄球菌血流感染的住院患者。納入標準:①年齡>18歲;②住院時間超過48 h的;③3個月內血液樣本中多次檢出金黃色葡萄球菌的患者,納入第1次檢測結果作為感染判斷標準。排除標準:①可疑污染標本中檢出金黃色葡萄球菌的患者;②個人資料遺失患者。本研究已通過暨南大學附屬第一醫院倫理審查委員會審批(批準號:KY-2023-273)。

1.2 資料獲取

通過查詢醫院電子病歷系統,收集患者的臨床資料,包括性別、年齡、住院時間;血液樣本結果(MRSA或MSSA感染);前3個月是否有住院史;其他合并疾病:糖尿病、高血壓、低蛋白血癥、呼吸衰竭及腎功能衰竭;前3個月是否聯合使用兩種或以上抗菌藥物;前3個月使用抗生素的類別:氟喹諾酮類、氨基糖苷類、第一代頭孢菌素類、第三代頭孢菌素類、碳青霉烯類、糖肽類、利奈唑胺。

1.3 統計學分析

計數資料,包括人口統計、疾病和治療特征,以n(%)表示。使用R軟件(https://www.R-project.org)進行統計學分析,單因素分析采用卡方檢驗,單因素分析有意義的變量納入多因素LASSO-logistic回歸分析,以P<0.05為差異有統計學意義,采用C指數評價模型的準確性,采用Bootstrap方法(B=1000)進行內部驗證,并繪制校準曲線來評估模型的預測效果。采用臨床決策曲線(decisioncurveanlysis,DCA)評估模型的預測效率和臨床適用性。

2 結果

2.1 患者特征

共納入216例符合研究標準的血流感染金黃色葡萄球菌的住院患者,所有患者均有完整的病歷信息,男性155例,女性61例;患者的年齡范圍為21～90歲,平均為61歲。根據血液標本藥敏試驗結果,216例患者分為耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)組和不耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MSSA)組,其中MRSA組101例,MSSA組115例。

圖1 研究對象篩選流程圖Figure 1 Screening flow chart of research object screening

2.2 單因素邏輯回歸分析

首先對納入研究的21個指標進行單因素邏輯回歸篩選。最終篩選出13個優化指標(P<0.05):前3個月住院史、合并腎衰竭、前3個月外科手術史、前3個月留置導尿管、前3個月中央靜脈置管、前3個月機械通氣、前3個月聯合使用兩種或以上抗生素、前3個月使用藥物類別(氟喹諾酮類藥物、氨基糖苷類藥物、三代頭孢類藥物、碳青霉烯類藥物,糖肽類藥物、利奈唑胺),單因素邏輯回歸分析結果如表1所示。

表1 MRSA血流感染的單因素分析Table 1 Univariate analysis on bloodstream infection of MRSA n(%)

2.3 LASSO回歸特征選擇

在人口統計學、疾病和治療特征中,將21個特征減少為13個潛在預測因素。LASSO回歸模型結果表明,由最優λ(λ=0.0081,即lambda.lse)篩選出11個非零系數的MRSA感染相關指標。包括前3個月的住院史;腎功能衰竭;前3個月有手術史、機械通氣史、留置導管史和中心靜脈插管史;前3個月聯合使用兩種或兩種以上抗生素;3個月內使用的抗菌藥物:氟喹諾酮類、氨基糖苷類、第三代頭孢菌素類、碳青霉烯類、糖肽類和利奈唑胺。

A:參數 λ的選擇過程;B: λ與變量的動態過程圖A:Selection process of cross-validation process parameter λ;B:Dynamic process diagram of variable selection圖2 LASSO回歸變量篩選Figure 2 Screening for lasso regression variable

2.4 個性化預測模型的開發

對LASSO回歸的11個指標進行多因素logistic回歸,結果如表2所示。

表2 MRSA血流感染多因素邏輯回歸分析Table 2 Logistic multivariate regression analysis on bloodstream infection of MRSA

在R軟件中篩選出來的2個危險因素:前3個月外科手術史和前3個月第三代頭孢類使用史,使用 R軟件構建列線圖(圖3),根據金黃色葡萄球菌血流感染患者每一項臨床特征,向上投射到小標尺即可得出該患者每一項的分值:有過前3個月外科手術史,前3個月使用第三代頭孢類藥物,則患者發生MRSA血流感染的概率增加;將各項分值相加得到總分值,總分值越高,患者發生MRSA血流感染的概率越大。

圖3 MRSA血流感染預測模型列線圖Figure 3 Nomogram of prediction model for bloodstream infection of MRSA

2.5 預測模型的驗證

采用Bootstrap法(B=1000)對nomogram模型建模組和驗證組進行內部驗證,校準曲線顯示本研究的nomogram預測模型具有較好的預測能力(圖4)。建模組和驗證組的兩組C指數分別為0.779、0.784,提示模型具有良好的精準度,預測能力較強。決策曲線分析顯示該價值模型的預測價值高,具有一定的臨床意義(圖5)。

圖4 預測模型校準曲線Figure 4 Calibration curve of prediction model

圖5 nomogram模型的決策曲線分析Figure 5 Decision curve analysis for the nonadherence nomogram

3 討論

目前,列線圖被廣泛應用于臨床醫學各疾病的危險因素分析。列線圖通過詳細的數據分析,可提高準確性和特異性,以更好地輔助臨床決策。本研究是將列線圖應用于MRSA血流感染和危險因素的研究。將人口統計學、疾病和治療特征的危險因素納入易于使用的列線圖,有助于對住院患者MRSA血流感染危險因素的預測。本研究隊列的內部驗證顯示其具有良好的辨別能力和校準能力;MRSA血流感染的危險因素列線圖模型的C指數為0.779時對MRSA血流感染預測具有較好的提示意義。

本研究結果顯示前3個月外科手術史和前3個月第三代頭孢使用史與患者MRSA血流感染相關。該列線圖提示上述2個因素可能是住院患者MRSA血流感染的關鍵因素。

與之前研究類似[10],既往患者有外科手術史與MRSA血流感染相關。由于外科手術是一種侵入性的治療手段,使患者的住院時間延長,發生交叉感染的機會增加,從而導致院內感染發生率增加。與無需手術治療的患者相比,手術治療的患者可能存在急性創面、失血較多、機體免疫功能下降、生理功能紊亂、皮膚黏膜不完整及抵抗力下降等情況,更易發生感染,此類患者如果進行侵襲性檢查及治療,可能進一步加劇患者免疫功能下降,增加患者發生院內血流感染的危險性[12]。部分研究表明因手術的種類不同,MRSA血流感染的概率也會隨之改變,比如既往消化系統手術、骨科手術等。由于消化系統手術會對腸道微生物群產生重大影響,包括機械腸道準備和抗生素預防等圍手術期干預措施,導致腸道致病菌群毒力增強、病原體增殖,增加發生MRSA血流感染的概率[10];由于骨科手術需廣泛開展侵襲性診療手段、接受骨科植入術不斷增加及術后長期臥床、局部血液循環差等原因,術后血流感染發生率呈上升趨勢。

外科手術史與MRSA血流感染的相關性提示,侵入性操作會增加血流感染概率。金黃色葡萄球菌或其他病原菌等可能通過呼吸道、泌尿道侵入人體,例如經機械通氣、留置尿管等方式侵入患者體內,一旦導管的護理不到位,醫院病房環境中較多的耐藥菌株極易引發血流感染,危及患者生命,因此醫務人員在日常護理時要嚴格無菌操作,應對插管患者事先評估置管的必要性,盡量減少非必要插管或盡早拔管。侵入性操作致臨床感染可能主要與醫務人員操作不規范、置管污染、置管周圍菌屬移位等因素有關。嚴格依據置管指征,重視無菌原則和置管護理工作,能夠有效降低臨床血流感染發生率。

根據耐藥細菌的篩選規律,抗菌藥物的不合理使用會導致耐藥菌不斷被篩選出來,研究顯示前3個月第三代頭孢的不合理使用可能導致篩選出耐藥的金黃色葡萄球菌。本研究中,前3個月內使用過第三代頭孢類藥物是MRSA血流感染的獨立危險因素。研究報道,應用第三代頭孢菌素或碳青霉烯類藥物治療的患者發生血流感染的可能性更大。已有報道既往使用第三代頭孢對耐藥菌株的篩選作用會引起多重耐藥菌株的產生,但對MRSA的篩選作用報道較少,本研究顯示前3個月使用過第三代頭孢類藥物對MRSA血流感染同樣具有重要影響。第三代頭孢菌素類抗菌藥物在臨床中的應用越來越廣泛,它對革蘭陰性桿菌抗菌作用強于第一代和第二代頭孢,有抗菌譜較廣、對組織和細菌外膜的穿透力強、有效濃度的維持時間較長等抗菌作用特點。但近年來第三代頭孢菌素類藥物的不合理使用可能使機體菌群失調,在殺死敏感菌株的同時,耐藥菌株卻成為優勢菌,在體內大量繁殖成為致病菌,進而引發血流感染。值得思考的是,臨床抗感染治療時對于抗菌藥物的選擇應基于患者自身病情情況,感染的病原微生物類型及藥敏結果等,而不應主觀認為第二代第三代頭孢就一定比第一代頭孢更有抗菌效果。同時在制定抗感染方案時應結合患者個人病情及既往抗菌藥物使用情況,嚴格遵守抗菌藥物分級及聯合用藥的準則,根據病原菌耐藥監測報告落實抗菌藥物預警和輪換機制,避免長期使用同一類抗菌藥物。

作者貢獻聲明

丘穗珊:數據處理、統計分析,撰寫論文;劉慧:協助統計分析,修改論文;薛蓮芳:提出及指導研究思路,修改論文。

利益沖突聲明

本研究未受到企業、公司等第三方資助,不存在潛在的利益沖突。