肝門部膽管癌手術療效與安全性的影響因素分析

楊大龍 陸海明，2 鐘鑒宏，3 齊魯楠，3 陳祖舜，3 向邦德，3 黎樂群，3 馬良，3

作者單位：530021 南寧1廣西醫科大學附屬腫瘤醫院肝膽胰脾外科；545000 柳州2柳州市人民醫院急診醫學科；

530021 南寧3廣西肝癌診療工程技術研究中心

肝門部膽管癌（hilar cholangiocarcinoma，HC）在中國和泰國的發病率是高收入國家的40 倍［1］，且手術是唯一根治的手段。但由于疾病的隱匿性和腫瘤的高度侵襲性，大多數患者確診時已為局部晚期或已出現遠處轉移［2］，僅15%～30%的患者具有根治性手術切除的機會［3］。HC 手術切除難度大，為達到根治性切除常需聯合多個肝段切除，血管切除重建，甚至胰十二指腸切除，因此手術時間長。此外，多數患者術前常合并營養不良、高膽紅素血癥及肝功能不全等，這進一步誘發了HC 圍手術期并發癥及死亡的發生。既往研究［4］顯示，≥Ⅲa級圍手術期并發癥發生率約70%，包括膽漏、肝衰竭、出血及腹腔感染等。為降低圍手術期死亡率并提高遠期生存率，本研究通過單中心臨床數據分析HC 患者圍手術期發生≥Ⅲa 級手術并發癥的危險因素，并探討影響術后總生存率的因素，以期更好地指導臨床決策，最終提高手術切除的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2010 年6 月至2022 年3 月首次就診于廣西醫科大學附屬腫瘤醫院并行手術治療的HC患者為研究對象。納入標準：⑴符合手術相關指征并接受肝外膽管切除或聯合肝切除、區域淋巴結清掃、膽腸吻合等手術；⑵術后組織病理學確診為HC；⑶患者臨床基線資料和生存隨訪資料完整。排除標準：⑴腫瘤已出現遠處轉移；⑵既往有腹部手術史；⑶合并其他腫瘤?；仡櫺允占邮苁中g治療HC 患者的臨床資料，包括基本資料（性別、年齡），術前臨床指標，如總膽紅素、白蛋白、CA19-9 等，術前膽道引流方式、手術資料（手術方式、手術時間、術中出血量等），病理資料（腫瘤分期、腫瘤分型、腫瘤分化水平、血管侵犯、淋巴結轉移、神經侵犯、腫瘤直徑等）以及圍手術期并發癥等。本研究已獲得廣西醫科大學附屬腫瘤醫院倫理委員會（LW2023178）批準，并遵循人體研究指南。由于本研究為回顧性分析，患者知情同意被豁免。

1.2 術前管理及手術方式

本研究納入患者均行HC 腫瘤切除，包括根治性切除（R0 切除）及姑息性切除（R1/R2 切除）。R0 切除：術后病理報告鏡下切緣無腫瘤細胞，即無腫瘤殘留；R1 切除：術中肉眼無腫瘤殘留，但鏡下切緣有腫瘤細胞；R2 切除：術中肉眼可見腫瘤灶殘留。對術前血清總膽紅素＞200 μmol/L 的患者行經皮肝穿刺膽管引流（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD）術，并常規口服膽汁回輸。手術方式主要為肝外侵犯膽管切除或肝外侵犯膽管聯合部分肝葉切除，部分患者聯合全尾狀葉或半尾狀葉切除，并行空腸膽管重建。所有患者術中常規進行區域淋巴結清掃，包括肝十二指腸韌帶、肝總動脈旁及胰頭后淋巴結等，具體切除范圍根據術中腫瘤侵犯情況、患者全身狀態及術中切緣冰凍病理結果決定。手術由廣西醫科大學附屬腫瘤醫院肝膽胰脾外科團隊完成。

1.3 相關定義

按Clavien-Dindo 外科手術并發癥分級系統對圍手術期并發癥進行分級［5］。術后若出現以下任何一種情況則定義為膽漏［6］：術后3 d 及以后，腹腔引流液膽紅素測定濃度高于同期血清膽紅素濃度的3 倍以上；因膽汁聚集或膽汁性腹膜炎需行介入或手術治療。術后第5天及以后，國際標準化比值（international normalized ratio，INR）延長和出現高膽紅素血癥（高于正常值上限，一般指大于50 μmol/L），則診斷為術后肝功能不全、衰竭［7］。依據Bismuth-Corlette 分型進行腫瘤分型。按AJCC分期第八版分期系統進行術后病理分期。圍手術期死亡定義為術后90 d內的死亡［5］。

1.4 隨訪

本研究主要通過查閱術后復診病歷資料及電話進行隨訪，隨訪截止時間為2022年12月31日，以手術日期為患者術后生存起始時間，終點事件為患者死亡，隨訪至患者死亡或截止時間?？偵嫫冢╫verall survival，OS）定義為從手術到任何原因死亡或最后一次隨訪的日期。隨訪內容主要包括患者術后生存狀態及復發情況。對于死亡的患者，記錄其死亡時間及原因。

1.5 統計學方法

采用SPSS 26.0 軟件分析數據，以n（%）表示計數資料，計數資料樣本組間比較采用卡方檢驗；計量資料描述為均數±標準差，根據資料分布類型采用獨立樣本t檢驗、單因素方差分析或秩和檢驗進行組間比較；術后并發癥的危險因素分析時，首先采用單因素logistic回歸分析篩選出相關危險因素，然后對其中P＜0.1的因素進行多因素分析；生存分析采用Kaplan-Meier 法，使用log-rank檢驗比較組間差異；Cox回歸模型用于單因素和多因素預后分析，將單因素分析差異有統計學意義的變量（P＜0.05）納入多因素Cox回歸分析。本研究以雙側P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料

回顧2010 年6 月至2022 年3 月符合手術指征進行開腹手術探查的HC患者，共62例HC患者接受手術探查，其中13例患者被認為不可切除。最終共49例行手術切除的HC 患者被納入本研究，其中男性36 例，女性13 例，平均年齡（64±11）歲；R0 切除35 例，R1 切除14 例。根據患者術前影像學資料、術中探查和術后病理結果判定Bismuth-Corlette分型，其中Ⅰ型3 例，Ⅱ型10例，Ⅲa型11例，Ⅲb型21例，Ⅳ型4例。術后輔助治療措施均為卡培他濱（1 250 mg/m2，每天2 次，口服，連用14 d，停用7 d，持續6個月）。

2.2 術后并發癥

49例HC患者術后總體并發癥發生率為73.5%（36/49）。按照Clavien-Dindo并發癥分級系統，發生≥Ⅲa級術后并發癥23 例（46.9%）。各類≥Ⅲa 級并發癥累計37 次（表1），術后膽漏發生率為36.7%（18/49）。圍手術期死亡率為10.2%（5/49），其中4（8.2%）例患者術后30 d內死亡，1（2.0%）例患者術后90 d內死亡。

表1 49例患者中發生≥Ⅲa級手術并發癥情況Tab.1 Grade ≥Ⅲa surgical complications occurred in 49 patients

2.3 術后發生≥Ⅲa級手術并發癥的危險因素分析

通過對比發生和未發生≥Ⅲa 級并發癥HC 患者的臨床資料，發現術前白蛋白＞35 g/L、術前膽紅素＞200μmol/L、行非全尾狀葉切除、術中出血量＞500 mL、AJCC 分期≥ⅢA 期是HC 患者手術切除術后發生≥Ⅲa級并發癥的潛在影響因素（均P＜0.1），見表2。多因素分析顯示，術中出血量＞500 mL、AJCC 分期Ⅲ/Ⅳ期是HC 患者術后發生≥Ⅲa 級并發癥的獨立危險因素（均P＜0.05），見表3。

表2 影響HC切除術后發生≥Ⅲa級手術并發癥的單因素分析［n（%）］Tab.2 Univariable analysis of postoperative complications of Grade Ⅲa and above after HC resection［n(%)］

表3 影響HC切除術后發生≥Ⅲa級手術并發癥的多因素分析Tab.3 Multivariable analysis of postoperative complications of Grade Ⅲa and above after HC resection

2.4 術后生存情況及影響因素分析

至隨訪截止日期，共有37 例患者死亡，術后中位OS 為24.0 個月，術后1、3、5 年總生存率分別為73%、49%和20%（圖2A）。單因素分析顯示，術前CA19-9≥150 U/L、全尾狀葉切除是影響HC 患者術后OS 的潛在影響因素（表4 和圖2B～C）。多因素Cox 回歸分析顯示，術前CA19-9≥150 U/L 是術后OS 的獨立危險因素，全尾狀葉切除是術后OS的獨立保護因素（表5）。

圖2 HC患者的總生存曲線Fig.2 Overall survival curves of HC patients

表4 影響HC切除術后總生存期的單因素分析Tab.4 Univariable analysis of overall survival after HC resection

表5 影響HC切除術后總生存期的多因素分析Tab.5 Multivariable analysis of overall survival after HC resection

3 討論

HC 是一種罕見且具有高度侵襲性的膽道惡性腫瘤，術后中位OS 僅為25～40 個月［3，8-9］，R0 切除后5 年總生存率僅為30.1%［10］。本研究發現HC 術后圍手術期并發癥發生率為73.5%，其中46.9%為Ⅲa級或以上；另外，圍手術期死亡率高達10.2%。最常見的圍手術期并發癥為膽漏（36.7%），與其他中心報道的結果相近［9，11］。術中出血量＞500 mL、AJCC分期Ⅲ/Ⅳ期是術后發生≥Ⅲa 級并發癥的獨立危險因素。LIU等［12］研究發現，HC 患者術后并發癥發生的危險因素包括手術出血量＞500 mL、肥胖及糖尿病。NAGINO等［11］研究中，術前膽管炎、肝功能不良、手術出血量＞2 500 mL 是發生圍手術期死亡的獨立危險因素。NUZZO 等［9］則認為術中輸血是發生圍手術期并發癥的危險因素之一。對于AJCC 分期Ⅲ/Ⅳ期的HC 患者，手術難度大、手術時間長、手術切除范圍廣、出血量多等多方面因素可能是引起術后≥Ⅲa 級并發癥發生率升高的原因。此外，HC 患者術前常合并膽汁淤積性肝硬化，一定程度上導致凝血功能異常，也可能導致術中出血難以控制［13］。因此，術前對凝血功能的改善值得關注。術前有效影像學評估有利于設計合理的手術方案，術中仔細操作，減少術中出血量對降低術后≥Ⅲa級并發癥的發生具有重要意義。

本研究中71.4%的HC 患者獲得根治性切除，術后中位OS 為24.0 個月，術后1、3、5 年總生存率均與既往研究［11］接近。術前CA19-9≥150 U/L 和全尾狀葉切除是影響患者術后生存的獨立影響因素，這與既往研究發現一致［14-16］。也有研究顯示，手術前后CA19-9水平變化可用于評估腫瘤切除的徹底性［17］。由于肝門部特殊解剖關系，腫瘤可沿Glisson 鞘的結蹄組織侵犯尾狀葉組織［18］。既往研究顯示，全尾狀葉切除可以提高Bismuth Ⅲ/Ⅳ型HC 患者的R0 切除率及術后總生存率［19］。本研究中全尾狀葉切除患者的術后中位OS 高于未行全尾狀葉切除患者，但行部分尾狀葉切除患者與未行尾狀葉切除患者的術后OS 無明顯差異，且全尾狀葉切除并不會增加術后≥Ⅲa級并發癥的發生，這與其他研究結果類似［20］。因此，HC 手術中常規實施全尾狀葉切除可能有利于延長患者的OS。手術切緣、淋巴結轉移和組織分化水平也被認為是影響HC 患者切除術后長期生存的主要危險因素［21］。本研究中R0 切緣患者的中位OS 優于R1/2 切緣患者，高/中分化患者的中位OS 優于低分化患者，淋巴結陰性患者的中位OS 優于淋巴結陽性，但均未達到統計學差異，可能與本研究樣本量較小和隨訪時間較短有關。因此，對預后危險因素的探索仍需更大樣本量、隨訪時間更長的前瞻性研究。

術前黃疸與術后出血、膽漏、肝功能衰竭等并發癥的發生率增加相關［22］。有效的術前膽道引流有助于改善肝功能和凝血功能，緩解膽管炎，改善患者的全身狀態。本研究中，盡管未發現術前PTCD是術后≥Ⅲa級手術并發癥的危險因素，但是發現近5 年患者PTCD減黃的應用率更高，術前總膽紅素大于200 μmoL 的比例更低，而術中出血量亦低于前5 年。區域淋巴淋巴結清掃是根治性切除的重要組成部分，仔細的淋巴結清掃以獲取足夠的淋巴結數對準確評估術后病理N分期和改善患者預后有重要意義［23］。有研究報道，清掃淋巴結數＜4 個可能是術后復發的不良因素［24］。術中確認遠處淋巴結轉移的HC患者不應采用擴大淋巴結切除術。對于這些患者，根治性切除聯合術后輔助化療似乎是更好的選擇［25］。

本研究具有一定的局限性。⑴本研究的回顧性和單中心設計可能會導致一些偏倚，包括患者回憶偏倚和誤分類偏倚。⑵在本研究中，近5 年送檢的淋巴結枚數較多，但術后中位總生存率未見提高；此外近5 年患者合并全尾狀葉切除率亦比較高，但兩組患者的中位生存率未見差異，可能與樣本量較小有關，后續仍需開展多中心大樣本前瞻性隊列研究。

綜上所述，AJCC分期Ⅲ/Ⅳ期和手術出血＞500 mL是HC 切除術后發生≥Ⅲa 級手術并發癥的獨立危險因素，術前CA19-9≥150 U/L 是術后OS 的獨立危險因素，全尾狀葉切除則是術后OS 的保護因素。本研究對肝膽外科醫師提高此類疾病的R0切除率、延長患者生存期及防治術后并發癥有一定的參考意義。此外，術前發現影響HC患者圍手術期并發癥及術后長期生存的獨立危險因素，有助于實現對該疾病的精準化、綜合化治療，進而提高手術切除的安全性及療效。