多b值擴散加權成像在阿爾茨海默病臨床診斷中的價值探討

邱艷華，陳秋雁，施黎煒，鄭添秀，張德永，魏鼎泰*

作者單位：1.福建醫科大學附屬漳州市醫院影像科，漳州 363000；2.寧德師范學院附屬寧德市醫院影像科，寧德 352100；3.寧德師范學院附屬寧德市醫院腦脈管性疾病與分子影像實驗室，寧德 352100

0 前言

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease, AD）作為一種進行性的、不可逆的中樞神經系統退行性疾病，起病隱匿，以漸進性認知障礙為主要臨床表現，其主要神經病理特征是β 淀粉樣蛋白在細胞外沉積及tau 蛋白以神經元纖維纏結的形式在細胞內積聚，腦神經細胞之間的聯系被異常的蛋白質阻斷，導致在大腦中傳遞信息的遞質被破壞[1]。輕度認知障礙（mild cognitive impairment, MCI）是一種存在一個或多個領域認知功能損害而其他領域功能相對保存的綜合征，但尚未達到癡呆的標準[2]。臨床上最為常見的類型是遺忘型MCI，其主要臨床表現為記憶力損害。MCI通常被認為是AD的一種前驅階段，具有向AD轉化的高風險[3]。

迄今為止臨床上尚無有效治愈AD 的藥物及手段。在AD的臨床早期進行藥物干預可在短期內改善認知功能，減緩疾病的進展；而在癡呆階段藥物治療效果明顯降低，對臨床癥狀無明顯的改善作用。目前我國大多數確診AD 患者都處于癡呆階段，存在不可逆的神經損傷，藥物治療效果差，若能在臨床早期進行早期診斷及藥物干預則可以很大程度上延緩病程的進展、減輕家庭負擔。

目前，臨床診斷AD 主要根據臨床癥狀評估及神經心理學量表評分，這些信息的獲取較方便，但具有主觀性。而通過獲取體液標志物和正電子發射斷層成像（positron emission tomography, PET）可為AD的診斷提供更客觀的依據[4]。但腦脊液檢查及PET由于其侵入性、高成本等局限，在AD 的臨床早期及MCI階段尚未得到廣泛的臨床應用。因此臨床工作中迫切需要一種能夠無創、早期且準確的檢查手段來識別MCI、AD，進一步指導臨床治療。有研究表明腦結構發生明顯的形變前腦組織的功能已發生改變[5]。越來越多的證據表明AD 的潛伏期可長達幾十年，其病理變化在癥狀出現前幾十年就已經發生[6]。若能早期檢測到腦功能的改變就能早期識別AD，從而進一步進行臨床干預，可改善患者的認知功能。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本研究納入2020年6月至2021年12月在寧德市醫院就診患者共76名，經入組標準及排除標準篩選，最終納入68名患者，分成兩組，包括AD患者24名（AD組），MCI患者29名（MCI組）；同時招募15名健康老年人作為正常對照（normal control, NC）組。本研究遵守《赫爾辛基宣言》，經寧德市醫院倫理委員會批準，批準文號：20200901，全體受試者均簽署了知情同意書。

納入標準：（1）年齡范圍在50～85 歲（包括50 歲和85 歲）；（2）同意進行MRI 檢查，并簽署參與研究的知情同意書；（3）由符合倫理要求的家屬陪同，可配合完成影像學檢查，若無法一次全部檢查完成者分成兩次進行；（4）AD 組符合美國國立神經病學、語言障礙和卒中研究所、阿爾茨海默病和相關疾病協會“可能AD”診斷標準與統計手冊第4次修訂版AD診斷標準[16]；MCI組符合Petersen的MCI診斷標準[17]。排除標準：（1）腦腫瘤性病變；（2）嚴重心血管疾??；（3）精神疾病病史及家族史；（4）既往腦外傷病史；（5）重大腦部疾病，如中樞神經系統感染性疾病、帕金森病、亨廷頓舞蹈癥、癲癇、多發性硬化等脫髓鞘性疾??；（6）嚴重心肺/肝/腎/造血疾??；（7）圖像存在偽影。

1.2 臨床資料評估

對所有受試者均進行詳細的病史采集，包括受試者的基本情況、性別、年齡、受教育年限、家族史、糖尿病、高血壓病史等情況，并進行全面的體格檢查。三組患者均采用簡明精神狀態檢查（Mini-Mental State Examination, MMSE）量表評價認知功能狀況。MMSE 量表包括定向力的檢測、記憶力及回憶力的測評、簡單的計算能力、語言及結構模仿視空間能力等項目，滿分為30分。

1.3 影像學檢查

1.3.1 掃描儀器

所有受試者均使用3.0 T磁共振成像（Discovery MR750 3.0 T）及配套8 通道頭部專用正交線圈進行檢查。為減少圖像運動偽影的產生，在檢查前使用泡沫墊固定受試者的頭部，并在受試者雙側外耳道置入耳塞。

1.3.2 檢查序列

T1WI、T2WI、T2- 液 體 衰 減 反 轉 恢 復（fluid attenuated inversion recovery, FLAIR）、擴散加權成像（diffusion weighted imaging, DWI）、MB-DWI（b 值包括0、30、50、80、100、150、200、300、500、800、1000、1300、1700、2000、2500、3000、3500、4000、4500 s/mm2）、3D T1WI序列。

T1WI 序列掃描參數：FOV 24.0 cm×24.0 cm，層厚5 mm，間隔1.5 mm，TR 1750.0 ms，TE 24.0 ms，矩陣320×256，帶寬41.67 kHz，掃描時間1 min 22 s；T2-FLAIR 序列掃描參數：FOV 24.0 cm×24.0 cm，層厚5 mm，間隔1.5 mm，TR 8400.0 ms，TE 145.0 ms，矩陣256×256，帶寬62.5 kHz，掃描時間2 min 15 s；T2WI 序列掃描參數：FOV 24.0 cm×24.0 cm，層厚5 mm，間隔1.5 mm，TR 6051.0 ms，TE 93.0 ms，矩陣512×512，帶寬83.3 kHz，掃描時間2 min 1 s； DWI序列掃描參數：FOV 24.0 cm×24.0 cm，層厚5 mm，間隔1.5 mm，TR 4000 ms，TE 65.7 ms，b=0、1000 s/mm2，帶寬250.0 kHz，矩陣160×160，掃描時間32 s；MB-DWI 序列掃描參數：FOV 24.0 cm×24.0 cm，層厚5 mm，間隔1.5 mm，TR 2831.0 ms，TE 88.3 ms，矩陣128×128，帶寬250.0 kHz，掃描時間6 min 24 s；3D T1WI 序列掃描參數：FOV 25.6 cm×25.6 cm，層厚 1 mm，間隔1.5 mm，TR 8.2 ms，TE 3.2 ms，矩陣256×256，帶寬31.25 kHz，掃描時間4 min 19 s。

1.5 臨床衰弱水平量表（CFS-7） 對老年衰弱患者死亡發生有較高的預測能力［17］ 在老年綜合評估（CGA）基礎上，由臨床醫師根據日?；顒幽芰图膊〕潭茸龀龇旨?，級別越高，衰弱程度越重。美國血管外科研討會指出隨著衰弱程度增加，老年人入住護理機構、死亡率增加，CFS可作為血管外科老年手術患者的衰弱評估工具［18］。但目前暫無研究指出CFS所評估的衰弱與血管外科術后不良事件存在何種相關性。亦有研究指出此方法復雜耗時，不適于術前評估［19］。

1.4 MRI圖像后處理及數據采集

將所有受試者的原始MRI圖像傳輸至圖像存檔與傳輸系統GE Aw Volume Share 5 工作站，應用Functool軟件中的MADC及AQP對圖像進行后處理，得到常規ADC 偽彩圖、IVIM-D 偽彩圖、IVIM-D*偽彩圖、IVIM-f偽彩圖、AQP-ADC偽彩圖（圖1）。常規ADC偽彩圖使用的b值為0、1000 s/mm2，IVIM-D偽彩圖、IVIM-D*偽彩圖、IVIM-f 偽彩圖選取的b 值為0～2000 s/mm2，AQP-ADC 偽彩圖選取的b 值區間為2000～4500 s/mm2。常規ADC使用單指數模型，計算公式如下：

其中，S 為b 值的DWI 信號強度，S0為b0值得到的DWI信號強度。

使用所有DWI圖像擬合成三指數模型，計算公式如下：

其中，當b 值＜2000 s/mm2時，使用雙指數方程進行擬合得到DWI 信號S；當b≥2000 s/mm2時，使用單指數方程來量化得到ADCuh（即AQP-ADC）。f為灌注分數，D反映了水分子隨機運動的真實擴散系數，D*反映了水分子擴散的偽擴散系數。

結合常規T2-FLAIR及DWI圖像，選擇雙側大腦半球的額葉皮層、額葉白質、顳葉白質、頂葉白質、海馬、丘腦、蒼白球、尾狀核等和認知功能密切相關的腦區（圖2），選取感興趣區（region of interest, ROI），分別測量三次，取其平均值，記錄常規ADC值、IVIM-D值、IVIM-f值、AQP-ADC值。不同偽彩圖上同一解剖部位盡量取相同部位并保持ROI大小一致，ROI的大小根據解剖位置而定，放置于信號較均勻部分，同時避開血管、擴大的血管周圍淋巴間隙、腦脊液等區域。勾畫ROI工作均由同一豐富神經影像診斷經驗的醫師在獨立雙盲（臨床資料及影像資料）的情況下進行。

圖2 各個腦區的感興趣區取樣范圍。2A：額葉皮層；2B：額葉白質；2C：頂葉白質；2D：顳葉白質；2E：尾狀核；2F：蒼白球；2G：丘腦；2H：海馬。Fig.2 Region of interest of each brain region.2A: Frontal cortex; 2B: Frontal white matter; 2C: Parietal white matter; 2D: Temporal white matter; 2E: Caudate nucleus; 2F: Globulus pallidus; 2G: Thalamus; 2H: Hippocampus.

1.5 統計學分析

應用SPSS 25.0軟件進行統計學分析。年齡、受教育年限等臨床資料、認知相關評分指標、常規ADC值、IVIM-D值、IVIM-f值、AQP-ADC值均以平均值±標準 差（）表 示，采 用 單 因 素 方 差 分 析 或Cruskal-Wallis 秩和檢驗比較NC、MCI、AD 組受試者間年齡、受教育年限等臨床資料、認知相關評分指標、常規ADC 值、IVIM-D 值、IVIM-f 值、AQP-ADC 值的差異，以P＜0.05表示差異具有統計學意義。對差異具有統計學意義的指標用Bonferroni法進行兩兩比較。MB-DWI 相關指標與臨床認知評分之間的相關性采用Pearson相關性分析法。

2 結果

2.1 基線資料及認知情況比較

本研究最終共納入68名受試者，包括24名AD患者、29名MCI患者、15名NC受試者。受試者的臨床基線資料列于表1。研究結果顯示，年齡、體質量、受教育年限、性別存在組間差異。

表1 臨床基線資料分析Tab.1 Analysis of clinical baseline data

68 名受試者的認知情況對比，MMSE 評分、定向力、記憶力、計算力、回憶力、語言及結構模仿視空間均有組間差異（圖3）。本研究在AD 與NC、MCI 三組的比較中，發現AD組患者的定向力、記憶力、計算力、回憶力、語言、結構模仿視空間均減退，MMSE 評分明顯降低；而與NC 組相比，MCI 組患者主要表現為回憶力減退。

圖3 認知評分的組間差異性對比。與NC 組相比，AD 組患者的定向力、記憶力、計算力、回憶力、語言、結構模仿視空間均減退，MMSE評分明顯減低；而與NC 組相比，MCI 組患者主要表現為回憶力減退。NC：正常對照；AD：阿爾茨海默??；MMSE：簡明精神狀態檢查；MCI：輕度認知障礙。Fig.3 Comparison of differences between groups in cognitive scores.Compared with the NC group, the orientation, memory, calculation, recall,language, and structure imitation of visual space in AD patients are reduced,and MMSE is significantly reduced.Compared with NC group, patients with MCI mainly show loss of recall.NC: normal control; AD: Alzheimer's disease;MMSE: Mini-Mental State Examination; MCI: mild cognitive impairment.

2.2 MB-DWI相關指標的比較

表2 列出了三組間有差異的MB-DWI 相關指標。在進行MCI和NC組的分析中，使用ADC未發現顯著的差異，而在AQP-ADC值上發現了額葉皮層（右P=0.046；左P=0.016）、海馬（右P=0.020；左P=0.022）、丘腦（右P=0.022；左P=0.001）及左側顳葉白質（P=0.049）的顯著差異。另外在IVIM 指標上，MCI 組海馬（右P＜0.001；左P＜0.001）、丘腦（右P=0.001；左P=0.001）及顳葉白質（右P=0.043；左P=0.034）的IVIM-D 值顯著升高，而IVIM-f 值上僅顯示雙側額葉皮層（右P=0.036；左P=0.004）具有顯著差異。

表2 NC、MCI、AD三組間MB-DWI相關指標的比較Tab.2 Comparison of MB-DWI related indicators between NC, MCI and AD group

相較于MCI 組，AD 組表現出額葉皮層（右P=0.017；左P=0.011）、右側海馬（P=0.001）及左側頂葉白質（P=0.044）的AQP-ADC 值顯著升高，而IVIM-D 分析上顯示出額葉皮層（右P=0.002；左P=0.020）及左側頂葉白質（P=0.017）具有顯著差異，但ADC 值及IVIM-f值并未表現出差異性。

相較于MCI 組與NC 組，AD 組與NC 組更多部位表現出顯著差異。相較于NC 組，AD 組的額葉皮層（右P=0.046；左P=0.019）及 海 馬（右P=0.033；左P=0.006）的ADC 值的顯著升高。AQP-ADC 分析顯示，組間差異主要表現在額葉皮層（右P＜0.001；左P＜0.001）、顳葉白質（右P=0.002；左P＜0.001）、頂葉白質（右P=0.040；左P=0.004）、海馬（右P＜0.001；左P＜0.001）和丘腦（右P＜0.001；左P=0.001）。IVIM-D 值的差異主要表現在額葉皮層（右P＜0.001；左P=0.002）、顳葉白質（右P=0.008；左P=0.018）、海馬（右P＜0.001；左P＜0.001）、丘腦（右P＜0.001；左P＜0.001）及左側蒼白球（P=0.036）。另外IVIM-f 值檢測到兩組間僅在額葉皮層（右P＜0.001；左P＜0.001）存在顯著差異。

2.3 MB-DWI相關指標與認知評分之間的相關性分析

圖4 顯示了左海馬、雙側丘腦的MB-DWI 相關指標與認知評分的相關性分析。左海馬（r=0.452，P＜0.001）、雙側丘腦（右r=0.392，P=0.001；左r=0.319，P=0.008）的AQP-ADC 值、雙側丘腦（右r=0.348，P=0.004；左r=0.306，P=0.011）的IVIM-D值與MMSE呈負相關，且差異具有統計學意義。另外，為了解MB-DWI相關指標對AD 患者的鑒別能力，本研究分別以非AD組（MCI組、NC組）為對照組、AD患者為病例組（圖5A），以NC組為對照組、MCI與AD患者為病例組（圖5B），以NC組為對照組、MCI患者為病例組（圖5C）繪制受試者工作特性（receiver operating characteristic,ROC）曲線，比較左海馬MB-DWI 相關指標檢測AD 的曲線下面積（area under the curve, AUC）。結果（圖5）顯示，在三種ROC 曲線比較模式下，AQP-ADC 值、IVIM-D值的AUC均大于ADC值。且以NC組為對照組、MCI為病例組和以NC組為對照組、MCI與AD為病例組時，IVIM-D值與ADC值的AUC差異具有統計學意義。

圖4 MB-DWI 相關指標與MMSE 評分之間的相關性分析。4A～4E 分別表示左海馬（r=0.452，P＜0.001）、雙側丘腦（右r=0.392，P=0.001；左r=0.319，P=0.008）的AQP-ADC 值、雙側丘腦（右r=0.348，P=0.004；左r=0.306，P=0.011）的IVIM-D 值與MMSE 評分呈負相關。MB-DWI：多b 值擴散加權成像；MMSE：簡明精神狀態檢查；AQP-ADC：水通道蛋白相關表觀擴散系數；IVIM-D：體素內不相干運動成像擴散系數。Fig.4 Correlation analysis between MB-DWI related indexes and MMSE score.4A-4E show the AQP-ADC value of left hippocampus (r=0.452, P＜0.001),bilateral thalamus (right r=0.392, P=0.001; left r=0.319, P=0.008), the IVIM-D value of bilateral thalamus (right r=0.348, P=0.004; left r=0.306, P=0.011) is negatively correlated with MMSE.MB-DWI: muti-b value diffusion resonance imaging; MMSE: Mini-Mental State Examination; AQP-ADC: aquaporin-apparent diffusion coefficient; IVIM-D: intravoxel incoherent motion-diffusion coefficient.

圖5 AQP-ADC、ADC、IVIM-D 及IVIM-f 區別非AD 和AD（5A）、NC 和MCI 與AD（5B）、NC 和MCI（5C）的ROC 曲線圖。三種分組的ROC 曲線分析顯示，AQP-ADC 值、IVIM-D 值的AUC均大于ADC值；且以NC組為對照組、MCI 為病例組和以NC 組為對照組、MCI 與AD 為病例組時，IVIM-D 值與ADC 值的AUC 差異具有統計學意義。AQP-ADC：水通道蛋白相關表觀擴散系數；ADC：表觀擴散系數；IVIM-D：體素內不相干運動成像擴散系數；IVIM-f：體素內不相干運動成像灌注分數；AD：阿爾茨海默??；NC：正常對照；MCI：輕度認知障礙；ROC：受試者工作特征；AUC：曲線下面積。Fig.5 ROC curves of AQP-ADC, ADC, IVIM-D and IVIM-f to distinguish between non-AD and AD (5A), NC and MCI & AD (5B), NC and MCI (5C).In the three ROC curve comparison modes, the AUC of the AQP-ADC value and the IVIM-D value are greater than the ADC value.When NC group is used as the control group, MCI as the case group, NC group as the control group, and MCI & AD as the case group, the difference between the AUC of IVIM-D value and ADC value is statistically significant.ADC: apparent diffusion coefficient; AQP-ADC: aquaporin-apparent diffusion coefficient; IVIM-D: intravoxel incoherent motion-diffusion coefficient; IVIM-D*: intravoxel incoherent motion-pseudo diffusion coefficient; IVIM-f: intravoxel incoherent motion-perfusion fraction; AD: Alzheimer's disease;NC: normal control; MCI: mild cognitive impairment; ROC: receiver operating characteristic; AUC: area under the curve.

3 討論

AD作為一種神經系統退行性疾病，在結構上表現為彌漫性的腦萎縮，在臨床上以記憶力下降、認知惡化、視空間障礙、執行力減退及精神和行為改變為主要表現[18]。但僅依靠常規MRI 和臨床表現難以對AD進行確切診斷，更無法早期識別臨床早期的AD或MCI患者，而功能磁共振成像（functional MRI, fMRI）通過無創性反映活體腦組織功能改變，為AD 的更早期診斷提供客觀依據。本研究采用MB-DWI 技術，選擇額葉皮層、額頂顳葉白質、海馬、丘腦、蒼白球、尾狀核等和認知功能密切相關的腦區為ROI[19]，通過測量AQP-ADC 值、ADC 值、IVIM-D 值及IVIM-f 值分析細胞功能改變，評估AD 患者和MCI 患者腦組織功能的變化，以探索其在AD疾病進展中的評估價值。

3.1 MB-DWI 相較于DWI 對AD 腦功能改變的檢出更具敏感性

在使用ADC 值分析中發現AD 組海馬的ADC 值明顯高于NC 組，卻未發現NC 組與MCI 組在ADC 值上的明顯差異。既往研究表明海馬ADC 值可預測遺忘性MCI進展成AD，比海馬萎縮及早期神經退行性變更敏感[20]。但在本研究中，海馬ADC 值在AD 患者與MCI 患者中并沒有明顯差異，且在AD 的疾病早期或MCI 階段的檢出中也具有一定的局限性。而在使用MB-DWI相關指標分析中，MCI 組和NC 組之間顯示出海馬AQP-ADC 值、IVIM-D 值的差異性，這說明MB-DWI 對AD的疾病早期或MCI階段的檢出上具有一定的敏感性。

研究結果顯示相較于臨床常規使用的DWI，MB-DWI 能夠檢測到MCI 患者、AD 患者多個腦區的顯著差異。在本研究中，MCI 患者的額葉皮層、丘腦的AQP-ADC 值、IVIM-D 值相比于NC 組明顯升高。大量的研究證實AD患者最早出現腦萎縮的部位為內側顳葉，其中以海馬及內嗅皮層為著[21]，然后逐漸蔓延到大部分顳葉以及后扣帶回，最后影響到頂葉、額葉等其他腦區[22]。根據這一觀點，額葉皮層的改變應出現在AD 的晚期。但眾所周知，前額葉皮層涉及到注意力、執行力等方面的指揮過程；額葉皮層也被認為通過杏仁核及其他邊緣系統的連接在情緒、行為調節等方面中起重要作用[23]。此外，在即將轉化為AD 的MCI 患者的基于體素的形態學測量相關分析中也發現了額葉皮層的體積減小[24]，這些結果表明額葉皮層的改變不僅僅出現在AD 的晚期。本研究MCI 患者額葉皮層MB-DWI相關指標的改變可能是由于杏仁核內在功能連接在疾病早期就已經受到損害。另外值得關注的是，丘腦的AQP-ADC 值、IVIM-D 值在MCI 階段就出現明顯的改變，這與丘腦可能參與AD 的臨床早期或MCI 階段的相關研究具有一致性[25-26]。隨著AD疾病的進展，與NC組相比，AD組表現更多部位的顯著差異，主要位于額葉皮層、顳葉白質、頂葉白質、海馬、丘腦，而這些區域被認為是與AD病理相關的主要區域[27-28]。這些研究結果表明，MB-DWI 可從微觀分子水平評估AD 的疾病進展，與標準神經成像生物標志物提供互補信息，有可能成為AD 的更早期影像檢查手段。

3.2 MB-DWI相關指標對AD腦功能的評價

既往研究表明，AD 的發生與Aβ 淀粉樣蛋白的沉積密切相關[29]，即Aβ 淀粉樣蛋白產生和清除的不平衡，這也被認為是突觸功能損害及記憶喪失的原因[30-31]。Aβ 淀粉樣蛋白清除率的損害可能是AD 發生的關鍵因素。動物實驗的研究結果表明，在Aβ 淀粉樣蛋白清除過程中，AQP4 起著不可或缺的重要作用[32]。AQP4 作為類淋巴系統的關鍵組成部分，通常在腦實質和間質液之間的邊界高度表達[33]，而這種極化的分布模式是星形膠質細胞發揮其功能及維持腦穩態的基礎[34]。本研究中觀察到的AD 患者大腦AQP-ADC值的顯著改變，一定程度上反映了AQP4水平的改變，這與之前的研究結果是相似的[35]。且本研究中AD 疾病進展過程中累及的部位與Braak 分期方案所描述的神經元纖維纏結增加的典型模式相匹配[36]。本研究中AQP-ADC 值相較于常規ADC 可在多個腦葉白質中顯示出差異，這與高b值DWI在顯示AD白質變性時更為敏感的研究是一致的[37]。愈來愈多的證據表明，AQP4在AD的發病機制中至關重要，這提示我們AQP4有望成為AD預防和治療的新靶點。水通道蛋白成像技術以AQPs 為成像基礎，從細胞和分子水平無創、在體獲取細胞膜上AQPs 信息，有可能成為AD 新的影像學生物標志物。

而在使用IVIM-D 分析AD 疾病進展過程中，本研究也發現了與AQP-ADC指標相似的結果。病理上，AD患者大腦中細胞內外異常蛋白的沉積導致細胞膜破壞、髓鞘和軸突丟失，進而形成細胞體損傷和灰質萎縮，最終表現為水分子擴散率的增加即ADC 值增高[38]。與ADC 值相比，基于不同擬合算法得出的IVIM-D 通過分離出微循環灌注的擴散信息，更能夠反映水分子真實的擴散運動。近年來，AD 早期階段的腦組織突觸功能改變成為研究的熱點。有研究表明AD患者在臨床早期突觸功能的損傷導致以致密核心囊泡分泌物質為主的多種蛋白的分泌減少，而這些蛋白主要分布在Aβ斑塊周圍的營養不良性神經突起和反應性星形膠質細胞中[30]，這可能是MCI 患者部分腦區IVIM-D 值增高的原因。但目前國內外有關IVIM-D 評估AD 腦組織功能改變的研究報道尚少，且樣本量均較小，并與本研究結果存在一定的差異性[19,39]，這可能是由于b 值的設置存在不足。應用b值的使用數量和分布的不同會影響參數的精確性，因此IVIM衍生的參數和映射是高度可變的和不一致的[40]。本研究使用IVIM-D值探究AD疾病進展過程中水分子的擴散情況變化，試圖從細胞和亞細胞水平分析AD 患者腦組織的微觀改變，并發現IVIM-D 在評估AD 上顯示出一定的優勢。但為了明確IVIM 在AD臨床診斷中的價值，還需探究b值的最優化方案。

另外，本研究在IVIM-f 值的分析中，僅發現MCI患者、AD 患者的額葉皮層的IVIM-f 值明顯增高。在目前的AD標準生物標志物模型中，PET被認為是評估AD 腦代謝及灌注的主要神經功能成像工具[41]。但由于其有創性及放射性核素的使用，其在臨床應用上受到了限制。有研究表明AD患者的腦血流量隨著疾病的進展呈進行性地下降[42]，特別是在即將轉化成AD 的MCI 患者表現出了海馬及前額葉皮層等區域的腦血流量明顯減低[43]。但有部分研究結果顯示AD患者額葉的灌注是呈增高改變[44]。而FEDERAU 等[45]在驗證IVIM-f的準確性時，發現IVIM-f與動態對比增強灌注加權成像（dynamic contrast enhanced perfusion weighted imaging, DCE-PWI）在評估相對腦血容量方面具有良好的一致性，因此有理由相信IVIM-f是具有可靠性的。AD 被認為是與神經炎癥相關的一種退行性疾病，小膠質細胞的異?；罨c炎癥因子的過度釋放激活下游信號通路，進而產生級聯反應導致中樞神經系統炎癥的發生[46]。而一些細胞因子的產生如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）、白細胞介素-1β（interleukin-1β, IL-1β）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）能促進AD 神經病理相關的區域的血管生成[47]。本研究中在MCI患者、AD患者中也發現了額葉皮層的IVIM-f值的升高，推測這可能與細胞因子介導的微血管密度增高有關。但本研究僅發現個別部位的IVIM-f值具有差異性，我們分析研究結果顯示IVIM-f與預期結果不相符的原因可能為：（1）IVIM-DWI 相關量化參數的敏感度會因血管粗細、小血管的黏度、湍流等因素而變化[48]；（2）相較于IVIM-D 參數，IVIM-f 參數的可重復性存在不足[49]。

3.3 MB-DWI相關指標在臨床認知功能評估中的應用

水分子的跨膜轉運在細胞維持生理功能中起著不可或缺的作用。MB-DWI 技術基于完全內源性自體報告基團，通過三指數模型算法，得到更全面的水分子跨膜轉運信息，可從亞細胞水平感知腦功能的改變，從而更準確地反映AD 患者腦功能改變。本研究中MB-DWI 能夠檢測到MCI 患者、AD 患者多個腦區的顯著差異，這表明MB-DWI 在AD 的影像評估方面中具有顯著優勢，可為MR分子成像技術提供新的路徑。

為了進一步探索左海馬、雙側丘腦的ADC 值、AQP-ADC 值、IVIM-D 值、IVIM-f 值的改變與AD 臨床認知嚴重程度是否具有一致性，本研究還進行了上述指標與認知評分之間的相關性分析。研究結果顯示左海馬、雙側丘腦的AQP-ADC 值、雙側丘腦的IVIM-D值與MMSE 評分呈負相關，這表明MB-DWI 相關指標在AD 疾病的評估上具有臨床價值。但本研究未排除臨床相關因素帶來的影響，下一步將納入受教育年限等臨床因素進行多重線性回歸分析。MB-DWI 技術目前仍處于實驗階段，尚未應用于臨床，因此未來還需進行更多的臨床及動物研究來驗證其在AD臨床診斷中的價值。

此外，本研究仍存在許多局限性：（1）病例數不足，因公眾對癡呆認識不足，臨床就診的癡呆患者多以其他疾病為主訴就醫，部分患者無法接受MRI 檢查；另因癡呆患者的認知障礙，多數患者無法配合MRI 檢查；（2）本研究納入的受試者缺乏AD 診斷的生物標志物檢查及載脂蛋白E 基因檢測；（3）本研究是一項橫斷面的研究，為進一步驗證相關指標的評價價值，需長期對患者的影像學檢查及認知功能進行隨訪；（4）本研究中的多種影像數據經軟件后處理后，采用手動采集，ROI 的選取存在主觀因素，對結果存在一定的影響；（5）腦白質變性的程度受到很多臨床因素影響，這些臨床因素的影響在本研究中沒有得到糾正；（6）MRI 層厚較厚，部分小結構不能完全顯示，如杏仁核等小核團。為了精準地評估MB-DWI 技術在AD、MCI 患者早期診斷的臨床價值，下一步研究應當擴大病例樣本量，盡可能采集全面的臨床指標、納入多個深部核團，完善臨床各種認知評估量表，并完善MRI參數。

4 結論

綜上所述，相較于常規ADC，MB-DWI 對AD 的診斷具有明顯的優越性，特別是提供了MCI階段的額外信息，本研究中MB-DWI 相關指標與認知相關評分呈負相關改變，這些結果表明MB-DWI 相關指標在AD 疾病的評估上具有臨床價值，MB-DWI 可能成為AD 相關病理生理改變的另一個早期生物標志物和疾病進展的衡量指標。MB-DWI 可能從細胞和分子水平的微觀改變反映AD 疾病的病理生理改變，其中AQP4 作為重要參與部分，有望成為AD預防和治療的新靶點。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：魏鼎泰設計本研究的方案，對稿件重要內容進行了修改，獲得了福建省自然科學基金科技項目、2020 年寧德師范學院創新團隊專項項目的資助；邱艷華參與選題和設計，采集數據、參與資料的分析與解釋，撰寫論文并對學術內容的重要方面進行了關鍵修改；陳秋雁、施黎煒、鄭添秀、張德永參與選題和設計，采集數據、參與資料的分析與解釋，對最終要發表的論文版本進行了全面的審閱和把關；全體作者都同意發表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。